瘤相关的临床研究

第四讲肿瘤相关的临床研究2018美国癌症数据患癌风险药物研发药物研发是一个以证明其疗效和安全性的负责的过程需要考虑全球整体的研发，具有严格的法规规定研究者是临床试验中重要和最基本的因素包括化学药物、生物制品、医疗仪器和医疗操作方法等方面的创新研发一种新药平均需要10-12年，可能从10,000人工合成物中得到一种可以上市的药物费用昂贵，大约从数千万美金到20亿美金不等超过3000个受试者在上市前参加试验临床试验分为四期，分别为：I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。新药研发的临床试验阶段阶段主要目的参加受试者验证阶段IV期收集更多的安全性和有效性的资料目标疾病受试者（数千人）III期比较安全性和有效性目标疾病受试者（1000-3000人）探索阶段II期探索有效性和安全性，探索剂量和给药方式目标疾病受试者（300-1000人）I期人体的药代动力学研究，安全性和耐受性的初始评估一般为健康受试者（20-100人）实验性临床前研究体外和动物试验，毒性和药效动物基础研究筛选和合成得到新的小分子物质不适用药物研发的进程年数阶段可变1IV期3年2III期可变7II期2年10I期3年1000临床前2年10,000小分子物质合成期新药研发特点投资高周期长风险高利润高竞争激烈人们希望他们所服用药物的副作用更少，这样他们才放心。管理当局出于安全的需要，对新药的准入态度比以往更为强硬。因此，安全标准在提高，新产品的临床试验范围就要更大，投放的时间就更长，当然花费就更多。因此从发明一个潜在的新药，到它可能投入市场的时间可能需要10-12年。从发现一个潜在的新药到用于治疗病人往往要10-12年…如果最终能成功的话新药的研发是一个漫长而艰巨的历程国际著名的医药公司药物研发的工作流程新药上市仿制药上市专利保护找到有潜在治疗前景的药品

(1,000,000)(5)(1)2-10年新药发现(250)3-6年临床前试验6年临床试验研发流程单克隆抗体的制备临床试验药动评价药效筛选靶点的发现与选择靶点的发现和选择集中在细胞死亡通路、血管生成、细胞周期调控信号转导等方面例如：CD20

:表达于B细胞和成熟B细胞，调节B细胞增殖、分化；在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达抗CD20单抗可用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤单抗药物工作机理：抗体依赖性细胞介导的毒作用(antibody

dependent

cell-mediatedcytotoxicity,ADCC)补体依赖性细胞毒作用(complement

dependent

cytotoxicity,CDC)中和细胞因子经典靶点靶点表达细胞抗体药商品名厂家CD20Daudi,raji,RPMI-8226利妥昔单抗（Rituximab）美罗华（Rituxan）罗氏Her2MDA-MB-231,MCF-7,SK-OV-3曲妥珠单抗赫赛汀罗氏（Trasduzumab）（Herceptin）EGFRA431,A549西妥昔单抗爱必妥（Erbitux）默克－雪兰诺（Cetuximab）TNFαCHO-DG44-tnfα阿达木单抗（Adalimumab）修美乐（Humira）雅培VEGFHUVEC贝伐珠单抗阿瓦斯汀罗氏（Bevacizumab）（Avastin）单克隆抗体的制备抗体的人源化嵌合抗体：应用DNA重组技术将小鼠抗体基因上的可变区与人抗体基因的恒定区重组,再将重组后的基因导入骨髓瘤细胞中表达CDR移植抗体（改型抗体）：进一步用人的编码构架区(FR)替代鼠FR,形成更为完全的人源化抗体,即除了3个CDR是鼠源的外,其余全部是人源结构完全人源化抗体：1、噬菌体抗体库技术；2、转基因小鼠技术药效筛选特异性与亲和力鉴定：ELISA,WB,FACS,IHC,IP等by抗体生产部门功能鉴定：ADCC,CDC,中和细胞因子by药效部门临床前研究药理学药物代谢毒理学处方前研究临床前研究—药理学药效及机制研究评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。体外细胞培养和酶系统分子生物学研究离体动物组织试验整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）临床前研究—药物代谢

方法：收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。目的：药物从各种途径给药的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间。

药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和理学。药物从体内消除的比例及消除的速率和途径。临床前研究—毒理学急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。

亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2个物种。

慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要有90~180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。临床前研究—毒理学

致癌性研究——当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。生殖研究——包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。

基因毒性或诱导研究——测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。安全性因素对药物研发的影响药物撤出市场的原因总撤出的百分比人体药代试验不恰当39临床缺乏疗效30动物毒性试验11人体副作用10经济因素5其它550%以上的上市药物存在明显的毒性副作用1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12

000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。经过调查证实，母亲从停止月经算起，34～54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同的症状。药物不安全的历史教训1959-1962年的沙利度胺(反应停)惨案,因未能进行完善的多种动物试验,引起万名婴儿畸形。药物不安全的历史教训

1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件-1000多人失明或下肢瘫痪,其原因是由于长期毒性评价不完善。

1937年，美国的“二甘醇磺胺酏剂”问题-107人死亡，其原因是没有进行任何毒性试验就直接上临床。

1937-1959年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产,致使600多名女婴生殖器男性化。

早在1939年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，可使后代雌性动物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，仅仅因为未引起人们足够的重视而造成这一悲剧。安全性评价的利弊权衡“利”是指药效或疗效，“弊”是指毒性或毒副作用

“利弊权衡”是一个综合性的评价过程(系统工程)，对于一个新产品，是否带来不必要、不合理或不能接受的危害，是否给受予者带来更大的临床受益。弊:安全性利:有效性药动评价主要评估血清中药物水平，不被肾脏清除，半衰期长；单抗的主要代谢结果是降解为肽段和氨基酸，无需进行生物转化研究Pharmacokinetics,

PK评估免疫原性，是否产生ADAAnti-drug

antibodies,

ADA评估ADA是否会影cel响l药-b效asedNeutralizing

Anti-drugantibody,

NAbnon-cell-based单克隆抗体药物的临床前研发ReferencesUllrichA,

Coussens

L,

Hayflick

JS,

et

al.

Human

epidermal

growth

factor

receptor

cDNAsequence

and

aberrant

expression

of

the

amplified

gene

in

A431

epidermoid

carcinoma

cells.

Nature1984;

309:418○425.Ishii

S,

XuYH,

StrattonRH,

et

al.

Characterization

and

sequence

of

the

promoter

region

of

the

human

epidermal

growth

factor

receptor

gene.

Proc

NatlAcad

Sci

USA

1985;

82:4920-4924.SainsburyJR,

Farndon

JR,

Sherbet

GV,

et

al.

Epidermal-growth-factor

receptors

and

oestrogen

receptors

in

human

breast

cancer.

Lancet

1985;

1:364○366.Di

Fiore

PP,

Pierce

JH,

Kraus

MH,

et

al.

erbB-2

is

a

potent

oncogene

when

overexpressed

in

NIH/3T3

cells.

Science

1987;

237:178-182.Hudziak

RM,

Lewis

GD,

Winget

M,

et

al.

p185HER2

monoclonal

antibody

has

antiproliferative

effects

in

vitro

and

sensitizes

human

breast

tumor

cells

to

tumor

necrosis

factor.

Mol

Cell

Biol1989;

9:1165-1172.CarterP,

Presta

L,

Gorman

CM,

et

al.

Humanization

of

an

anti-p185HER2

antibody

for

human

cancer

therapy.

Proc

NatlAcad

Sci

USA

1992;

89:4285-4289.从HER2到曲妥珠单抗HER2过表达与侵袭性程度更高的表型相关41987抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗61992HER2基因被克隆2乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白31985发现HER2/neu基因119841989抗HER

2单克隆老鼠抗体研发成功5开始曲妥珠单抗的临床研究1993−19951.

Ullrich

A,

et

al.

Nature

1984;

309:418

−425.

2.

Ishii

S,

et

al.

Proc

Natl

Acad

Sci

USA

1985;

82:4920-4924.3.

Sainsbury

JR,

et

al.

Lancet

1985;

1:364

−366.

4.

Di

Fiore

PP,

et

al.

Science

1987;

237:178-182.5.

Huzdiak

RM,

et

al.

Mol

Cell

Biol

1989;

9:1165-1172.

6.

Carter

P,

et

al.

Proc

Natl

Acad

Sci

USA

1992;

89:4285-4289HERCEPTINThe

HER2

protein

was

discovered

in

1982

inneurological

tumours

of

rats.仅供内部学习使用HERCEPTINIn

1987

researchers

showed

that

higherlevels

of

HER2

in

women

with

breastcancer

is

linked

with

alower

survival

rate.This

meant

a

monoclonal

antibody

couldwork

in

humans

just

as

it

did

in

mice.HERCEPTINTo

develop

an

antibody

treatment

to

targetHER2,

researchers

begin

by

injectingHER2

into

a

mouse.

The

mouse’s

immunesystem

then

tries

to

get

rid

of

the

HER2protein

by

developing

antibodies

against

it.Antibodies

are

Y-shaped

molecules

thatspecifically

target

foreign

material

in

ourbodies.HERCEPTINIf

a

mouse

antibody

is

given

directly

to

humans

it

cantrigger

an

immune

reaction.

This

is

because

the

humanimmune

system

recognises

that

it

is

foreign.

To

avoid

this,the

genes

for

producing

the

Herceptin

antibody

are

altered

to

make

them

more

human-like.Herceptin

is

made

by

DNA

that

is

95%

human

and

5%mouse.

This

is

enough

to

trick

the

immune

system

intothinking

that

it

is

human

and

so

ignoring

it

,

but

it

keepsthe

important

HER2

targeting

section

from

the

mouse

atthe

tips

of

the

antibody

so

it

can

bind

to

HER2.精确打击仅供内部学习使用Herceptin拮抗剂HER2HER2受体

interceptorprotein蛋白视频曲妥珠单抗作用机制ReferencesSlamon

DJ,Leyland-Jones

B,et

al.Use

of

chemotherapy

plusamonoclonal

antibody

against

HER2

for

metastatic

breast

cancer

that

overexpresses

HER2.N

Engl

JMed

2001;344:783○792.Marty

M,Cognetti

F,Maraninchi

D,et

al.Randomized

phase

II

trial

of

the

efficacy

and

safety

of

曲妥珠单抗combined

withdocetaxel

in

patients

withhuman

epidermal

growth

factor

receptor

2-positive

metastatic

breast

cancer

administered

as

first-line

treatment:the

M77001

study

group.J

Clin

Oncol

2005;23:4265○4274.Piccart-Gebhart

MJ,Procter

M,Leyland-Jones

B,et

al.曲妥珠单抗after

adjuvant

chemotherapy

in

HER2-positive

breast

cancer.N

Engl

JMed

2005;353:1659○1672.Bang

YJ,Van

Cutsem

E,Feyereislova

A,et

al.曲妥珠单抗in

combination

withchemotherapyversus

chemotherapyalone

for

treatment

of

HER2-positive

advanced

gastric

or

gastro-oesophagealjunctioncancer(ToGA):a

phase

3,open-label,randomised

controlled

trial.Lancet

2010;376:687○697.Perez

EA,Suman

VJ,Davidson

NE,et

al.Sequential

versus

concurrent

曲妥珠单抗in

adjuvant

chemotherapy

for

breast

cancer.J

Clin

Oncol

2011;29:4491○4497.GianniL,Eiermann

W,Semiglazov

V,et

al.Neoadjuvant

chemotherapywith

曲妥珠单抗followed

by

adjuvant

曲妥珠单抗versus

neoadjuvant

chemotherapyalone,in

patients

with

HER2-positive

locallyadvanced

breast

cancer(the

NOAHtrial):a

randomised

controlled

superiority

trial

with

a

parallelHER2-negative

cohort.Lancet

2010;375:377○384.曲妥珠单抗，从临床试验到临床实践1998美国批准HER2阳性MBC120102000欧盟批准:HER2阳性MBC22012/2013欧盟批准曲妥珠单抗辅助治疗52011持续时间的研究结果：HERA

2年；PHARE

6vs.12个月2006欧盟/美国批准HER2阳性EBC3，4Slamon

DJ,

et

al.

N

Engl

J

Med

2001;

344:783-792.Marty

M,

et

al.

J

Clin

Oncol

2005;

23:4265-4274.Piccart-Gebhart

MJ,

et

al.

N

Engl

J

Med

2005;

353:1659-1672..晚期：2000年H0648g及2005年M77001研究曲妥珠单抗确立了在晚期乳腺癌标准治疗的地位辅助：NASBP-31、NCCTG

N9831、BCIRG006和HERA2005年后几项研究相继公布，证实了曲妥珠单抗1年辅助治疗的地位辅助：辅助研究长期随访结果公布，曲妥珠单抗在辅助治疗的地位逐渐稳固欧盟/美国批准:HER2阳性MGC4FPFV：首次患者就诊LPLV：末次患者就诊临床试验的流程项目建立方案设计筛选研究中心伦理审评合同签署研究中心启动FPFVLPLV数据库锁定总结报告研究计划和预算方案等设计药物准备包装标签人员组织和培训研究中心筛选文件收集准备工作审评资料的递送问题和解答合同签署受试者筛选和随机受试者服药和随访实验室检测药物的发放回收等管理安全性报告资料收集和CRF填写研究者会议启动会研究中心的准备研究人员培训数据录入和管理统计报告临床试验的申请获得国家批件上市前申请新药研发的临床试验阶段阶段主要目的参加受试者验证阶段IV期收集更多的安全性和有效性的资料目标疾病受试者（数千人）III期比较安全性和有效性目标疾病受试者（1000-3000人）探索阶段II期探索有效性和安全性，探索剂量和给药方式目标疾病受试者（300-1000人）I期人体的药代动力学研究，安全性和耐受性的初始评估一般为健康受试者（20-100人）实验性临床前研究体外和动物试验，毒性和药效动物基础研究筛选和合成得到新的小分子物质不适用新药研发过程时间较长.

根据美国食品药品监督管理局（FDA）统计，一种新药从研发到最后投入市场平均需要12年，其中实验室研究需要占用5年时间

新药进行临床试验，也就是临床Ⅰ期的20例、临床Ⅱ期的100以及临床Ⅲ期的300例试验都要完成而那位幸运的患者芭芭拉，完成了18周的治疗，幸存至今。回忆起往事时，她对来采访的记者说，“丹尼斯是我的英雄，我拒绝了他的第一个电话。但从那以后，我再也没有拒绝过他。”为了纪念斯拉蒙做出的贡献，2008年，一部名为《生存证明》的电影在美国上映。影片讲述了在1988年至1996年的8年时间中，斯拉蒙开发赫赛汀的故事。影片生动再现了研究过程的艰辛曲折，“希望创造奇迹”的信念贯穿始终。欣赏过这部电影的观众，无不被研究者的执着打动。UCLA肿瘤学家DennisSlamonSlamonDJ,et

al.Science

1987;235:177-182.好莱坞更将其研究的心路历程拍摄成《生存证明》视频2临床研究设计视频3申请临床研究临床试验的发展历史在数世纪前药品是可以随意发广告和售卖的通过经验从植物、动物和矿物质中提炼没有对安全性和有效性的控制不需要在上市前进行检测很少有真正被证明有效的药物（如奎宁、吗啡和洋地黄）年代药

品

中

毒

事

件1935

-

1937二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）1937

-

1939孕激素保胎，女婴600多例生殖器官男性化（美）1954

-

1956有机锡(Stalinon)制剂治疗痤疮，死亡100人(法)1959

-

1961反应停灾难，畸胎出生2000～10000人，（德、西欧）1966

-

1972氯碘喹啉治阿米巴病，数千例至万余例的亚急性髓鞘—视神经病变(日本)其他甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制。阿司匹林(应用50年)确证胃出血，氯霉素应用多年发现骨髓抑制。二十世纪重大药物不良事件法规的发展历史1906

Pure

Food

and

Drug

Act

FDA1906年，Sinclair发表了一篇描述芝加哥屠宰场的混乱的不卫生的状况的小说公众向美国国会抗议在1906年，Pure

Food

and

Drug

Act建立了Foodand

Drug

Administration(FDA)每种药物需要被正确的标签当时药物的安全性检测并没有要求–1938年US

Food,Drug

and

CosmeticAct--第一个有关临床试验的标准可追溯至1938年美国药品食品和化妆品法案必须有证据表明该药物是安全的1947年8月20日，美、英、法、苏四国组成的纽伦堡审判纳粹战犯国际法庭，针对纳粹医生的人体试验暴行，判定他们凡有战争罪和反人类罪，应高呼受试者的权利，自愿参加和退出；保护受试者避免或减少伤害。法规的发展历史1947

Nüremberg

Code纽伦堡法典参加研究必需是自愿的，必需具有科学原理

1962

Kefauver-Harris补充法规1964

Declaration

ofHelsinki赫尔辛基宣言–1974年6月，芬兰赫尔辛基，第18届世界医学大会上，通过

Declaration

of

Helsinki，作为临床研究的道德基准，建立了以下原则方案需要得到独立伦理委员会的批准研究者承担对受试者的医疗监护的职责书面的知情同意法规的发展历史1977

Code

of

Federal

Regulations

of

the

FDA联邦法规建立了美国临床试验的规范和法规建立了GCP的概念

1978

BelmontReport1993

InternationalEthicalGuidelines

for

Biomedical

Research生物医学研究的国际伦理道德指导1996

International

Conference

on

Harmonization国际协调会议药物临床试验质量管理规范GCP是关于临床试验设计、实施、执行以及报告的标准，以公开保证试验数据的完整性，正确性，精确性以及保护受试者的权利、福利并为其保密GCP是国际公认在人体进行药品临床研究的标准化规范受培训合格的专业医师实验室仪器、设备、方法符合条件临床试验前的基础研究达到要求科学的临床试验方法GCP的目的保护受试者的权益及安全受试者应是自愿参加试验，签署知情同意书试验方案应经伦理委员会批准保证试验的科学性条件良好的医院与专业基地ETHICS伦理和安全科学性SCIENCE保护受试者的权益数据的完整性和可重复性完善的组织领导、质量保证及管理系统研究的质量定义ICHInternational

Conference

on

Harmonization

ofTechnical

Requirements

for

Registration

ofPharmaceuticals

for

Human

Use人用药物注册技术要求国际协调委员会GCPGood

Clinical

Practice临床试验管理规范ICH的历史和使命60年代和70年代，对于制定系统性的法规和指导来评估新药有效性、安全性和质量的需求不断升高–药物研发的成本和时间不断升高推动了统一合理的法规制定，以满足公众对一个有效安全的新药上市的期待第一次国际协调会议在1990年4月在布鲁塞尔召开，来自欧洲，日本和美国的政府部门和药厂的代表参加了会议1996年5月，ICH

GCP被美国，欧盟和日本同意并推荐使用ICH的使命是使药品注册技术指南和要求的阐释和应用实现更大程度的协调，由此减少新药研发过程中的重复试验和报告。ICH指导和网站Multidisciplinary

Guidelines多学科

指导Those

are

the

cross-cutting

topicswhich

do

not

fit

uniquelyinto

one

of

the

Quality,Safety

and

Efficacycategories.

It

includes

theICH

medical

terminology(Med

DRA),

the

CommonTechnical

Document

(CTD)and

the

development

ofElectronic

Standards

fortheTransfer

of

RegulatoryInformation

(ESTRI).evantg

and)Quality

Guidelines质量指导

Harmonisation

achievements

in

thQuality

area

include

pivotalmilestones

such

as

the

conduct

ofstability

studies,defining

relethresholds

for

impurities

testina

more

flexible

approach

topharmaceutical

quality

based

onGood

Manufacturing

Practice

(GMPrisk

management.Safety

Guidelines安全性指导

ICH

has

produced

a

comprehensiveset

of

safety

Guidelines

to

uncoverpotential

risks

like

carcinogenicity,genotoxicity

and

reprotoxicity.

Arecent

breakthrough

has

been

a

non-clinical

testing

strategy

for

assessingthe

QT

interval

prolongation

liability:thesinglemostimportantcause

ofdrug

withdrawals

in

recent

years.andalsoEfficacy

Guidelines有效性指导

The

work

carried

out

by

ICH

underthe

Efficacy

heading

is

concernedwith

the

design,conduct,safetyreporting

of

clinical

trials.Itcovers

novel

types

of

medicinesderived

from

biotechnologicalprocesses

and

the

use

ofpharmacogenetics/genomicstechniques

to

produce

better

targetedmedicines.网址/主要原则赫尔辛基宣言的伦理指导受试者的利益（利益和风险）受试者的保护足够的数据支持临床试验临床试验必须符合科学性伦理委员会的批准合格医生对受试者的医学监护参加研究人员的合格性、教育背景、经验和培训自愿的知情同意数据的精确性记录的保密性质量控制系统伦理委员会的职责伦理委员会需要审阅的资料方案和方案更新书面的知情同意书和更新

招募受试者的材料，如广告任何提供给受试者的书面材料研究者手册和其他安全性资料提供给受试者的费用和补偿研究者的简历和其他证明其资质的材料其他伦理委员会所要求的材料组成和功能伦理委员会必须由合理的人员组成，参加人员必须有合格的资质和经验去评估临床试验的科学性、医学方面和伦理性至少5个成员至少一个成员的主要领域为非科学领域至少一个成员独立于相应的机构或研究中心只有独立于研究者和申办方的伦理成员才能对相关的临床试验进行投票或提供意见伦理委员会的名单和他们的资格必须保持伦理委员会的审核审核意见同意或赞成修改后同意不同意暂停研究对受试者的风险进行持续的审查，至少一年一次可要求更多的信息需要立即报告伦理委员会的事件伦理委员会需明确以下要求:方案的背离和改变以立即减轻对受试者的危害任何提供对受试者的风险和明显影响研究操作的改变的信息所有严重的、非预期的严重不良反应任何可能影响受试者安全性的不良事件的新信息研究者的资格通过教育，经验和培训证明的资质熟悉相关的研究产品熟悉GCP和其他相关法规允许监查，稽查和视察保存由其授权的承担相应研究职责的合格的人员名单拥有足够的资源在研究期间内，由充分的时间执行和完成临床试验有足够的合格的人员和设备研究者的职责受试者的医学监护合格的医生（主要研究者或其他研究者）承担制定研究相关的医疗决定的职责。确保对受试者发生不良事件提供足够的医疗护理尽管受试者有权力不提供提前退出研究的原因，研究者在保护受试者权力的前提下，尽可能明确原因同伦理委员会的沟通在研究启动前获得伦理委员会的同意提供伦理委员会最新的研究者手册提供伦理委员会所需审核的资料研究者的职责依从方案按照方案规定执行记录和解释任何的方案违背

如果在伦理批准前，为立即减少对受试者的危害而违背或改变方案，需立即汇报伦理委员会，申办方和政府相关部门试验药品进行试验药品计数

保存药品递交、出入库、受试者使用和返回药品、以及对未使用药品返回申办方或其他处置的记录确保研究药品的使用符合方案的规定研究者的职责随机和揭盲受试者的知情同意知情同意书需得到伦理的批准

当获知任何有关于知情同意的重要的信息时需要更新知情同意书

需完整告知受试者或其法定代表人（如受试者无法进行知情同意）语言必须是通俗易懂的提供足够的时间和提问的机会

在参加研究前，知情同意书必须由受试者（或其法定代表人）签名和日期，以及有执行知情同意的人签名和日期如果需要的话，由公平见证人签字

受试者或其法定代表人需要得到已经签署完成的知情同意书的复印件研究者的职责记录和报告

确保病例报告表（CRF）上填写数据的准确性、完整性、合法性和及时性确保病例报告表上填写数据与原始资料一致CRF上任何改变和修改需要签名、日期和提供解释（如果需要）保存研究必要文件（EssentialDocuments）安全性报告

严重不良事件必须立即汇报给申办方。研究者必须根据相关法规的要求将非预期的严重不良反应向法规部门和伦理委员会进行汇报

根据方案规定，对安全评估有关的不良事件或实验室异常需要在规定期限内向申办方汇报研究者的职责提前暂停或停止研究

如果试验因为某些原因提前暂停或停止，研究者必须及时通知受试者并确保受试者受到合理的后续访视和治疗通知伦理委员会和申办方最终报告

研究者提供伦理委员会和法规部门关于研究结果的总结和报告（根据要求）申办方的职责质量保证和质量控制试验设计试验管理，数据管理和资料保存研究者的选择职责分配受试者和研究者的补偿财务支持通知和递交法规部门

确认伦理委员会的审核试验药物的信息试验药物的生产、包装、标签和编号提供和管理药品获取资料安全性信息和不良反应报告监查稽查Contract

ResearchOrganization(CRO)申办方可以将其在研究中的职责部分或全部授权给CRO。申办方仍需承担最终对数据完整性和质量保证的职责CRO必须具备质量保证系统所有转移到CRO的职责必须有书面说明监查的目的确保受试者的权力保护确保研究资料的准确性、完整性和可确认性确保研究按照方案、GCP和相关法规的要求执行监查员的职责研究者和申办方的主要联系人

确认研究者有适当的资质和资源确认研究者对方案的依从性确认受试者在参加研究前已经得到了知情同意书确认研究者纳入了合格的受试者确认研究药物的使用确认原始资料和其他文件的正确性，完整性和保存状态检查CRF填写的正确性和完整性确认所有不良事件已经正确汇报

确保研究者保存了必要的研究文件完成监查报告汇报研究的入组进程对违反方案和法规事件进行及时沟通并采取防止措施I期临床试验

目的：研究人体对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。受试对象：自愿参加的健康成年人。II期临床试验目的：详细考察新药的疗效、适应证和不良反应。受试对象：有明确临床诊断的住院病人。随机、对照、双盲原则。III期临床试验·目的：对新药进行社会性考察与评价，重点了解长期使用后出现的不良反应及继续考察其疗效。2011-2012

各瘤种III期研究成功率问题一All

patients

come

in？当前模式patientsAAll

patients

receivestandard

treatment

(A)BClinical

trialssurvival

benefit

from

AFIRE-31PEAK4,5Untreated

kras

WT

mCRCN=592Rcetuximab+

FOLFIRIbevacizumab+

FOLFIRIcetuximab+FOLFOX/FOLFIRIbevacizumab+FOLFOX/FOLFIRIbevacizumab+cetuximab+FOLFOX/FOLFIRI**2009年10月9日关闭该试验组Rpanitumumab+

mFOLFOX6bevacizumab+

mFOLFOX6RII期III期CALGB

804052,3Untreated

kras

WT

mCRC

N=1177Untreated

kras

WT

mCRCN=2851.

Heinemann

V,

et

al.

ASCO

2013

(Abstract

No.

LBA3506);

2.

Naughton

MJ,

et

al.

ASCO

2013

(Abstract

No.

3611);3.

NCT00265850;

4.

Schwartzberg

LS,

et

al.

ASCO

GI

2013

(Abstract

No.

446);5.

Schwartzberg

LS,

et

al.

ASCO

2013

(Abstract

No.

3631)ORROSPFS1ºendpoints优化临床研究设计“Head-to-head”or

“Bench-to-bed”All

patients

come

in？——不同设计、不同结果

晚期食管、胃食管交界或胃腺癌或未分化癌未经治疗N=553EOCmEOC-PRE：50mg/m2

iv

d1O：130mg/m2

iv

d1C：1.25g/m2/d

bid

d1-21E：50mg/m2

iv

d1O：100mg/m2

iv

d1C：1g/m2/d

bid

d1-21P：9mg/kg

iv

d1HER2-阳性晚期胃癌患者(n=584)R5-FU或卡培他滨a5-FU或+顺卡铂培他滨a(+n=顺29铂0)+赫赛汀(n=294)3807位患者接受筛选1810

HER2-阳性(22.1%)All

patients

come

in？——篮子还是雨伞Basket

Trial

Design淡化瘤种差异，强调类似靶点或共同分子事件Menis

J,

Eur

Resp

Rev,

2014,23:367-378什么是篮子理论“篮子”为什么会出现Hippocrates—“carcinoma—”crab—侵袭性生长Galen–“oncos”–swelling—弥漫性生长认识层次的变迁：肉眼-影像-组织-细胞-分子-系统生物学突破传统组织病理学理论界限的分子事件扩宽了视野：HER-2、BRAF…临床药物的变迁：NGS揭示的分子世界与肿瘤部位并重JCO,2015,33:doi:

10.1200/JCO.2014.58.2007篮子里是“药”还是“瘤”？篮子理论的基础：某种分子事件与某种药物疗效相关，而与肿瘤部位无关篮子理论的胜机：分子标靶与药物之间明确、强有力的相关性淡化瘤种差异，强调类似靶点或共同分子事件Menis

J,

Eur

Resp

Rev,

2014,23:367-378S

l

i

d

e

7SH

I

V

A

R

e

s

u

l

t

sBiomarker-Stratefied

DesignFreidlin

B,

et

al.

JNCI,2010,102(3)152-160FFPE:formalin-fixed

paraffin-embedded福尔马林固定或石蜡包埋FOCUS

4研究适用患者：适合一线化疗的mCRC患者，血小板计数＜400K，同意进行生物标志物分析任一标准化疗

16周（反应=SD,PR或CR）生物标志物组

FFPE肿瘤块B-RAF,K-RAS,NRAS,P13K突变；

EREG,DUSP4/6

mRNA;

DNA

MMR,

PTEN

IHC任一转移部位活检同意随机分层BRAF

V600突变（8%）KRAS或NRAS突变（33%）PP

双路径阻断（AKTI+MEKI）PRRRABPI3K突变或严重的

PTEN缺失（30%）CD野生型四倍体（27%）N非分层或其它分层被拒绝或不可用1？1BRAF+EGFR抑制剂R2？1BRAF+EGFR抑制剂（GSK）R1P11Pan-HER抑制剂

(AZD8931)1P1卡培他滨2PI3K或AKI抑制剂1

2从新开始一线化疗进程Umbrella

Trial

DesignMenis

J,

Eur

Resp

Rev,

2014,23:367-378SAFIR02_lung

trialPhase

III

贝伐珠单抗withXeloda

and

oxaliplatin(inductiontherapy)followed

by

贝伐珠单抗with

Xeloda

vs

observation

in

first-lin