肝癌放射治疗现状及进展

肝癌放射治疗现状及进展1整理课件肝癌治疗手段

肝癌治疗手段:

手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、局部消融治疗(主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗、中医药治疗2整理课件(1)肿瘤局限,因肝功能不能手术切除;或肿瘤位于重要解剖结构,在技术上无法切除,或拒绝手术;(2)手术后有残留病灶者;(3)需要肝脏局部肿瘤处理,否那么会产生一些并发症,如胆管梗阻,门静脉和肝静脉的瘤栓,对胆管梗阻的患者可以先进行引流,缓解黄疸,再进行放疗(4)远处转移灶的处理:如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移,姑息治疗.(5)KPS>70分.原发性肝癌标准化诊治专家共识,临床肿瘤学杂志,2021,14(3):259-269肝癌放疗适应症3整理课件Lawrence：放疗剂量到达70Gy，可以使直径大于10cm的肝内肿瘤到达完全缓解.

蒋国梁：放疗剂量到达50～60Gy之间，肿瘤有效率到达76%。肝细胞肝癌淋巴结转移放疗54Gy就可以到达90%以上局部或完全缓解，如到达60Gy，那么根本上到达完全缓解。

夏廷毅：采用全身γ刀治疗肝癌时，通常采用50%剂量线覆盖100%PTV，60%剂量线覆盖CTV的90%以上，70%剂量线覆盖GTV的80%以上，PTV的处方剂量3-5Gy/次，5次/周，PTV的总剂量为45-51Gy/10-17次，CTV-GTV的剂量逐渐递增为60-70Gy，甚至更高。肝癌放疗剂量探讨4整理课件.作者年份病例数方法放疗剂量疗效(%)梁霞2021283D-CRT53.6±6.6Gy5739041008560CRPRSDPD123生存率夏廷毅2006123γ刀

45-50Gy/10-15次

2469.935.830.7(I/II期)

592424(III期)陈龙华2003323D-CRT

48~63Gy87.512.5100-97Lawrence199133

FUDR+3D-CRT

48

Cheng1999133D-CRT40-60Gy585441

一、原发性肝癌的放疗研究小肝癌大肝癌5整理课件

(一)肝癌的靶区定位

不确定性主要来源:①靶区勾勒:由于图像分辨率、清晰度等原因,从CT、MRI和模拟定位机上决定靶区时的误差;②器官移动:因呼吸、心脏搏动引起器官运动产生的不确定性。Shimizu等采用高速MRI,50名肝癌患者最大值：C-C方向3.9cm；A-P方向2.3cm；L-R3.1cm平均值：C-C方向2.1cm；A-P方向0.8cm；L-R0.9cm6整理课件蒋国梁等:CT和MRI图像融合技术来确定GTV

CT采用动脉期;MRI采用T2像;CT+MRI图象融合.

PTV=5-10mm+CTV=GTV+4mm

B.主动呼吸控制装置(ABC)

PTV=6mm+CTV

C.电子射野影像仪(EPID)拍摄验证片(EPI).从CTV到PTV的外放边界是：C-C方向6.0mm；A-P方向5.7mm；L-R方向5.0mm。7整理课件

王民华等:评价肝癌细胞的侵袭范围,寻找GTV-CTV的外放范围.A:有包膜的肿瘤无微侵犯B:无包膜无微侵犯的肝癌MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2021,76(2)467–4768整理课件C:超出包膜范围的肿瘤侵袭,D:无包膜的肿瘤侵犯MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2021,76(2)467–4769整理课件有包膜肿瘤的包膜内侵犯MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2021,76(2)467–47610整理课件0707047.00.52721.30.76784.00.89876.01.012998.11.32312215.42.0141369.42.721381.33.021401.34.091496.0肝癌细胞的微侵犯范围微侵犯范围n积分积分百分比

MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2021,76(2)467–47611整理课件MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2021,76(2)467–476CT勾画肿瘤体积大小与所有标本实际侵犯范围的相关性12整理课件结果:149患者中,有79名患者的微侵犯在0.5-4mm之间,侵袭程度与低的血小板记数呈负相关,与高的AFP值,大肿瘤,门静脉侵袭和进展期TNM分期呈正相关,77例直径小于5cm的患者中,96.1%(74/77)的微侵袭小于2mm,而在AFP值小于400ug/l的90名患者中,有94.5%的微侵袭小于2mm结论:GTV-CTV的外放距离是4mm.MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2021,76(2)467–47613整理课件(二)放疗方案设计的根本原那么以共面放射野为主，或加非共面野，共设置2～6个放射野。设计的原那么是：射野通过肝脏的路径要短，并尽可能保护一局部正常肝脏不受任何放射剂量或较低剂量的照射。14整理课件(三)3DCRT和IMRT剂量学的比较蒋国梁，等：29名肝癌患者中央区域为肝癌病灶,7个放射野聚焦于肿瘤照射;肿瘤中央的剂量为50Gy,其外围的剂量，逐步降低分别为25Gy和10Gy15整理课件肝癌的3DCRT和IMRT放疗方案剂量分布的比较16整理课件3-DCRT和IMRT照射肝癌时肿瘤和正常肝脏剂量的比较IMRT3DCRT50.1±6.250.3±5.4p>0.05肿瘤量/GyV5/%V10/%V23/%MDTNL/GyRILD发生率/%46±2049±21p=0.00035±1340±15p=0.000p=0.000p=0.000p=0.00322±826±912±314±30.45±0.320.57±0.4317整理课件曾昭冲。肝癌放疗应采用何种分割剂量,中华放射肿瘤学杂志，2006，15〔4〕：347常规分割适形放疗放射性肝炎的发生率和死亡率作者病例数分次剂量(Gy)总剂量(Gy)放射性肝炎发生率(%)死亡率(%)

Liu等76

1.850.400Cheng等89

1.849.9±6.2

199.0Li等45

1.850.4202.2Yamada等19

2.0600〔四〕肝癌放疗应采用何种分割剂量？Seong等

50

1.850.1±8.3122.0

18整理课件曾昭冲。肝癌放疗应采用何种分割剂量,中华放射肿瘤学杂志，2006，15〔4〕：347常规分割非适形放疗放射性肝炎的发生率和死亡率作者病例数分次剂量(Gy)总剂量(Gy)放射性肝炎发生率(%)死亡率(%)

Guo等76

1.8,2.030,5000Ishikura等25

2.05000Seong等30

1.844±900Zeng等54

2.0500019整理课件曾昭冲。肝癌放疗应采用何种分割剂量,中华放射肿瘤学杂志，2006，15〔4〕：347低分割适形放疗放射性肝炎的发生率和死亡率作者病例数分次剂量(Gy)总剂量(Gy)放射性肝炎发生率(%)死亡率(%)

Liang等128

4-853.6±6.61512.5Wu等94

4-856134.320整理课件结论：如果用LQ模式将6Gy×9次的低分割转化为常规分割剂量,即可计算出,当α/β介于1-2时,正常肝组织受量相当于常规分割剂量的108-126Gy,当α/β介于12-16Gy，肿瘤组织受量仅66.0-69.4Gy。低分割放疗对正常肝组织的损伤重于对肿瘤的杀伤21整理课件二、肝癌3DCRT放疗的临床应用

近年来发表的肝癌放疗文献说明，放疗后肝癌的疗效有了显著的改善，不能手术的局部晚期肝癌：放疗后3年生存率15-33%。22整理课件图1常规照射剂量分布图2三维造形放疗剂量分布23整理课件

3D-CRT治疗肝癌结果

a:放疗前b:放疗后3月c:放疗后6月d:放疗后1年24整理课件肝癌放射治疗结果作者〔年代〕例数1年生存率2年生存率3年生存率

郭守芳(2007)14452.635.128.9

詹必红2021)3557.1--

陆海杰(2005)11768.648.028.8

李玉(2003)4173.258.741.9

Choi(2006)3316532.5-25整理课件26整理课件适形放疗结合门静脉持续灌注化疗治疗门静脉癌栓

(27例临床分析)放疗前放疗后27整理课件放疗前放疗后28整理课件放疗前放疗后29整理课件JAEUNKOO等CRT+TACE治疗有下腔静脉癌栓(IVCTT)的HCC,共42例患者患者数字4229平均年龄SD(years)54±851±120.30男性

38(90.5)26(89.7)1.00HBsAg活性

35(83.3)22(75.9)0.55Child-Pugh分级0.81A26(61.9)17(58.6)B16(38.1)12(41.4)MeanSDMELDscore7.5±2.98.9±6.20.20血清AFP(ng/mL)0.81≤1,00022(52.4)14(48.3)>1,00020(47.6)15(51.7)原发肿瘤体积(cm)10.0±4.012.9±3.8<0.01右心室侵袭10(23.8)3(10.3)0.21门静脉侵袭19(45.2)15(51.7)0.59BCLCstage*0.80B15(35.7)12(41.4)C27(64.3)17(58.6)特征TACE+CRT患者数

TACE患者数p值JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,78(1),180–18730整理课件肿瘤反响TACE+CRT患者数(共42)TACE患者数(共29例)p值Overall0.01CR6(14.3)0PR12(28.6)4(13.8)SD12(28.6)7(24.1)PD12(28.6)18(62.1)反响率*18(42.9)4(13.8)<0.01无进展率30(71.4)11(37.9)<0.01JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,78(1),180–18731整理课件TACE+3D-CRT治疗有下腔静脉癌栓的肝癌细胞JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,78(1),180–187A:肝癌治疗前B:肝癌介入治疗后C:肝癌介入治疗后放疗癌栓靶区分布图D:下腔静脉癌栓放疗后消失32整理课件上名患者3D-CRT的DVH图JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,78(1),180–18733整理课件TACE+CRT治疗组的患者总生存率高于TACE治疗组

JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,78(1),180–18734整理课件IVCTT治疗反响(A)和IVCTT开展组两组治疗的总的生存率的比较JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,78(1),180–18735整理课件

年龄0.99(0.97-1.02)0.69性别0.84(0.33-2.13)0.71HBsAg活性1.04(0.52-2.09)0.92Child-PughclassB3.29(1.81-5.97)<0.013.44(1.79-6.61)<0.01MELD分数0.99(0.93-1.06)0.87AFP(>1,000ng/ml)1.26(0.71-2.24)0.43原发肿瘤体积1.11(1.04-1.20)<0.01右心室侵袭1.26(0.59-2.70)0.55门静脉侵袭2.97(1.63-5.39)<0.012.31(1.19-4.50)0.01BCLCstageC2.36(1.24-4.49)<0.01IVCTT进展5.06(2.74-9.33)<0.014.05(2.00-8.21)<0.01治疗(TACE+CRT)0.37(0.21-0.67)<0.010.38(0.20-0.71)<0.01

单因素方差分析多因素方差分析

影响因子HR(95%)可信区间

p值

HR(95%)可信区间p值

JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,78(1),180–18736整理课件结果:有下腔静脉癌栓(IVCTT)的肝癌患者的无进展生存期和反响率在TACE+CRT组高于TACE组,(分别为42.9%和71.4%vs13.8%和37.9%,总的生存期TACE+CRT组高于TACE组,中位生存期分别是11.7mon和4.7mon.多因素方差分析说明:TACE+CRT治疗,IVCTT开展,肝功能Child-PughclassB和门静脉侵袭是死亡率的独立预后因子.JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,78(1),180–18737整理课件三、肝癌伴门静脉癌栓综合治疗

A无癌栓组,n=193，B镜下癌栓组,n=524，C大体癌栓组,n=134

门静脉癌栓对术后复发、生存的影响(1996.1~2001.10,n=851,EHBH)38整理课件大体门静脉癌栓经不同外科处理后复发、生存的比较(n=134)

A完整切除组,n=91B钳夹吸除组,n=34C保守治疗组,n=9

39整理课件肝癌切除+癌栓取出术仍有30%左右的病人术后癌栓残留或再生。强调术后辅以肝动脉、门静脉插管或术后TACE治疗，其3年、5年生存率分别为48.8%和41.3%。强调癌栓分型，不同分型治疗适应症和预后不同。目前观点：放疗+外科RT:30～36Gy/10～12次+取栓术,其中位生存期为19.6月,不放疗者为9.1月,两组生存期比较差异有统计学意义(P=0.036)40整理课件肝细胞癌伴门静脉癌栓介入+放疗效果41整理课件孙恒文等84例无法进行手术的巨大〔直径≥10cm〕HCCTACE+3-DCRTT3期49例，T4期35例，均为N0，合并有门脉癌栓30例结果:总有效率〔CR+PR〕68.9%〔51/74〕，1、2和3年累积生存率:55.4%、24.7%和15.4%，T分期、GTV、门脉癌栓和分割剂量对生存率的影响无显著差异，Child-Pugh肝硬化分级是独立的预后因子.42整理课件影响84原发巨大肝癌3-DCRT合并TACE预后的Cox回归分析结果因子β值SEХ2P值RRRR的95%CI

T分期-0.3050.6450.2120.5320.7140.185-2.357PVTT0.4390.7250.3780.5521.5590.427-6.650

GTV0.0000.0000.0190.8751.0000.999-1.005

Child-Plugh分级0.8720.4413.9870.0352.4401.013-5.832分次值0.0020.0030.0950.7521.0030.998-1.009

43整理课件放疗技术在肝癌治疗中的应用44整理课件

1、放疗中呼吸控制技术的应用45整理课件平静呼吸C-CA-P

R-L

1.6(1.0-2.6cm)1.3(0.0-2.9mm)-系统误差随机误差intrafractioninterfraction1.6mm

6.6mm0.9mm

4.2mm0.7mm5.5mm4.7mm

1.2mm

3.5mm1.6mm2.7mm1.8mm赵建东，等,中国癌症杂志,2007,17(5)390-39446整理课件主动呼吸控制技术：赵建东等。癌症进展杂志，2006，4〔4〕：319-32547整理课件DDR图EPID图

用DRR图和EPID图测量摆位误差和肝脏位置的重复性00

270048整理课件赵建东等。癌症进展杂志，2006，4〔4〕：319-325随机误差系统误差头脚方向均值4.81.3范围3.0-8.90.0-3.4前前方向均值3.51.6范围2.3-6.60.0-4.3左右方向均值2.41.7范围1.2-6.70.0-4.149整理课件赵建东，等。主动呼吸控制技术用于原发性肝癌放疗的可行性及剂量学研究。癌症进展杂志，2006年，4〔4〕：319-32550整理课件Dawson等：一次放疗中膈相对于脊柱位置的重复性良好,反复屏气在头脚方向的平均重复性为2.5mm;而分次放疗间的膈相对于脊柱位置的改变较大,平均重复性为4.4mm。Balter等ABC技术应用于肝转移瘤放疗每日射野验证的研究。校正后在头脚、前后和左右方向上的摆位误差分别由6.7、3.8和4.0mm降低到3.5、2.3和2.1mm。Eccles等对ABC控制下肝转移瘤放疗的研究,根据肝脏位置的重复性个体化设置PTV的边界,在三维上的最小外扩为5mm。显然PTV外扩减小,能够相应减少正常肝脏的受量,在一定程度上增加肝癌放疗剂量。Engelsman等也建议在呼吸控制应用问题上,仅对呼吸幅度大的患者使用。51整理课件2.CT/MRI图像融合在肝癌放射治疗中的应用任志刚等:CT-MRI图像融合精度对原发性肝癌三维适形放疗的剂量学影响.2021,29(3):265-268患者病号1255217215312334540414231216514411194687173177036508251206平均255217V-GTVCT+MRI

T2V-GTVCT+MRI

T2FV-GTVCT+MRI

T2:融合前的总体积V-GTVCT+MRI

T2F:融合后的总体积52整理课件参数D955243±5725281±559正常肝组织的平均剂量1869±4331635±482结肠最大受照剂量2876±16702693±1726

胃最大受照剂量3046±19512871±1972

脊髓最大受照剂量

1875±13441712±1302左肾平均剂量313±534306±497右肾平均剂量1017±936946±882V-GTVCT+MRI

T2V-GTVCT+MRI

T2F根据不同融合图象制订的放疗方案中肿瘤D95及周围重要器官受照射剂量的差异zp-1.8250.068-2.5210.012-1.6800.093-1.2600.208-2.2400.025-0.5610.575-2.1000.036任志刚等:CT-MRI图像融合精度对原发性肝癌三维适形放疗的剂量学影响.2021,29(3):265-26853整理课件正常肝脏V561.6±17.253.3±17.8V1544.3±11.637.0±11.7V2037.3±9.331.4±9.7V2530.1±6.826.1±8.1V3025.0±5.722.6±6.4V3521.4±4.618.6±5.3V4017.0±3.414.6±3.7V-GTVCT+MRI

T2V-GTVCT+MRI

T2F根据不同融合图象制订的放疗方案中正常肝脏受照射剂量的差异zp-2.5240.012-2.5330.011-2.5330.011-2.5390.011-2.5270.012-2.3750.018-2.5390.011V1051.8±13.743.6±14.7-2.5390.011任志刚等:CT-MRI图像融合精度对原发性肝癌三维适形放疗的剂量学影响.2021,29(3):265-26854整理课件质子射线在肝癌放疗中应用55整理课件优点：〔1〕可以简化调强放射治疗方案的设计：用单独一个照射野,肿瘤前方的组织也只受到相当于光子和电子束照射时的一半剂量,而在肿瘤周围和前方的组织所受到的剂量,几乎为零;〔2〕可以提高靶区的剂量,有更多的投照角度：当射线在到达靶区的途径上需经过某些重要器官时(如晶体等),非靶区器官和组织受到的照射剂量很低。〔3〕采用3DCRT和IMRT,不同形状的靶区得到更满意和更均匀的高剂量区,而肿瘤周围和肿瘤前方的组织所受到的剂量极小;〔4〕质子治疗所需要的照射野少得多,大大地减少用光子和电子作调强放射治疗方案时,由于周围正常组织受到低剂量照射时可能引起致癌作用。儿童肿瘤的治疗。56整理课件质子治疗与X(γ)射线治疗比较

质子束:靶区前正常组织剂量(D1)很低;靶区后正常组织剂量(D2)为零;X(γ)射线:靶区前正常组织剂量(D1)很高;靶区后正常组织剂量(D2)不为零。57整理课件质子治疗肝癌的临床治疗结果HAI:肝动脉灌注hepaticarterial

infusion，FUDR:氟尿苷Floxuridine

TAE:肝动脉栓塞化transarterialembolization

PEI:经皮肝穿刺无水乙醇注射(percuta-neousethanolinjection)

TACE:肝动脉化疗栓塞TranscatheterArterialChemoembolization

58整理课件肝癌术后残留肝癌质子放疗方案

a:横断位c:冠状位d:矢状位b:靶区及周围危及器官剂量分布59整理课件60Gy/10fx质子治疗方案的CT横断位的等剂量分布曲线

〔白色表示90%的等剂量曲线〕脊髓和消化道等危及器官完全位于照射范围之外60整理课件CTV和正常肝脏组织的DVH图

CTV几乎完全为90%曲线所包绕，正常肝组织的V30和V50为别为32%和20%61整理课件质子治疗前的CT增强扫描比照

a:箭头提示肿瘤动脉期开始轻度强化b:静脉期明显强化62整理课件质子治疗后七个月的CT增强扫描比照〔与前同一患者〕

c、d提示治疗后动脉期和静脉期肝癌体积均明显缩小，受照射的肝脏组织明显强化63整理课件分级21名肝癌患者质子治疗后毒性反响

1234毒性反响白细胞减少贫血血小板减少红斑上消化道病症厌食

2700

0000

1000

3200

1000

332064整理课件质子治疗后21名肝癌患者的无进展生存率和无病生存率65整理课件质子治疗静脉血栓(IVCTT)肝癌下腔静脉血栓(CT)质子治疗下腔静脉血栓的剂量分布图MasashiMizumotoetal..JpnJClinOncol2007;37(6)459–46266整理课件质子治疗后1个月质子治疗后10个月照射方案:70Gy/35fxMasashiMizumotoetal..JpnJClinOncol2007;37(6)459–46267整理课件超过10cm肝癌的质子放疗剂量分布SHINJISUGAHARAetal.Protonbeamtherapyforlargehepatocellularcarcuboma.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,76,2:460–4661985-2006年,直径大于10cm的22例肝癌患者.CTV:335–1398cm368整理课件直径大于10cm的22例肝癌患者的总生存率和无肿瘤进展率SHINJISUGAHARAetal.Protonbeamtherapyforlargehepatocellularcarcuboma.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,76,2:460–46669整理课件直径大于10cm的22例肝癌患者的质子治疗的局部控制率SHINJISUGAHARAetal.Protonbeamtherapyforlargehepatocellularcarcuboma.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,76,2:460–46670整理课件直径大于10cm的22例肝癌患者的质子治疗的剂量体积分析总汇SHINJISUGAHARAetal.Protonbeamtherapyforlargehepatocellularcarcuboma.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,76,2:460–466变量范围(中位值)CTV(cm3)

335–1,398(567)NLV(cm3)

451–1,292(998)V0(%)

31–80(53)

(cm3)

126–922(556)V10(%)

17–58(40)(cm3)

196–530(399)V20(%)

15–55(33)

(cm3)

92–505(203)V30(%)

11–50(34)(cm3)

9–62(17)V40(%)

2–47(23)(cm3)

1–32(12)V50(%)

0–43(22)(cm3)

0–18(11)D33(GyE)

1.2–62.8(30.2)D66(GyE)

0–1.6(0.8)D100(GyE)

071整理课件结果:22例肝癌患者的中位随访时间13.4(1.5-85mon),其中死亡19例,存活3例,总的1年和2年生存率为64%(95%可信区间44–84%)和36%(95%可信区间,15–56%),治疗后超过2年的患者6例,其中5例死于脑出血,脑梗及肝衰竭和无法控制的原发性肝癌.副反响:3例中出现包括皮肤反响在内的非血液性毒性(1-2级),5例出现I度白细胞降低,8例出现I度血小板和白细胞降低,血红蛋白未受影响.6个月内死亡的6例患者中5例死于质子治疗,4例死于癌症进展,1例死于肝衰竭.SHINJISUGAHARAetal.Protonbeamtherapyforlargehepatocellularcarcuboma.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2021,76,2:460–46672整理课件肝癌转移病灶的治疗73整理课件1、肝癌肾上腺转移的放射治疗肝癌肾上腺发生率为3.1%,这可能与其丰富血供和血窦有关。。Taniai从23篇论文中找出32例肝癌肾上腺转移和自己报道的3例,左右肾上腺转移的例数大致相等；曾昭冲等发现大局部位于右侧肾上腺。74整理课件患者男性,66岁,接受4次肝动脉栓塞化疗,肝内肿瘤控制良好。A