神经病学课件：运动障碍疾病

运动障碍疾病内容锥体外系疾病的概述帕金森病病因与病理：自学发病机理：自学临床表现诊断标准鉴别诊断治疗概述运动障碍病以往称为锥体外系疾病是一组以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常、姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾病，大多与基底节病变有关。基底神经节是大脑皮质下一组灰质核团，由尾状核、壳核、苍白球、丘脑底核组成。3个主要环路

皮质-皮质环路:大脑皮质

尾状核\壳核

内侧苍白球

丘脑

大脑皮质

黑质-纹状体环路:黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维

纹状体-苍白球环路:尾状核\壳核外侧苍白球

丘脑底核

内侧苍白球基底节神经联系环路锥体外系的主要功能是调节肌紧张、协调肌肉的活动、维持和调整体态姿势、进行习惯性和节律性动作等。锥体外系的活动是在锥体系的主导下运行的，而锥体外系的活动又给锥体系的活动以最适宜的条件。运动障碍病的特点通常与基底节或多巴胺神经递质传导功能紊乱有关；临床上导致运动调节功能障碍，而非运动能力本身，故肌力、感觉和小脑一般不受影响；基底节病变所表现的姿势与运动异常被称作锥体外系症状，这些运动异常通常受病人精神状态的影响，紧张时加重，睡眠时消失基底节病变导致的锥体外系的症状分为三类:肌张力异常过高、过低运动减少或增多异常不自主运动震颤、舞蹈症、投掷症、手足徐动症、肌张力障碍临床两大症候群肌张力增高-运动减少：

帕金森病为代表肌张力减低-运动增多：

亨廷顿病为代表舞蹈症肌张力障碍抽动症帕金森病

Parkinson’sDisease（PD）什么是帕金森病？病例1病例2病例2病例3病例4

帕金森病是以JamesParkinson的名字命名的一种疾病。1817年，他在《震颤麻痹》中，描述了6个病人的特征：

不自主震颤、

乏力、

躯干前倾等症状，他称之为震颤麻痹WhatisParkinson’sdisease?帕金森病是一种常见于中老年的慢性进展性神经变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主要特征。

其他受累脑区

中缝核迷走神经背核

主要病变部位黑质蓝斑典型病理

黑质\蓝斑核含黑色素DA神经元进行性大量丧失(50%~70%)

残留黑质DA能神经元胞浆内出现嗜酸性包涵体Lewy体一、帕金森病的病理改变含色素的黑质致密部DA能神经元变性\缺失正常脑PD脑大体病理组织病理PD病黑质致密部DA神经元内的Lewy体HE染色改良Bielschowsky银染显示含α-突触核蛋白\泛素沉积黑质纹状体神经递质系统神经生化改变PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(＞80%)DA减少ACh功能相对亢进肌张力↑，

运动↓神经生化改变与症状成正比

神经生化改变二、帕金森病的临床特征

发病年龄：多见于60岁以后发病，偶有30岁以下发病病程：慢性隐匿起病，缓慢进展，常为单侧起病，逐渐波及对侧肢体二、帕金森病的临床特征

运动症状（四大主征）:运动过缓肌强直(Rigidity)静止性震颤(RestingTremor)姿势步态异常(Posturalinstability,gaitdysfunction)非运动症状（了解）：认知/精神异常(Cognitive/psychiatricdysfunction)睡眠障碍(Sleepdysfunction)自主神经功能障碍(Autonomicdysfunction)感觉障碍(Sensorysymptoms)二、帕金森病的临床特征静止性震颤常为首发症状，多由一侧上肢远端开始手指呈节律性伸展和拇指对掌运动，如“搓丸样”动作，频率为4-6Hz安静时出现，随意运动时减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失二、帕金森病的临床特征肌强直多自一侧肢体开始表现为“铅管样”或“齿轮样”强直性肌张力增高初期患者感到患肢有僵硬或紧张的感觉,逐渐加重，出现运动困难二、帕金森病的临床特征运动迟缓：

指患者运动启动困难和动作执行困难表情肌活动少：双眼凝视，瞬目减少，面具脸(maskfaced)球部活动困难手指精细动作困难、僵直，小写症做序列性动作困难，不能同时做多个动作二、帕金森病的临床特征姿势步态障碍站-屈曲体姿行-启动困难、小碎步、行走时上肢摆动消失、呈慌张步态

转弯-躯干僵硬，平衡困难，用连续小步使躯干与头部一起缓慢转动二、帕金森病的临床特征姿势反射减退该患者姿势反射消失，后拉试验阳性TextbookofClinicNeurology,MovementDisorders,Vedeo068帕金森病疾病临床分期Hoehn-Yahr疾病分期评分：

I期：单侧肢体受累II期：双侧肢体受累，无平衡障碍III期：出现姿势平衡障碍IV期：日常生活明显受限，可以站立和行走但已受到严重损害V期：卧床或生活在轮椅上其他症状（非运动症状）植物神经功能紊乱，如便秘、泌尿系症状、出汗异常、性功能减退、油脂面、体位性低血压（中晚期）Sialorrhea流涎Lossofthesenseofsmell嗅觉减退抑郁、睡眠障碍疾病晚期，部分病人可合并痴呆、精神症状三、帕金森病的辅助检查血常规、生化、脑脊液常规检查均无异常头颅CT、MRI可发现脑萎缩、腔隙性脑梗死等

但无特异性改变，可用于排除其他因素诱发的帕金森综合征三、帕金森病的辅助检查N.Pavese,D.J.Brooks/BiochimicaetBiophysicaActa1792(2009)722–729PETPETPETSPECTSPECTPET&SPECT检查

PD临床诊断标准②四主征至少具备2项(前2项必备其一),症状不对称静止性震颤运动迟缓齿轮\铅管样肌强直步态异常①中老年发病,缓慢进行性病程③左旋多巴类药物治疗有效④患者无眼外肌麻痹\小脑体征\体位性低血压\

锥体系损害&肌萎缩2016年MDS及中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组新标准:中华神经科杂志四、帕金森病的诊断DifferentialDiagnosis

鉴别诊断1.SecondaryParkinsonism

继发性帕金森综合征2.Essentialtremor原发性震颤3.Parkinson’splussyndromes

帕金森叠加综合征有明确的病因，仔细询问病史，有助于诊断；常见的病因有以下几种中毒：一氧化碳中毒多见，此外有Mn、MPTP等感染：脑炎后可出现帕金森病综合征，如甲型脑炎，多在痊愈后有数年潜伏期，逐渐出现严重而持久的帕金森病综合征药物：服用抗精神病药酚噻嗪类和丁酰类药物能产生多巴胺缺乏症状，多停药物后恢复脑血管病：脑梗死、脑出血1、继发性帕金森综合征：

是震颤相关疾病中最常见的一种，与震颤为主要症状的帕金森病早期难以鉴别原发性震颤发病较早，有阳性家族史，为常染色体显性遗传震颤的特点：姿势性或动作性，频率为4～8Hz，幅度较小，通常在运动和紧张时加重，饮酒可减轻症状；可波及到头部，服普奈洛尔有效无肌强直和运动迟缓等症状

2.Essentialtremor原发性震颤

3、帕金森叠加综合征

是一组病因不明的多系统神经退变表现、帕金森征作为附加症状的神经变性疾病。往往对左旋多巴等治疗无效，病情进展快且预后差。主要包括下列几种疾病：多系统萎缩（MultipiSystemAtrophy，MSA）进行性核上性麻痹（Progressivesupranuclearpalsy，PSP）皮层基底节变性（Corticobasaldegeneration，CBGD）路易体痴呆（DementiawithLewybody，DLB）治疗目标用药原则坚持剂量滴定近期疗效和远期疗效并重兼顾疗效和潜在不良反应兼顾避免突然撤药个体化原则有效改善症状提高工作能力提高生活质量五、帕金森病的治疗2.手术治疗3.康复治疗1.药物治疗促进DA释放(金刚烷胺)L-Dopa替代(L-Dopa)DA受体激动

(森福罗、泰舒达)抗ACh(安坦)拟DA对症治疗,恢复DA-ACh平衡L-Dopa增效剂(恩他卡朋、咪多吡)PD药物治疗作用位点恩他卡朋抗帕金森病的药物一、抗胆碱能的药物：如安坦二、金刚烷胺三、复方左旋多巴美多巴、息宁控释片四、多巴胺受体激动剂泰舒达森福罗五、MAO-B抑制剂:Rasagiline六、COMT抑制剂:entacapone

抗胆碱能药

苯海索(安坦),用法1～2mg,3次/d。此外有东莨菪碱、开马君、苯甲托品和安克痉主要适用于有震颤的患者,而对无震颤的患者一般不用,尤其老年患者慎用,闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

金刚烷胺（Amantadine）

有一定的抗PD效果

初始用量为50mg，Bid~Tid必要时可增至100mgBid~Tid中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊撤药效应帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂

剂型：美多巴（标准片）、息宁（控释片）机制：补充外源性多巴胺前体作用：对各期病人均有效治疗原则：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化饭前或后1小时服用对中、晚期病人与其它药物合用复方左旋多巴美多芭标准片（50/200）（左旋多巴+苄丝肼）起效快、半衰期短从1/4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片/日息宁控释片（50/200）（左旋多巴+卡比多巴）相对药效时间较长，多用于症状波动的晚期PD患者以增加“开期”，生物利用度较低，只相当于美多芭的70%多巴胺受体激动剂

机理：直接作用突触后多巴胺受体使用：对早期病人可单用，也可与多左旋多巴制剂合用治疗中、晚期病人应用原则：应从小剂量开始,渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉、嗜睡、冲动控制障碍多巴胺受体激动剂的起始治疗方案药物开始剂量建议方案有效剂量范围(mg/天）泰舒达50mg,qd50mg/w150-250普拉克索0.125mg,tid0.25mg,tid1.5-4.50.5mg,tid

B-型单胺氧化酶抑制剂（MAO-B)司来吉兰、雷沙吉兰机理抑制多巴胺的氧化降解，减少氧自由基的生成。神经保护作用？作用：推迟左旋多巴的使用改善左旋多巴治疗后出现的症状波动增强和延长左旋多巴的疗效减少左旋多巴的用量

儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂机制：抑制外周和/或中枢多巴胺的降解，使血浆或脑内多巴胺明显增加作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血浆浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑内适应症：出现剂末现象或“开－关”现象，与左旋多巴同服，单独服用无效药物：恩他卡朋（entacapone，珂丹），托卡朋（tolcapone）早期PD药物治疗1.疾病修饰治疗2.症状性药物治疗疾病修饰治疗1.目的：是延缓疾病的发展，改善患者的症状2.原则：一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机单胺氧化酶B型抑制剂:司来吉兰、雷沙吉兰多巴胺受体(DR)激动剂:普拉克索、罗匹尼罗辅酶Q10、维生素Ｅ

对症治疗(一)早期PD治疗(Hoehn-YahrⅠ～Ⅱ级)

疾病早期药物治疗：多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物（体现多靶点）的联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标非药物治疗：认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心以及社会和家人对患者的理解、关心与支持早期治疗药物选择的原则

＋无智能减退早发1.非麦角类DAs2.MAO-B3.金刚烷胺4.复方左旋多巴5.达灵复早发晚发＋有智能减退首选复方左旋多巴加用DAs加用MAO-B、COMT抑制剂首选药物并非按照顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。(二)中期PD治疗

(Hoehn－YahrⅢ级)早期阶段首选DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者＋复方左旋多巴治疗首选低剂量复方左旋多巴＋加大剂量或＋DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺,或COMT抑制剂

（三）晚期PD治疗(Hoehn-YahrⅣ-Ⅴ级)

改善运动症状

治疗运动并发症

治疗非运动症状PD晚期主要运动并发症症状波动：剂末现象、“开-关”现象异动症（运动障碍）：剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍剂末现象的典型图示Stacyetal.2005PD药物PD药物PD药物Time药物起效疗效减退期Atypicalday症状减轻症状恢复关期开期剂峰剂谷运动波动（剂末现象）异动症发生运动并发症时的对策

持续的多巴胺能刺激（CDS）改用控释剂型，增加剂量约30％加用半衰期较长的多巴胺受体激动剂加用COMT-I类药物增加服药次数，每日剂量保持不变3.非运动症状的治疗主要包括以下三方面的治疗：