靶向药物的分类及适应症

靶向药物的分类及适应症整理课件整理课件

TargetedTherapiesErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibitionofprogrammedcelldeath(apoptosis)TumorcellproliferationTumorcellinvasionmetastasisDevelopmentoftumorvasculature(angiogenesis)整理课件目前有31条细胞信号通路、432个信号蛋白的679个磷酸化位点整理课件1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体(美罗华)

标志着肿瘤靶向治疗的开始100余种在临床验证中整理课件临床常用靶点药物整理课件端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素途径调控因子其他同源重组、基因敲除修复、去除致病基因反义寡核苷酸，SiRNA抑制突变基因产物形成致病基因MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等XR9576P-gp肿瘤耐药Marimastat基质金属蛋白酶(MMP)肿瘤转移、侵袭Angiostatin,Endostatin血管生成抑制因子BevacizumabVEGF,PDGF,FGF,TGF血管生成R115777,BAY43-9006MAPKBAY43-9006，ISIS5132rafkinaseZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabEGFR，PDGFR等Ras途径ISIS3521,SCH66336,LY317615PKC信号转导通路G3139,Forminivirson/Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAIL细胞凋亡HMK1275抑制CDK，cyclin活性细胞增殖代表药物

作用机制或靶点作用的主要环节

按药物作用机制、靶点不同整理课件肿瘤靶向药物分类小分子化合物：易瑞沙〔吉非替尼〕、特罗凯〔厄洛替尼〕、多吉美〔索拉非尼〕、格列卫〔伊马替尼〕、索坦〔舒尼替尼〕等口服给药，运输储存要求简单，生产本钱低单抗大分子类：美罗华〔利妥昔单抗〕、赫赛汀〔曲妥珠单抗〕、爱必妥〔西妥昔单抗〕和安维汀〔贝伐单抗〕等静脉给药，运输储存要求高，生产本钱高整理课件靶向性原理小分子化合物：理化结合，类似配体/受体结合，通常和激酶的ATP结合位点特异性结合抗体：通过抗体-抗原特异性结合整理课件小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂整理课件重要靶点：蛋白激酶人类有518种蛋白激酶，90种酪氨酸激酶在各种肿瘤中相互交织ManningG,etal.Science2002;298:1912–34整理课件蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况volume10number4，2021natureimmunology整理课件抗EGFR类药物整理课件CiardielloF.NEnglJMed2021;358:1160-1174EGFR活化信号转导途径整理课件NEnglJMed2021;358:1160-1174

抗EGFR单抗的作用机制整理课件TKNormalEGFRFunctionTKATPATPCellProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGeneTranscriptionCellCycleProgression+配体受体结合受体二聚化ATP结合受体磷酸化信号传导细胞膜整理课件TKTKEGFR小分子靶向药物-ATPTKIs：肿瘤细胞死亡NivolummabNivolummab整理课件目前批准上市的EGFR抑制剂K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌全人源型单抗〔IgG2κ〕Panitumumab帕尼单抗K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌，NSCLC人鼠嵌合型单抗〔IgG1〕Cetuximab昔妥西单抗NSCLC可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule〕Gefitinib吉非替尼NSCLC；胰腺癌可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule〕Erlotinib厄罗替尼批准适用症分子特性药物NEnglJMed2021;358:1160-1174整理课件EGFR抑制剂的功能和药理学特点不能可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如cetuximab；但是在panitumumab没有发现激活宿主免疫反响有关有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况活性与EGFR突变有关可以可以抑制EGFR信号转导不可以〔但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、降解〕可以诱导EGFR内化、下调、降解抑制细胞增殖〔G0-G1停滞〕，余同前抑制肿瘤细胞增殖〔G1停滞〕；抑制VEGF产生，从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果对细胞影响与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体机制可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时还可以抑制其它生长因子受体〔如VEGFR〕EGFR特异性靶点特异性低分子化合物〔400-600kD〕重组免疫球蛋白(150-180kD)结构口服〔一般qd〕静脉〔qWorBiw〕给药途径小分子酪氨酸激酶抑制剂单抗特点NEnglJMed2021;358:1160-1174整理课件EGFR抑制剂在肺癌中的应用整理课件NSCLC已进入驱动基因决定

治疗选择的时代HornL,PaoW.JClinOncol2021;26:4232–5K-rasEGFRB-rafHer2PIK3CAALKMET

UnknownAdenocarcinoma1999组织病理决定化疗选择

Adenocarcinoma2010以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择

整理课件中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%1.Wu,etal.JSMO20212.Mitsudomi,etal.JJCO2021日本2中国1整理课件2021NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径NCCNguidelineNSCLC2021.V1晚期NSCLC明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLCEGFR突变检测；ALK突变；ROS1阳性；RETEGFR突变(+)ALK基因(+)EGFR突变(-)ALK基因(-)ALK基因未知EGFR突变未知不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者PS0-2分患者进入一线化疗进入一线治疗PS0-2分患者进入一线化疗PS0-2分患者进入一线化疗明确组织学类型明确分子分型整理课件EGFR常见和罕见突变的检测EGFR突变状态检测EGFR

M+常见罕见外显子19Del19外显子21L858R外显子18G719x外显子20S768I外显子21L861QShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539外显子20T790M整理课件IPASS临床研究结果TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatin–PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2021;361:947-57.整理课件IPASS临床研究结果TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatin–PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2021;361:947-57.整理课件BR.21:

厄罗替尼提高OS、PFSShepherd,NEJM2005;353:123-132*ErlotinibgrantedFDAapprovalinNovember2004*整理课件吉非替尼或厄罗替尼

对于EGFR突变的晚期NSCLC患者,一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗对于无EGFR突变晚期NSCLC患者,采用联合化疗作为一线治疗整理课件Exon19Exon21Exon20Exon18728875761729688824823762EGFR突变情况：3016例分析EJC20064217.整理课件从2个病例开始病例1：吴**，女，78岁，2021年8月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L861Q。于2021年8.18、8.28、9.3三次检测血中肿瘤标志物CEA均>1000ng/ml。病例2：陈**，女，67岁，2021年7月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L858R，T790M。于2021年7.11、8.20、二次检测血中肿瘤标志物CEA均增高，但小于100ng/ml。整理课件罕见突变者的PFS明显低于经典突变者〔7.7VS11.4〕OS也少了10.6月整理课件Exon19和21的经典突变和罕见突变〔各2种〕患者的PFS曲线比照整理课件整理课件整理课件EGFRTKInhibitors:RashClinicalpredictor:RashPhaseIItrialoferlotinibinNSCLC–57ptsAcneiformrashoccurredin75%Clark,ASCO2003Abstract786整理课件PhaseIIITrials

INTACT-1,INTACT-2,TALENT,TRIBUTEGefitinib/erlotinib+化疗与单独化疗治疗NSCLC相比没有显示任何优势

但是erlotinib＋吉西他滨治疗进展性胰腺癌的Ⅲ期临床试验(PA3试验)显示中位生存期较单用吉西他滨组延长

整理课件1、耐药突变：T790M突变〔50%〕：FDA2021.11月批准Osimertinib(AZD9291)2、旁路激活：MET基因扩增〔20%〕3、原因不明EGFR-TKI继发耐药整理课件肺癌其它驱动基因1、Her-2基因突变(2%)2、BRAFV600E基因突变(2%)3、C-MET基因突变4、ROS-1基因融合〔2%〕5、RET基因融合〔1%〕整理课件NSCLC临床亚组的不同反响

特罗凯(BR.21)易瑞沙(ISEL)ResponserateResponserate女

vs男14Vs615vs5腺癌

vs其它14vs412vs5亚洲人

vs其他19vs812vs7不吸烟

vs吸烟25vs418vs5NEnglJMed.2005;353:123-132.Lancet.2005;366:1527-1537.整理课件0%1

大细胞癌20%15

腺鳞癌0%33

鳞癌44.2%52

腺癌4.5%66

吸烟65.7%

35

不吸烟48.3%

29

女16.7%72

男25.7%101

NSCLCsEGFR突变率总数

临床特征

ClinicalOncology(2006)18:635整理课件

西妥昔单抗在结直肠癌中的应用整理课件RAS蛋白与EGFRRAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007Ras突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳头状甲状腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR过度表达:CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasTGF-αGrb2SosEGFR细胞增生整理课件PFS–KRASwild-type0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618MonthsProgression-freesurvivalestimateCetuximab+FOLFIRIFOLFIRIKRASwild-type(n=348)HR=0.68;p=0.017

mPFSCetuximab+FOLFIRI:9.9months

mPFSFOLFIRI:8.7months1-yearPFSrate25%vs43%NEJM2021整理课件PFS–KRASmutantKRASmutant(n=192)HR=1.07;p=0.47

mPFSCetuximab+FOLFIRI:7.6months

mPFSFOLFIRI:8.1months0246810121416Months0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Progression-freesurvivalestimateVanCutsem,NEJM2021Cetuximab+FOLFIRIFOLFIRI整理课件临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者，

EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益KRAS

野生型KRAS

突变型Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=666)Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=397)OS,月

23.5vs20.0

HR=0.80,95%CI:0.67,0.95

(p=0.0094)16.2vs16.7

HR=1.04,95%CI0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月s

9.9vs8.4

HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4vs7.7

HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%

57.3vs39.7

HR=2.07,95%CI:1.52,2.83

(p<0.0001)31.3vs36.1

HR=0.82,95%CI:0.54,1.24(p=0.3475)VanCutsem,etal.ASCOGI2021整理课件BypassPathwaysandEGFRResistance整理课件其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测KRAS突变率：41.2%PIKex.20

检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中

PIKex.20突变率：3.1%BRAF检测KRAS野生型中BRAF突变率：7.2%NRAS检测KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率

：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%DeRoockW,et,al.LancetOncology2021;11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半局部的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半局部柱状图代表野生型肿瘤的有效率整理课件新RAS状态外显子1外显子2外显子3外显子4NRAS外显子1外显子2外显子3外显子4KRAS

12135961117146

12135961117146新型RAS突变：在KRASexon2野生型患者中，在KRAS外显子3、4或NRAS基因外显子2、3、4中仍可存在低频突变，突变比占KRASWT中近20%定义：RAS野生：

KRAS外显子2野生，且KRAS外显子3、4和NRAS外显子1、2、3、4都野生RAS突变：任意KRAS外显子2、3、4或NRAS外显子2、3、4突变整理课件4.3%外显子

1外显子

2外显子

3外显子

4外显子

2外显子

3外显子

4KRASNRAS12131213611465961117146外显子

1FIRE3RAS基因突变检测1.Heinemann,etal.ESMO20214.9%3.8%2%0%突变比例突变比例KRAS外显子2野生型中：16%为RAS突变患者整理课件月WT=外显子2,3和4中的KRAS和NRASWT;MT=外显子2,3或4中的任何KRAS与NRASMTPRIMEn=108OSP=0.305PRIMEn=108PFSp=0.326PRIME研究:RAS突变状态对于帕尼单抗治疗生存影响KRAS野生RAS突变的患者，PFS及OS在数值上甚至不优于化疗Pan+CTCT整理课件Suoyou所有转移性结直肠癌患者需检测ras突变状态〔包括k-ras和nras〕，至少k-ras外显子2状态需明确。可能的话，k-ras其他外显子〔E3和E4〕和nras突变状态都需明确。K-ras状态不明或者nras突变的患者不应使用西妥昔或者帕尼单抗最新NCCN指南2021版V3整理课件BypassPathwaysandEGFRResistance整理课件LossofExpressionofPTENPredictsCetuximabEfficacyinMetastaticCRC整理课件抗EGFR单抗敏感性分子标记EGFR的表达情况、突变情况不能预测单抗疗效全Ras、BRAF突变:抗EGFR单抗对CRC无效P-TEN在进一步临床验证中整理课件1.伊马替尼其它靶点药物整理课件伊马替尼——

慢粒为一种合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治疗慢粒和GIST慢粒的Bcr-abl嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶格列卫单药能使98%的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解整理课件伊马替尼——

GISTGIST细胞表达KIT受体酪氨酸激酶超过90%GIST患者中出现KIT突变7.5%PDGFRA(血小板衍化生长因子受体α)突变

整理课件Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突变细胞膜细胞质外显子11(67.5%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12

(0.9%)外显子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变,7.5%PDGFRA突变。总突变率:87.4%外显子14(0.3%)整理课件GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反响〔1〕KIT外显子11突变患者：受益率>90〔2〕KIT外显子9突变患者：受益率>70%〔3〕无KIT和PDGFR突变患者：受益率近40%，没有PR和CR病人〔4〕PDGFR突变患者〔病理诊断为CD117阴性〕：PR>40%ASCO2005整理课件基因型可指导Glivec的治疗剂量外显子9突变,治疗的剂量应为每日800mg疗效更佳而外显子11突变的患者可为每日400mgHeinrichetal,ASCO2005,Abs0007800mg400mg800mg400mg外显子11外显子9整理课件除伊马替尼对CML的疗效异常显著外,大局部靶向药物的有效率根本都相对较低原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程整理课件2.索拉非尼整理课件索拉非尼〔Sorafenib,Nexavar〕多吉美多吉美作用于RAF/MEK/ERK抑制肿瘤细胞的增殖多吉美作用于VEGFR和PDGFR，抑制肿瘤血管生成WilhelmSMetal.ClinCanRes.2003;9(suppl).AbstractA78.肿瘤细胞血管内皮细胞GrowthFactorReceptetVEGFR/PDGFR63整理课件06054484236302418126随机入组时间(周)

无疾病进展患者百分数00.250.500.751.00中位无进展生存期索拉非尼=24weeks抚慰剂=12weeks危险比(S/P)=0.44p-value<0.000001索拉非尼治疗晚期肾细胞癌III期临床(TARGETstrial)抚慰剂(n=452)索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS显著延长两倍整理课件Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival*抚慰剂(n=452)索拉非尼(n=451)Censoredobservation中位生存期索拉非尼=尚未到达抚慰剂=14.7月危险比(N/P)=0.72p=0.018*DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.索拉非尼治疗晚期肾细胞癌(TARGETstrial)

总体生存期延长39%整理课件OverallSurvivalSHARP试验〔三期〕：索拉非尼治疗肝癌OS整理课件亚洲：索拉非尼治疗肝癌OS整理课件亚洲：索拉非尼治疗肝癌PFS整理课件3.舒尼替尼

〔sunitinib，Sutent〕整理课件舒尼替尼〔sunitinib，Sutent〕抑制VEGF-R2、R3和R1以及血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性对格列耐药的卫的GIST患者仍有效整理课件TTP舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗整理课件OS舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗整理课件TotalDeathSunitinib190IFN-a2000369121518212427303336Time(months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0OverallSurvivalProbabilitySunitinib(n=375)Median:26.4months(95%CI:23.0-32.9)IFN-a(n=375)Median:21.8months(95%CI:17.9-26.9)HazardRatio=0.821(95%CI:0.673-1.001)p=0.051(Log-rank)37544/32638/28348/22942/18014/614/2nDeath/nRiskSunit37561/29546/24252/18725/14915/531/1nDeath/nRiskIFN-a舒尼替尼一线治疗晚期肾癌OS

Figlinetal.ASCO2021.Abstract5024.IFNSunitinib整理课件4.凡德他尼(vandetanib)整理课件凡德他尼晚期甲状腺癌EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶FDA批准凡德他尼治疗滤泡性、髓样、未分化甲状腺癌，以及局部进展期和转移性乳状头状甲腺癌的孤儿药(Orphandrug)

整理课件5.拉帕替尼〔Lapatinib〕整理课件77Lapatinib

Lapatinib为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于HER-1和HER-2与卡培他滨联合治疗Her-2过表达的晚期或转移性乳腺癌可逆转内分泌治疗和细胞毒治疗的耐药,对赫赛汀耐药的晚期乳腺癌仍然有效

N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-

[5-({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamineXiaW,etal.Oncogene.2002;21:6255-6263.78LapatinibMechanismofActionMAPKAktLapatinibSosPI3KShcRasRafMAPKGrb2ATPPAktProliferationPathwaySurvivalPathwayNormalactivationbyATPActivationblockedbylapatinibSurvivalPathwayProliferationPathwayXiaW,etal.Oncogene2002;21:6255-63.RusnakDW,etal.MolCancerTher.2001;1:85-94.79Lapatinib

提高TTP.EGF100151Study

CapecitabineLapatinib+Capecitabine0.00013Pvalue(log-rank,1-sided)10282Progressedordied18.627.1MedianTTP,wk201198No.ofpts0.57(0.43,0.77)Hazardratio(95%CI)CapecitabineLapatinib+CapecitabineGeyerCEetal.ProcAmSocClinOncol.2006:PosterPresentation.6.替西罗莫司

(temsirolimus)整理课件目前研究的热门分子靶点Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依维莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR整理课件替西罗莫司替西罗莫司(temsirolimus)，特异性抑制mTOR〔哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白〕激酶mTOR激酶是影响细胞内信号传导途径的重要成分，与调节细胞生长和生存有关在两项III期临床研究中延长了肾细胞癌患者的OSJClinOncol,2007,25(18suppl):整理课件mTOR:肿瘤生长控制中心整理课件mTOR:血管形成控制整理课件替西罗莫司(temsirolimus)FDA批准治疗未经治疗的晚期肾癌FDAapproval,andcurrentindicationsincludethetreatmentofpoor-riskuntreatedadvancedrenalcellcarcinomapatients整理课件7.Dasatinib整理课件DasatinibDasatinib是一种口服多激酶抑制剂，抑制的激酶包括BCR–ABL、SRC家族激酶、c-KIT和PDGFRDasatinib和ABL的结合对构形的要求并不严格，对imatinib耐药突变细胞仍有活性整理课件Dasatinib适应症伊马替尼〔Imatinib/Gleevec〕耐药或不能耐受的CML所有病期的成人患者对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的ALL成人患者整理课件CDK4/6抑制剂8.帕博昔布〔palbociclib〕整理课件目前研究的热门分子靶点Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依维莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR整理课件适应症Palbociclib通过抑制CDK4和CDK6酶的活性来靶向肿瘤细胞，CDK4和CDK6酶可推动细胞分裂使癌细胞激增，Palbociclib也是首个获批的用于治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂。与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。整理课件9.奥拉帕尼〔Olaparib〕整理课件

Lynparza是一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂整理课件目前研究的热门分子靶点Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依维莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR整理课件PARP抑制剂2021年12月，FDA批准了首款该作用机制的药物奥拉帕尼〔品牌名：Lynparza，阿斯利康〕用于难治性卵巢癌治疗。其正式获批的适应症范围比较窄，用于可能或疑似有BRCA-1或BRCA-2突变的及接受3种或更多种化疗治疗后卵巢癌进展的妇女。整理课件10.美罗华〔rituximab)整理课件单克隆抗体开展100%MouseProtein34%MouseProtein10%MouseProtein100%HumanProteinMouseFullyHumanHumanizedChimericcetuximabmatuzumabpanitumumabmousehuman整理课件美罗华〔rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗体美罗华〔R-CHOP〕已成为治疗滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准治疗方法

整理课件美罗华作用的机制ADCC〔抗体依赖的细胞毒作用〕CDC〔补体依赖的细胞毒作用〕直接抗肿瘤作用〔凋亡〕与化疗协同作用整理课件Overallsurvivalwith18-monthmedianfollow-up1.00.80.60.40.20.0Survivalp=0.020 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3NoatriskR-CHOP 169 159 138 81 32 0CHOP 159 138 111 64 24 0YearsR-CHOPCHOPNEngJMed2002:346:235整理课件11.赫赛汀〔Herceptin)整理课件Her-2是一种原癌基因，与乳腺癌细胞增殖有关约25～30%的乳腺癌Her-2过度表达Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，预后差是乳腺癌治疗的理想靶点正常过表达Her-2整理课件HER2是乳腺癌的独立预后因子分类中位生存期HER-2阳性3年HER-2阴性6～7年整理课件HER2阳性是乳腺癌的独立预后因子1.000.750.500.250累计生存率024487296120144无扩增扩增基因扩增:>10拷贝数无基因扩增:<3拷贝数临界值:不包括死亡时间(月数)Logrankp<0.001淋巴结阴性100806040200

0122436486072死亡时间(月数)HER2基因<3拷贝数HER2基因³3拷贝数对数秩检验p=0.001淋巴结阳性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413无病生存概率整理课件HER2过表达型内脏转移率显著高于其他亚型Metzger-FilhoO,SunZ,VialeG,etalJournalofclinicaloncology,2021,31(25):3083-3090.内脏转移〔%〕时间〔年〕P=0.003整理课件HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗进展CMF蒽环类紫杉类靶向治疗1Weiss,R.B.,etal.(2003).JClinOncol21(9):1825-1835.2Fisher,B.,etal.(1990).JClinOncol8(9):1483-1496.3Mackey,J.R.,etal.(2021).LancetOncol14(1):72-80.4GoldhirschA,etal.ESMO2021:LBA6;SABCS2021:S5-2整理课件HER-2检测方法比较

操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高

准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单本钱低免疫组织化学〔IHC〕检测HER2受体蛋白过度表达显色原位杂交(CISH〕乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2021;38(12):1-4.检测HER2基因扩增的水平荧光原位杂交(FISH〕检测HER2基因扩增的水平整理课件HER2阳性判定标准乳腺癌HER2检测结果判读标准1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2021.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2021.2021最新NCCN指南对HER2阳性判定标准进行了修改，将FISH检测阳性阈值降到2.0，即FISH≥2.0即可判定为HER2阳性，应接受抗HER2治疗整理课件HER2阳性判定标准WolffAC,HammondME,HicksDG.JClinOncol.2021;31:3997-4013.2021最新ASCO/CAP指南对HER2阳性判定标准进行了修改，将IHC和FISH检测阳性阈值降到分别降至10%和2.0：2007年ASCO/CAP指南2013年ASCO/CAP指南IHC阳性>30%的肿瘤细胞膜强染色>10%的肿瘤细胞膜强染色ISH阳性HER2/CEP17比值>2.2平均HER2拷贝数>6个HER2/CEP17比值≥2.0，直接判定为HER2阳性HER2/CEP17比值<2.0，平均HER2拷贝数≥6.0个，直接判定为HER2阳性HER2/CEP17比值<2.0，平均HER2拷贝数4.0-6.0之间，还需进行IHC再检测整理课件中国患者HER2检测阳性率情况3+0/1+2+IHCCISH重新检测-+24％20％CISH重新检测+38％19.5％复旦大学附属肿瘤医院、中山医大学肿瘤医院、浙江大学第二附属医院、苏州大学第一附属医院、307医院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究结果汇总整理课件作用机理：拮抗HER-2生长信号传递加速HER-2蛋白受体的内化和降解ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子95%人源化，具有高度亲和性、特异性，显著降低免疫原性赫赛汀〔Herceptin)整理课件赫赛汀〔Herceptin)用于治疗HER2阳性乳腺癌MBC：生存率提高达45%EBC：复发风险降低52％MBC,转移性乳腺癌;EBC,早期乳腺癌整理课件赫赛汀〔Herceptin)单药治疗乳腺癌的有效率仅21%与化疗联合效果好联合辅助化疗能提高治愈率,降低复发风险,明显延长PFS联合新辅助治疗提高有效率整理课件赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的根底治疗1stlineHO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous

PhaseIIstudiesMBCProgressionHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerousPhaseIIstudiesNeoEBCHER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2

EBC,earlybreastcancer;MBC,metastaticbreastcancer整理课件无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益Slamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007>2-5cmBCIRG006>2-5cm>5cm0.00.52.51.01.52.00-2cmN9831/B-310-2cm>5cmAC

DH<2cmDCarboH<2cm≥2cm≥2cmFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRHERADFS,disease-freesurvival整理课件无论淋巴结情况，赫赛汀均显示DFS获益N,node1-3+nodesFavoursHerceptinFavoursnoHerceptin0.00.52.51.01.52.01-3+nodes≥4+nodesNotassessedN9831/B-31N-4-9+nodes>10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG006N-AC

DHN-HERAHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007整理课件无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益35-49years0.00.52.51.01.52.0HERA<35years50-59years≥60yearsN9831/B-31<40years≥60years40-49years50-59yearsFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRPerezetal2007;Smithetal2007整理课件12.贝伐单抗

Bevacizumab整理课件VEGFfamilyligandsandreceptors

BiochemicalSocietyTransactionsBiochem.Soc.Trans.(2003)31,1171-1177整理课件AngiogenesisRoleinTumorGrowth整理课件整理课件Bevacizumab

93%人源化能够识别多种VEGF

阻断VEGF信号传导

阻断肿瘤血管生成Bevacizumb–P–PP–P–VEGFXGrowthProliferationMigrationSurvivalX整理课件贝伐珠单抗维持治疗的机制：

肿瘤组织中VEGF持续并稳定表达VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin整理课件贝伐珠单抗mCRC维持治疗相关研究贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者

贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM贝伐+XELOXCAIRO3贝伐+卡培他滨贝伐

5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207*PD1*正在进行的研究XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24周)贝伐珠单抗+XELOX整理课件维持治疗研究：CAIRO3〔2021ASCO〕KoopmanM,etal.2021ASCOAbstract3502.维持治疗卡培他滨625mg/m2bid,连续贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前诱导治疗：XELOX+贝伐q3wx6卡培他滨1000mg/m2bid,op.d1-14奥沙利铂130mg/m2iv,d1贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1观察卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄≥18岁WHOPS0-16个周期XELOX+贝伐一线治疗后SD/RR可进一步接受XELOX+贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TT2PD整理课件贝伐珠单抗+低剂量卡培他滨

(8.5个月PFS1)优化一线治疗：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持CAIRO3一线治疗总PFS:13个月贝伐珠单抗+XELOX

(4.5

个月诱导)PD10月71312345689101112整理课件Bevacizumab联合GP(GEM/DDP)方案在一线治疗晚期非鳞癌的NSCLC的Ⅲ期临床研究，延长PFSJClinOncol,2007,25(18suppl)Bevacizumab——NSCLC整理课件Bevacizumab——NSCLCE4599试验:

贝伐单抗+紫杉醇+卡铂治疗ⅢB期和Ⅳ期的非鳞NSCLC与单纯化疗相比可使有效率从10%提高到27%中位无进展生存期从4.5个月提高到6.4个月中位生存时间从10.2个月提高到12.5个月整理课件NCCNGuidelines:RCC(v.1.2021)RelapseorStageIVandmedicallyorsurgicallyunresectableClinicaltrialSunitinib[1]Temsirolimus([1]forpoor-

prognosispatients,[2B]forselectedpatients