阿尔茨海默病的精准诊断与治疗

阿尔茨海默病的精准诊断与治疗2015全球痴呆报告2015年痴呆新发病例99万每3秒1例痴呆2015年痴呆患者468万每20年加倍增加WorldAlzheimerReport2015：TheGlobalImpactofDementia1990-2010

中国痴呆患病率呈增加趋势1990年2010年AD患病率：55-59岁人群0·1%，95-99岁人群28·8%痴呆患病率：55-59岁人群0·5%，95-99岁人群42.1%AD患病率：55-59岁人群0·2%，95-99岁人群48·2%痴呆患病率：55-59岁人群0·7%，95-99岁人群60.5%AD和痴呆患病率AD和痴呆患病率一项回顾性分析，共纳入89个痴呆相关中国研究的340,247患者ChanKY,etal.Lancet.2013;381(9882):2016-23.AloisAlzheimerAugusteD1960sPreseniledementia=seniledementia=ADStructureoftanglesandplaquesdeterminedNeuriticplaquescontainamyloidprotein1980sTacrinetrials

-AmyloidsequencedRoleofNFTsandtau1990s/2000sAgeofgeneticsAPP,presenilin1and2mutationsAPOE-ε4susceptibilityAmyloidcascadehypothesisofADChEIsapprovedRoleofglutamaterecognisedMemantineapproved1950sPreseniledementiaRareYoungonsetSeparationofseniledementiafromVaDanddepression1970sCholinergichypothesisofADADrecognised

asmajorhealthissue100yearsofAlzheimer’sdisease

–majormilestonesAPP代谢改变21三体综合征

(唐氏综合征)APP基因突变β-淀粉样蛋白沉积其他突变(PS1,PS2)未知病因神经炎性斑块神经元损伤/死亡神经原纤维缠结Tau突变痴呆tau异常磷酸化危险因素：年龄和性别(女性>男性)重度颅脑损伤脑灌注改变ApoE4基因型环境毒素?AD的病理机制APP代谢改变21三体综合征

(唐氏综合征)APP基因突变β-淀粉样蛋白沉积其他突变(PS1,PS2)未知病因神经炎性斑块神经元损伤/死亡神经原纤维缠结Tau突变痴呆tau异常磷酸化危险因素：年龄和性别(女性>男性)重度颅脑损伤脑灌注改变ApoE4基因型环境毒素?AD的病理机制Structuralchanges->ADprogression1.Ab

plaque2.Tau

tangles3.Axonal/

synapticdisruptionOxidative

stress,

inflammatory

responseAD的神经病理APP代谢©TND2004Tangleformation:hyperphosphorylationoftaupppppppppppPP2AGSK-3(active)GSK-3(inactive)PP2A=proteinphosphatase2A;GSK-3=glycogensynthasekinase-3ppppppppppppADNewBrainImaging

PIB-PET[18F]flutemetamolPhaseIIimages0123normalabnormal

-淀粉样蛋白11CPiB和结构性MRI的AD和MCI成像Jacketal.Brain2008;131:665–680FDAApprovesAmyvidforClinicalUseApril9,2012,TheFoodandDrugAdministration(FDA)hasapprovedAmyvid(florbetapirF18injection),AvidPharmaceuticals/EliLillyOctober25,2013，TheUSFoodandDrugAdministration(FDA)todayannouncedapprovedofflutemetamolF18injection(Vizamyl,GEHealthcare),aradioactivediagnostictracerforusewithpositronemissiontomography(PET)ofthebraininadultsbeingevaluatedforAlzheimer'sdisease(AD)anddementiaAD的CSF中A

减少、tau和p-tau增加Sunderlandetal.JAMA2003;289:2094–2103CSF

-淀粉样蛋白1-42CSFtau阿尔茨海默病

(n=131)阿尔茨海默病

(n=131)对照组

(n=72)对照组

(n=72)pg/mlpg/ml阿尔茨海默病的生物标志物生物标志物阿尔茨海默病患者的异常表现MRI普遍性萎缩或颞叶内侧萎缩FDGPET双侧顶叶代谢减低淀粉样蛋白成像脑内淀粉样蛋白沉积脑脊液淀粉样蛋白减少；总tau和磷酸化tau水平上升CSFandbloodbiomarkersforthediagnosisofAlzheimer’sdisease:asystematicreviewandmeta-analysis

BobOlsson,etal.

LancetNeurol.April8,2016BobOlsson,etal.CSFandbloodbiomarkersforthediagnosisofAlzheimer’sdisease:asystematicreviewandmeta-analysis.

LancetNeurol.April8,2016/10.1016/S1474-4422(16)00070-3

No

Mild

Markedimpairment*MCI=mildcognitiveimpairment%ofend-stageAD1006020080404050706080Asymptomatic

phasePreclinical

phaseClinical

phaseOnset

ofMCI*Clinicaldiagnosis

ofADEstimatedstartofamyloiddepositionAge(years)Degreeofcognitive

impairment阿尔茨海默病的病程进展β–淀粉样蛋白(Aβ)由CSFAβ42或PET淀粉样蛋白成像来识别

Tau介导的神经元损伤和功能异常由CSFtau或氟脱氯葡萄糖-PET来识别

大脑结构采用结构性MRI来测定阿尔茨海默病病理性变化的生物标志物Jacketal.LancetNeurol2010;9(1):119–128异常AβTau介导的神经元损伤和功能异常大脑结构记忆力临床功能正常认知功能正常痴呆

临床疾病阶段生物标志物水平AD诊断标准进展—2014IWG发布2014198420072013美国国立神经病学、语言障碍、卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会建立NINCDS-ADRDA标准1美国神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会研究诊断标准（NINCDS–ADRDA-R，即NINCDS-ADRDA标准的修订版）3精神障碍诊断和统计手册第五版修订（DSM-V）2国际工作组（IWG）和美国国家老龄问题研究所—阿尔茨海默病协会，推出了阿尔茨海默病(AD)诊断标准6—IWG-251994美国精神病学会1987年开始制作，精神障碍诊断和统计手册第四版修订（DSM-IV），1994年出版220112011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会在总结既往研究的基础上联合更新了AD诊断标准(NIA-AA诊断标准)4McKhannG,etal.Neurology.1984Jul;34(7):939-44RegierDA,etal.WorldPsychiatry.2013Jun;12(2):92-8)KnopmanDS,etal.Neurology.2001May8;56(9):1143-53McKhannGM,etal.AlzheimersDement.2011May;7(3):263-9.5.DuboisB,etal.LancetNeurol.2014Jun;13(6):614-29.

NIA-Alzheimer’sAssociationcriteria-RedefiningADC.R.JackJr.etal.Alzheimer’s&Dementia.(2011)1–6BiomarkermodelofthepreclinicalstageofADC.R.JackJr.etal.Alzheimer’s&Dementia.(2011)1–6DuboisB,etal.LancetNeurol.2014Jun;13(6):614-29.DuboisB,etal.LancetNeurol.2014Jun;13(6):614-29.不典型AD的IWG诊断标准(任何阶段A+B)A特异临床表型(下述之一)①AD的后部变异型(包括)a.枕颞叶变异亚型定义为出现早期、突出及进展的对物体、符号、单词或面容的视觉感知或视觉辨认能力异常;b.双侧顶叶变异亚型定义为早期、突出及进展的视空间能力障碍，表现为Gerstmann综合征、Balint综合征、肢体失用或忽视。②AD的少词性进行性失语变异型定义为在保留语义性、语法性和运动性语言能力的情况下，出现早期、突出及进展的单词检索或句子重复能力受损。③AD的额叶变异型定义为出现早期、突出及进展的行为改变，包括相关的淡漠或行为脱抑制或认知测试发现突出的执行功能受损。④AD的唐氏综合征变异型定义为唐氏综合征患者发生的早期行为改变和执行功能损害为特征的痴呆。B阿尔茨海默病理的在体证据(下述之一)①CSF中Aβ1-42水平下降及T-tau或P-tau水平上升;②淀粉样蛋白PET成像中示踪剂滞留增加;③存在AD常染色体显性遗传突变(PSEN1、PSEN2或APP突变)。AD诊断标准的修订:不典型AD诊断标准的提出Alzheimer’sdiseasetherapiesPreventionstrategiesSymptomatictreatmentsDisease-modifyingtherapiesAnti-amyloidtherapiesTau-relatedtherapiesNeuroprotectionNeurorestoration治疗阿尔茨海默病药物分类1.对症治疗药物胆碱酯酶抑制剂谷氨酸受体（NMDA）拮抗剂2.改变病程进展药物减少Aβ生成：ɑ-分泌酶激活剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂减少Aβ聚集（Aβaggregation）

增加Aβ清除作用（Aβclearance）：即免疫治疗减少tau聚集或磷酸化3.其他药物名称上市时间作用靶点适应症HuperzineA1995乙酰胆碱酯酶轻、中度Tacrine1993(05年撤市)乙酰胆碱酯酶轻、中度Donepezil1997乙酰胆碱酯酶轻、中、重度Rivastigimine1998乙酰胆碱酯酶轻、中度Galantamine2001乙酰胆碱酯酶轻、中度Memantine2004NMDA受体中、重度全球批准上市的抗AD药物仅6个对症治疗、不良反应多、不能阻止/延缓病程进展近10年，无抗AD新药上市！治疗阿尔茨海默病新药研发Mangialascheetal.LancetNeurol2010;9(7):702–716突触功能维持抗炎神经保护抗淀粉样蛋白改变病程进展的药物研究病人选择的变化（MCI、无症状）主要疗效指标的变化（转化率）临床观察时间的变化（延长）生物标志的应用（影像、脑脊液）改变病程进展的药物研究研究设计3年双盲RCT、平行组设计769例遗忘型MCI10mg多奈哌齐vs安慰剂主要观察指标:转化为AD的时间Secondaryoutcomemeasures:MMSE,ADAS-Cog,CDR-(SB),ADCS,GDS,neuropsychologicalbatteryPetersenetal(2005).NEngJMed.352(23):2379-2388多奈哌齐治疗MCI—Petersen2005Pertersenetal.NEnglJMed.2006;352:2379-88P=0.03多奈哌齐治疗MCI—Petersen2005研究设计银杏叶治疗MCI的GEM研究-JAMA2008StevenTet.al.JAMA2008,300(19):2253-2262All:N=3069，其中MCI：482(银杏叶120mgBid1545例，安慰剂1524例)银杏叶治疗MCI研究-JAMA2008StevenTet.al.JAMA2008,300(19):2253-2262进展为痴呆时间年累计进展为痴呆的比例LeadingAnti-AlzheimerTherapiesAnti-amyloidapproachesBapineuzumab(AAB-001)GantenerumabSolanezumabcrenezumabGamma-secretaseinhibitors(LY139405)AN-1792(β1-42)CAD106Anti-tautherapiesMethyleneblue(Rember)MitochondrialapproachesDimebonA

淀粉样蛋白

-淀粉样沉积物

-分泌酶

-分泌酶

-淀粉样肽A

抗Aβ治疗

-淀粉样纤维A

被动免疫主动免疫分泌酶抑制剂防止淀粉样聚集分泌酶抑制剂研发

17/300subjectsdevelopedsymptomsofCNSneuroinflammationFebruary2002ElanannouncedcessationofAN1792injectionsDevelopmentofthisimmunogenwillnotproceedThefirsthumanimmunisation:AN-1792(β1-42)Safety,tolerability,andantibodyresponseofactiveAβimmunotherapywithCAD106inpatientswithAlzheimer'sdiseaseBengtWinbladetal.TheLancetNeurology,July2012被动免疫治疗药物研发Bapineuzumab:BaselineDemographics(mITT)Placebo(N=493)Bapineuzumab0.5mg/kg(N=314)Bapineuzumab1.0mg/kg(N=307)Age,y(SD)71.9(10.1)73.1(9.3)73.5(9.1)Gender(%female)248(50.3)165(52.5)175(57.0)Race(%Caucasian)469(95.1)298(94.9)292(95.1)AChEIormemantineuse,(%)442(89.7)281(89.5)278(90.6)MMSEtotalscore(SD)21.2(3.2)21.2(3.4)21.2(3.3)ADAS-Cog11totalscore(SD)22.2(10.1)22.4(9.7)22.2(10.0)DADtotalscore(SD)80.5(19.2)80.0(18.1)80.4(18.8)Placebo(N=432)Bapineuzumab0.5mg/kg(N=658)Age,y(SD)72.3(8.4)73.1(9.3)Gender(%female)242(56.0)165(52.5)Race(%Caucasian)420(97.2)298(94.9)APOE4(%heterozygotes)325(75.2)495(75.2)AChEIormemantineuse,(%)400(92.6)606(92.1)MMSEtotalscore(SD)20.7(3.2)20.8(3.1)ADAS-Cog11totalscore(SD)23.9(9.5)23.5(9.4)DADtotalscore(SD)79.4(18.9)80.9(17.3)Study301:Non-Carriers(TotalRandomizedN=1331)Study302:APOE4Carriers(TotalRandomizedN=1121)NEnglJMed2014;370:322-33Bapineuzumab:Pooled301/302

ChangeinADAS-Cog11byTreatmentGroupOver78Weeks(mITT)NEnglJMed2014;370:322-33Solanezumab:AnalysisPopulationNEnglJMed2014;370:322-33SolanezumabPh3DataValidatestheAmyloidHypothesis

EffectsinmildADonly,amyloidPETreductionassociatedwithclinicaloutcomePlaceboSolanezumabADAS-Cog14ADAS-ADLAmyloid-PETPooledExpedition2StudyCognitiveimpairmentCognitiveimpairmentCognitiveimpairmentFunctionalimpairmentFunctionalimpairmentFunctionalimpairmentExpedition1StudyNEnglJMed2014;370:322-33AD防治观念的转变2011年1月，签署阿尔茨海默病国家防治计划2012年2月，签署阿尔茨海默病治疗研究基金2013年3月，奥巴马总统宣布BAMP计划2012年4月16日，美国NIH主任宣布实施全球首个AD预防研究（Alzheimer'sPreventionInitiative），总投入1.5亿美元2013年9月18日，美国NIH追加3340万美元，总投入超2亿美元2013年12月，G8痴呆峰会

3项预防性研究（2012年启动）A4症状前阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗研究DIAN显性遗传性阿尔茨海默病网络研究API阿尔茨海默病防治计划DIAN显性遗传性阿尔茨海默病网络研究API阿尔茨海默病防治计划A4症状前阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗研究DIAN显性遗传性阿尔茨海默病网络研究API阿尔茨海默病防治计划国内治疗阿尔茨海默病药物临床试验左黄皮酰胺，对AD的神经细胞凋亡、β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过磷酸化等病理特点均具有抑制作用。准备进行II期临床试验芬克罗酮，吡咯烷酮类化合物，中科院昆明植物所研发,II期试验琥珀八氢氨吖啶，可逆性双重胆碱酯酶抑制剂，II期临床试验甘露寡糖二酸，中科院药物所研发，抑制Aβ的神经细胞毒性，II、III期试验Randomisedpatients:255170treatmentgroupN=85PlaceboN=84600

mgN=86900

mg78completedstudy

7discontinued

4withdrawICF

1lost-follow-up

1severedeterioration

1otherreason70completedstudy

14discontinued

4withdrawICF

2lost-follow-up

2adverseevents

1severecomplication

3protocolviolations

2otherreason75completedstudy

11discontinued

5withdrawICF

1lost-follow-up

1allergyto971

1poorcompliance

1severecomplication

2otherreasonStudyFlowchart58EffectonCerebralGlucoseMetabolism59600mgvsplacebo(P<0.05)lowerpartoftheleftorbitofrontalgyrus

(P=0.002)900mgvsplacebo(P<0.05)leftprecuneus(P=0.0026)rightposteriorcingulategyrus(P=0.002)righthippocampus(P=0.004)lowerpartoftheleftorbitofrontalgyrus

(P=0.002)60CSFBiomarkersTestResults