美国FDA审计检查培训与案例-

美国FDA审计检查培训2010年2月24日1USGenericCaseStudy

2005.5.2 USFDAStartedInspection2005.5.16 CEO–FastGrowthvsQuality2005.5.18 StockdropUSD26.49toUSD6.262005.5.19 ProductRecall2005.5.23 StopOperation/Distribution CEOresigns,COOsteppedin2005.6.30 Layoff,NodateforresumingOps2005.7.1 FDAcompletedInspection2005.7.6 FDAissued4832005.7.7 ActingCEOresigns2005.7.8 CSOrepliedtoFDA2005.7.18 FileChapter11，Proposeaplan2005.7.22 NASDAQexcludedthecompany2005.8.15FDArefusedreformplan2005.8.16 Companywasforsale,stock0.31USD2美国仿制药案列12005.5.2 USFDA

第一天开始检查2005.5.16

发现问题，CEO说发展大快造成质量问题2005.5.18

股票从USD26.49

掉至USD6.262005.5.19

招回部分产品，并停发所有产品

CEO辞职，COO成为CEO2005.5.23

停止生产，招回所有产品，撤回7ANDA2005.6.30

继续裁员,不保证何时恢复生产2005.7.1

FDA

结束检查2005.7.6

FDA公布483报告2005.7.7

二个月的CEO辞职2005.7.8

首席科学家回复FDA，强调自愿停产2005.7.18

申请破产2005.7.22

NASDAQ

不在用其计算指数，公司提出整改2005.8.15FDA

拒绝了整改计划，公司宣布出售2005.8.16

股票掉至0.31USD3USFDA发现的问题质量控制部门没有为分析人员提供足够的培训对OOS产品没有经常重新取样，进样，数据处理没有适当记录，调查，解释为何要重新SAMPLE实验室记录和结果，样品进样，数据无核实审阅QA、QC职责，程序无适当记录，没遵守。实验室的记录本的分发及控制没被遵守，找不到在原始电子数据中发现OOS的结果被做假了。4案例2（2007）没有经过工艺验证的一个6步化学反应的3次API批记录每一个反应，没有中控质量（InProcessControl)

数据每一步反应结束后，没有质量分析数据生产SOP指令简单，承认第二人无法按指令重复生产三批第四步反应的得率都被改动50％（一次有更改记录）三批第五步反应的起始原料都被改动50％这三批是在多功能的API设备中进行，但无清洗验证另一验证过的工艺在更改后没有重新验证。5案例3（2007）SFDA检查零缺陷，颁发了GMP认证经过多个跨国制药公司的cGMP审计验证主计划的审阅批准时间置后于IQOQPQ的执行时间IQ只有对设备型号，材质，尺寸的确认内容OQ部分确认无法进行多功能生产设备没有清洗验证纯化水系统重新验证过期无工艺验证，无分析方法验证，无电脑验证无API稳定性试验的实施，无杂质分析的实施半年无QADirector总监，质量文件没人签字6案例4（2007）QA,QC管理人员的无履历记录无质量手册重新测试的产品没有调查报告没有cGMP内审质量年审无签字及完成时间多功能生产设备没有清洗验证管道标识脱落无验证主计划无CAPA纠正预防SOP无系统合适性

SYSYTEMSUITABILITYSOP7案例5（2007）无QA经理，由R&D经理兼任无cGMP培训SOPcGMP质量体系SOP内容基于ISO9000没有供应商cGMP外部审计及其SOP所有的SOP没有起草人，及批准人无实验室人员技术培训记录租用第三者厂房设备生产交叉使用，没有清洗交接记录培训记录的时间在培训计划时间之前（先培训，后计划?）无CAPA纠正预防措施SOP压力表，温度计，流量表无效准记录8日本案例6（2006）无对供应商进行cGMP审计的SOP及记录无工艺验证无验证主计划SOP起草，审阅，批准均为一人设备控制器误报警没有消除控制设备及实验室的计算机没有验证无管理MSDS(物料安全数据资料）的SOP无TSE/BSE（动植物性原料来源）SOP无药物不良反应报告处理的（ADVERSEEFFECT）SOP9美国国内FDA检查:1/2004thru3/2005785InspectionsTop30Observations(1974)Quality:937Laboratory:371Facilities/Equipment:347Production:210Materials:109Packaging/Labeling:0102005USFDA483的缺陷分布分析方法 4%SOPs的不足 8％水系统 4％ 实验记录 8％洁净区 4％OOS

（不合格）10％设备确认 4％实验室控制13％设备清洗 6％工艺验证4％生产记录 6％其它20％生产工艺控制7％11案例7（美国先灵保雅2001）一（IPC）在工艺验证时超标，没有停止验证，理由是IPC不是放行（RELEASE）数据。当工艺验证出问题时，又加了一个批次，但没有按照验证方案进行所有项目的确认。一个药品没有完成3批的工艺验证。后续批次产品已投放市场实际运行的工艺与所谓验证过的工艺不是一回事在一个药品上发现被标签渗透污染，但对同类型标签产品没有进行调查跟踪在一TLC上又发现了一个点，然后在另一批次中也发现了这一点，公司推论可能是产品的特征点。12案例7a（美国先灵保雅2001）42个供应商，16个从未去审计过，4个两年内无审计一个测试不合格（OOS），公司发出了一个全球更改（CHANGECONTROL）通知取消此测试。事后因更改通知为依据，声明那个OOS无效。对5个API没有杂质分析其中一个API的COA也没有杂质含量9批次中有7批杂质超标，但产品还是投放了市场。之后公司干脆取消了杂质测试及杂质数据的收集一个产品在9个月中客户投诉275次，公司没有执行CAPA，公司也没有对投述的问题进行有效的调查分解产物的杂质，新测试方法认为此杂质在已批准的NDA的样品中也有13案例8（美国ANDREX2006）质量控制部门缺乏足够的权利来检查生产记录以防止差错，并对发生的差错进行充分的调查质量控制部门没有有效的检查验证结果。在验证出现重大偏差的情况下，产品还是放行了测试仪器及设备没有达到可使用的标准对出现OOS（不合格）产品，及工艺偏差，公司没有从科学的角度来调查根因分析来实施CAPA。清洗和维护程序SOP对方法，设备及物料的描述不够充分对药物接触过的设备，包括简单器具的清洗剂维护SOP，没有完全的执行。分析方法的验证不合适.无法解释偏差的调查无处理结论。14案例

9（美国赛诺菲2006）在不同洁净要求的区域进出，没有按照换衣服的程序。对所有无菌操作员工的培训及上岗能力确认没有完成流感疫苗生产区的表面洁净没有按照其SOP来执行生产流感疫苗用的不锈钢容器换成了玻璃的，没有对更换做同等性的确认对主菌种没有足够的备份菌种在没有被批准的情况下用于了生产，其产品投放了市场在无菌操作流感疫苗生产区的下风口的过滤器没有进行功能测试15案例

9a（美国赛诺菲2006）公司的物料确认得SOP在2004年生效，但迄今50种物料中只有2种确认了再生产关键控制点上，对供应商的测试结果，在纯度上强度上，和品质上没有进行进一步确认在反应混合物的取样时，没有按照一定的成序，以防止有问题的化学物质及微生物的介入。环境监视的增加方法没有得到确认年终产品质量的回顾没有按SOP规定的按时完成QA对生产批记录的审核没有包括对设备消毒记录的审核被污染产品测试，没有定量测试其污染程度16案例

9b（美国赛诺菲2006）没有按照SOP来及时调查投诉，45个中有8个没有按

SOP规定的时间来完成调查报告一个不合格（OOS）稳定性测试的根因已找到，但是

CAPA的执行没有到位产品稳定性测试的程序的SOP没有规定何时完成最终的稳定性报告。所以导致稳定性报告完成的不及时在年终稳定性测试时发现一些产品不合格，但是这些产品被投放了市场。并且这些不合格产品的结果没有在相应的产品偏差报告中汇报当HEPA失效及气流污染时，没有调查对当时产品的影响17案例

10（英国Chiron2006）对跟因分析,CAPA,结论，处理意见的调查报告没有包括污染了生产的B/Jiangsu批次重新抽样和测试产品的方法及计划缺乏具有统计意义的科学数据洁净区塑料廉的设计及运行不符合cGMP的规定空气的测试在一些区域进行，但在更关键的区域而没有测试生产的指令SOP（生产批记录）并非总是涵盖所有重要的工艺信息对22批次不良反应的报告，没有相对应的生产质量回顾的书面报告18483案例1没有完整的书面的质量控制部门的责任及程序，也没有相应的实施在执行生产与控制当中，没有按照书面的程序及控制来实施并记录没有持续性的，持续性的对职工进行cGMP

培训对一些职工没有按cGMP要求特殊的岗位cGMP培训及记录生产工艺没有有效的验证及控制程序生产批记录及控制记录不完整，不详细19483案例2设备的清洗及验证方案不合适API生产中的残留溶剂没有进行检测物料的测试报告中无特性测试，供应商的测试结果未按一定频率进行确认QC在开放的，未受控的仓库中对关键原料进行取样API不同批次混合超标却被认为合格API稳定性实施没有执行或进行的不恰当20483案例3生产设施设计不当以减少混淆及交叉污染疗效各异的APIs，非药品，及杀虫剂混在一般的区域处理操作或同类设备中加工测试不合格（OOS）的调查不无完全未经合适的调查，就进行样品的重新测试用于生产无菌制剂的非无菌API用水没有进行内毒素的检测API的降解试验未对降解物进行观察，分离，鉴别及定量分析21483案例4批次的放行发生在生产批记录审核完成之前年度质量回顾没有进行，或不适当中控的测试或成品的测试不恰当验证方案中未详细阐述所用设备，关键工艺参数及范围，取样日期，合格批次的数量，可接受的标准22483案例54211.110(a)没有相应的能引起物料中控或药物产品的特性的产量监控或生产工艺验证的控制程序。Controlproceduresarenotestablishedwhichmonitortheoutput&/orvalidatetheperformanceofthosemanufacturingprocessesthatmayberesponsibleforcausingvariabilityinthecharacteristicsofIPmaterial&thedrugproduct.质量Quality5211.188没有制备每批对应的批生产或控制记录，或者记录中没有包括完整的与生产相关或控制的信息和数据。Batchproduction&controlrecordsarenotpreparedforeachbatchofdrugproductproduced&/ordonotincludecompleteinformationrelatingtotheproduction&controlofeachbatch.生产Production

21CFRReferenceDeficiency PrimarySystem 23483案例6

6211.160(b)试验室没有系统的范围，适当的标准，规格，取样计划，且没有容器，中间体，标签或成品符合其标准的特性，质量，纯度等的检测方法。Lab.controlsdonotincludetheestablishmentofscientificallysound&appropriatespecs.,standards,samplingplans,&/ortestproceduresdesignedtoassurethatcomponents,containers,closures,in-processmaterials,labeling&/ordrugproductsconformtoappropriatestandardsofidentity,strength,quality&purity.试验室Laboratory7211.165(a)销售的成品的检测与放行没有包括适宜的实验室检测使其满足最终的规格，或者每种API特征及效果。Testing&releaseofdrugproductsfordistributiondonotincludeappropriatelaboratorydeterminationofsatisfactoryconformancetothefinalspecs.&/oridentity&strengthofeachAPIpriortorelease.试验室Laboratory8211.100(a)没有相应的针对生产，过程控制的书面程序来确保成品有其特性，优点，质量，或者提纯。Therearenowrittenproceduresforproduction&processcontrolsdesignedtoassurethatthedrugproductshavetheidentity,strength,quality,&puritytheypurportorarerepresentedtopossess.质量Quality

21CFR PrimaryReference Deficiency System 24483案例7

9211.68(a)没有按照相应的书面程序对自动式，机械类，电子设备等进行常规校验，检查以确保设备运转正常。Routinecalibration,inspection&/orcheckingofautomatic,mechanical&/orelectronicequipmentisnotperformedaccordingtoawrittenprogramdesignedtoassureproperperformance.设备Facilities&Equip-ment10211.67(b)对进行生产，加工，包装或承载成品的设备的清洁和保养的书面程序没有制定，或者没有遵循。Writtenproceduresarenotestablished&/orfollowedforthecleaning&maintenanceofequipmentusedinthemanufacture,processing,packingorholdingofadrugproduct.设备Facilities&Equip-ment11211.192无论对于批次的销售还是产品符合其质量标准的解释含混不清。Thereisafailuretothoroughlyreviewanyunexplaineddiscrepancy&/orthefailureofabatchoranyofitscomponentstomeetanyofitsspecificationswhetherornotthebatchhasbeenthoroughlydistributed.质量Quality

21CFR PrimaryReference Deficiency System 25483案例8

12211.192在批次放行或销售之前，成品的生产或控制记录没有经过QC审阅或批准。Drugproductproduction&controlrecordsarenotreviewed/approvedbytheQCunittodeterminecompliancewithallestablished,approvedwrittenproceduresbeforeabatchisreleaseordistributed.质量Quality13211.166(a)对于成品的稳定性评估，没有书面的检验方法。Thereisnowrittentestingprogramdesignedtoassessthestabilitycharacteristicsofdrugproducts.试验室Lab.14211.198(a)对于成品的书面或者口头投诉的处理没有制订，或者没有书面化，或没有遵循。Proceduresdescribingthehandlingofallwritten&oralcomplaintsregardingadrugproductarenotestablished,written&/orfollowed.质量Quality15211.80(a)书面程序缺少对物料，容器，密封等的接收，标识，存储，处理，取样，检测，批准或者拒收等相应的描述。Writtenproceduresarelackingwhichdescribeinsufficientdetailthereceipt,identification,storage,handling,sampling,testing,approval&/orrejectionofcomponents&/ordrugproductcontainers&/orclosures.物料Materials

21CFR PrimaryReference Deficiency System 26483案例9

16211.67(a)设备没有经过清洁保养或者消毒，防止故障，污染等，这些将对成品的安全性，特性，有效性，质量或纯度产生影响。Equipment/utensilsarenotcleaned,maintained&/orsanitizedatappropriateintervalstopreventmalfunction&/orcontaminationthatwouldalterthesafety,identity,strength,qualityorpurityofthedrugproduct.设备Facilities&Equip-ment17211.165(e)对于检测方法的准确性，灵敏度，专一性或者再现性没有确定或者文件化。Theaccuracy,sensitivity,specificity&/orreproducibilityoftestmethodshavenotbeenestablished&/ordocumented.试验室Lab.18211.180(e)(2)每年至少一次的评估，对成品的投诉，召回，退货或者剩余产品的回顾，或者对每种产品调查没有相应的书面程序，或者没有被遵循。Writtenproceduresarenotestablished&/orfollowedforevaluationdoneatleastannually&includingprovisionsforareviewofcomplaints,recalls,returnedorsalvageddrugproducts&/orinvestigationsconductedforeachdrugproduct.质量Quality

21CFR PrimaryReference Deficiency System 27483案例10

19211.84(d)(2)从供应商提供的检验报告直接替代了对物料的检测，没有对至少一项鉴别做检测。或者没有通过对供应商的检验方法做验证来确定供应商的检测结果是否正确。Reportsofanalysisfromcomponentsuppliersareacceptedinlieuoftestingeachcomponentforconformitywithallappropriatewrittenspecs.,withoutperformingatleastonespecificidentitytestoneachcomponent&/orestablishingthereliabilityofthesupplier’sanalysesthroughappropriatevalidationofthesupplier’stestresultsatappropriateintervals.物料Materials20211.180(e)(1)对于有代表性的批次，其是否批准或不合格，相应的记录，进行每年至少一次的评估，该程序没有制订，或者没有遵循。Writtenproceduresarenotestablished&/orfollowedforevaluationsconductedatleastannuallytoreviewrecordsassociatedwitharepresentativenumberofbatches,whetherapprovedorrejected.质量Quality21211.67(b)书面的清洁保养程序没有包括明确的职责分配，维护或清洁计划表，方法的描述，设备或物料的使用。Writtenproceduresforcleaning&maintenancefailtoincludeassignmentofresponsibility,maintenance&cleaningschedules,descriptioninsufficientdetailofmethods,equipment&materialsused,descriptioninsufficientdetailofthemethods设备Facilities&Equip-ment

21CFR PrimaryReference Deficiency System 28483案例11

21cont.211.67(b)适当的清洗以及维护对设备进行必要的拆卸或组装。在设备使用之前对设备按说明进行搬动或关闭，以防止产生污染。ofdisassembling&reassemblingequipmentasnecessarytoassurepropercleaning&maintenance,instructionsforremovalorobliterationofpreviousbatchidentification,instructionsforprotectionofcleanequipmentfromcontaminationpriortouse&/orparametersrelevanttotheoperation.设备Facilities&Equip-ment22211.160(b)(4)仪器，设备，仪表或者记录装置没有依照确定的书面程序依适当的间隔校验。或者如果限度不符合标准而无补救性措施。Calibrationofinstruments,apparatus,gauges&/orrecordingdevicesisnotdoneatsuitableintervalsinaccordancew/anestablishedwrittenprogram&/orw/provisionsforremedialactionintheeventaccuracy&/orprecisionlimitsarenotmet.设备Facilities&Equip-ment23211.63用于生产，加工，包装或者储存成品的设备没有经过适宜的设计，型号或没有按照其预期用途选择适宜的位置安装，以及清洁和维护。Equipmentusedinthemanufacture,processing,packingorholdingofdrugproductsisnotofappropriatedesign,ofadequatesize&/orsuitablylocatedtofacilitateoperationsforitsintendeduse&/orcleaning&maintenance.