第二章中枢神经系统药物56课件

第三节抗精神失常药

Antipsychotics抗精神失常药：是用以治疗精神疾病的一类药物。抗精神失常药分四类：

抗精神病药

抗忧郁药

抗躁狂症

抗焦虑药奥地利精神病医生弗洛伊德抗精神病药不影响意识控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等。强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药抗精神病药药物特点具有不同程度的镇静作用

抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用

长期应用一般无成瘾性

精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关。本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。作用机制

吩噻嗪类噻吨类（硫杂蒽类）二苯氮卓类丁酰苯类其它类化学结构分类1234通称三环类本节主要授课内容

盐酸氯丙嗪

氯氮平结构和命名

N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine1.盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride１２3三环类抗精神病药物

母环吩噻嗪的基本结构两个苯环，并噻嗪环

三个环不在同一平面上

二个苯环沿N-S轴折叠形成平面角α发现在使用抗组织胺药异丙嗪的过程中，发现具镇静作用并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间1发现研究构效关系发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用。为精神病的化学治疗开辟了新的领域2精神病的治疗1917疟疾治疗1922睡眠治疗1927胰岛素休克治疗1936精神外科治疗1936电休克治疗1949锂盐治疗1952氯丙嗪氧化还原性

苯并噻嗪母环，易氧化

注射液在日光作用下变质，pH值下降，渐变红色

部分病人用药后发生严重的光化毒反应

理化性质－ｅ＋ｅ解离氯丙嗪正电荷迁移硫正离子氮正离子用抗氧剂

注射液中加入抗氧剂可阻止变色

对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等预防光化毒鉴别反应

本品水溶液遇氧化剂时氧化变色

加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色1这是吩噻嗪类化合物的共有反应深红色鉴别反应与三氯化铁试液作用显稳定的红色

苦味酸盐结晶（熔点mp.175~179℃）2

在肝脏经微粒体药物代谢酶

氧化

体内代谢极复杂

在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种

硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等。体内代谢氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出肝肝肝肝氯丙嗪经微粒体药物代谢酶氧化磺酸基脱氢成醚亚砜基多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症

亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等临床应用大剂量盐酸氯丙嗪合成间氯苯胺高温脱羧与硫熔融环合２3N，N-二甲基-3-氯丙胺2-氯-吩噻嗪母环邻氯苯甲酸氯丙嗪氯丙嗪盐酸盐酸化母核+侧链缩合X-线衍射结构测定Chlorpromazine和多巴胺构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺重叠的构象氯丙嗪顺式构象与多巴胺氯丙嗪氯丙嗪反式构象与多巴胺2位的氯原子可引起分子的不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯环,失去氯无抗精神病作用。2510酰基二甲基磺酰胺基氯丙嗪的结构改造增强6-10倍乙酰丙嗪奋乃静氟奋乃静三氟拉嗪哌泊塞嗪美索达嗪在氯丙嗪10位、2位侧链上进行结构改造，得系列药。氟奋乃静长效药物侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药

。改变脂溶性，延长作用时间。

供肌注适用于拒服药、以及需长期治疗的患者体内吸收减慢，水解成原药速度也减慢典型药

有双键

存在几何异构体顺式（α）和反式（β）

抗精神病作用顺式比反式强7倍

解释顺式异构体与多巴胺分子部分重叠氯普噻吨Chlorprothixene结构特点泰尔登临床作用与Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症结构改造-泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨结构特点

属苯二氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面

使哌嗪环自由旋转受限2.氯氮平Clozapine化学命名8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓8-Chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b，e][1，4]diazepine10bae141114624568临床作用

广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症

锥体外系反应轻对其它药物治疗无效的病人也可能有效作用靶点可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药但阻断多巴胺受体的作用弱治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性

药物代谢口服吸收好，肝脏首过代谢生物利用度50%经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出代谢途径氯氮平集中在2，5，8位的取代结构改造得到一系列常用药物构效关系改造后的典型药：

XRR1R2

洛沙平-O-Cl-H-CH3

氯噻平-S--Cl-H-CH3阿莫沙平-O--Cl-H-H研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍

非经典的抗精神病药利培酮奥氮平

抑郁症属精神病，临床表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状

第四节抗抑郁药

Antidepressants抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）抑郁症抗抑郁药分类按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）其它类分四种类型：毒副作用较大囊泡神经末梢释放摄取受体结构与化学名N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐1.盐酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride3-(10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride

1011a5bf发现1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验--作镇静的临床试验临床观察，发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药

稳定性本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解降解方式与其它类似的二苯氮卓类化合物相似降解降解去甲基脱氢羟化去侧链降解脱水氧化氧化还原还原氧化甲基化代谢途径在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪

Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障1丙咪嗪地昔帕明2-羟基化失活去甲丙咪嗪丙咪嗪肝肝肝肝22活性代谢物也是上市药2-羟丙咪嗪葡萄糖酸结合物2-羟去甲丙咪嗪葡萄糖酸结合物22代谢途径-2临床作用本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿

盐酸丙咪嗪的化学合成亚胺基联苄

亚胺基联苄为原料，经烷基化，成盐等过程而得。

主要杂质来自原料亚胺基联苄带入或贮存中降解可用糠醛显色作限量检查丙咪嗪盐酸丙咪嗪氨基锂二甲氯丙胺⒉盐酸氟西汀典型药FluoxetineHydrochlorideN-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine化学命名41321立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S体的活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢

作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪

用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当

较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性同类药物帕罗西汀氟伏沙明舍曲林西酞普兰其临床用途和氟西汀类似同类药物结构差异较大，似无共同的结构但作用机制相似尚未见该类药物构效关系的研究

近年开发出了对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物。称5-HT和去甲肾上腺素能重摄取抑制剂（SNRI)。构效关系

分类化