药物剂型和制剂的设计课件

Chapter2药物制剂的设计(2h)

一、药物剂型和制剂的重要性ImportanceofDosageForm（一）对医药产业的支撑作用国内医药产业持续快速增长我国医药产业继续保持稳步增长的态势，政府对医药产业政策频繁出台，为医药行业创造了有利的外部条件。医药行业快速的发展与国民经济的快速发展和居民生活水平的提高密切相关，同时，医药行业快速发展离不开医疗保障体系的建立和完善，它极大地促进医疗需求的释放。2005-2011年我国医药工业总产值及增长率自2005年以来，医药工业生产总产值一直保持20%左右的增长，到2011年6年复合增长率达23.5%。特别是新医改三年来，医药工业总产值的同比增长率逐年递增。2011年，6154家医药工业生产企业累计完成工业总产值15708亿元（现价），同比增长28.5%，继续保持了2010年以来的增长势头。5

根据IMS预测，2020年，中国将成为世界第二大医药消费国。在发展过程中，会出现部分研发创新能力强大，拥有核心技术优势经营稳定大公司中国药品市场的增长速度远高于全球市场平均水平，非专利药市场的增长速度在20%以上，远远高于全球10%左右的增长率数据来源：国家统计局，中国统计年鉴备注：2011年医药制造业工业总产值为估计值我国已成为医药产业大国我国有望成为全球重要医药市场

2012-13年全球第3

2015年全球第2

2020年与美国并列全球第11978年以来，我国医药工业30年翻了近5番。2009年我国医药工业首次突破万亿元我国已成为全球第二大OTC药物市场我国医药工业生产总产值（单位：亿元）七大战略新兴产业：节能环保、新一代信息技术、生物、高端装备制造、新能源、新材料和新能源汽车。将生物列为现阶段重点发展和培育的战略性新兴产业，生物产业包括，生物医药，生物农业，生物能源，生物制造，生物环保。……2010年9月8日温家宝主持召开的国务院常务会议审议并原则通过《国务院关于加快培育战略性新兴产业的决定》

在中国乃至世界上医药产业一直是朝阳产业！Thelifeofanewdrug用于治疗心绞痛的硝苯地平普通制剂面临专利到期，辉瑞公司从阿尔扎（Alza）公司转让控释制剂制备技术推出了硝苯地平控释片（ProcardiaXL），疗效高，而且消除了普通制剂的心动过速不良反应基于对患者治疗的明显优点，ProcardiaXL成为辉瑞公司首个销售额达10亿美元的药品药物传递系统（DDS）的研发是医药产业持续发展的重要动力！！（二）对药物临床使用的重要作用1.可改变药物的作用性质：

influencethefunction2.可改变药物的作用速度：

influencethespeedofaction3.可降低药物的不良反应：

decreasethesideeffects4.可提高药物的稳定性：increasethestability5.可产生靶向作用：targeteddelivery6.可影响疗效：influencethetherapeuticeffect7.可改善患者的依从性：improvethepatiencecompliance

Tumortargeteddrug脑组织脑组织星形基质膜胶质细胞药药血脑屏障－98％化学药、100％蛋白多肽、100％基因难以入脑Braintargeted

不同剂型硝酸甘油制剂在用药后的血药浓度-时间曲线一、五大基本原则

(5basicprinciples)Safety：药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关

Effectiveness：生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效Controllability：制剂质量的可预知性与重现性Stability：稳定性Compliance：顺从性二、药物剂型选择(Designofdosageforms)(一)Accordingtotheneedofclinicalapplication

1.临床治疗的需要systemic/localaction

Fast/prolongedaction

treatment/precaution？longterm/shorttermtreatment?(二)Physico-chemicalpropertyofrawmaterials

1.溶解度（solubility)

易溶性药物Highsolubility:oraldosageforms----提高透膜性

难溶性药物Lowsolubility:soliddosageforms——提高溶出

liquiddosageforms——增溶

2.稳定性(stability)胃肠中酸碱环境稳定性(stabilityingastrointestinaltract)化学稳定性(chemicalstability)物理稳定性(physicalstability)：如乳剂，混悬剂生物稳定性(biologicalstability)配伍稳定性(复方、辅料)compatibilitystability

青霉素对热很不稳定，水溶液也不稳定过去20年来，降胆固醇药物累计实现的销售额超过2000亿美元

2006年12月辉瑞公司新药胆固醇类药物Torcetrapib（升高HDL)一些患者在服用该药后心血管出了问题，数名患者因此死亡,临床实验失败,损失8亿美金

2007年10月，辉瑞公司停止销售吸入性胰岛素Exubera，公司税前损失达到28亿美元section3Thestepsaboutdesigningthepreparations针对药物的缺陷和临床需求选题二、Themainstepsaboutdesigningthepreparations药物制剂处方前研究preformulationstudy剂型选择thechoiceofthetypeofdosageform安全性初步考察Theprimarysafety处方和制剂工艺研究theformulationandmanufacture药物制剂包装材料的选择thechoiceofthepackingmaterials质量研究和稳定性研究evaluateandcontrolofthequalityoftheproduct一、药物制剂的处方前研究(preformulationstudy)（一）药物理化性质测定(physico-chemicalparameter)

1.solubilityandpKa了解药物的溶解性能

Pharmacologicalactivityisdependentonsolubilizationofadrugsubstanceinphysiologicalfluids.

弱酸性药物(weaklyacidicdrug):偏碱性溶液溶解(70%)弱碱性药物(weaklybasicdrug):偏酸性溶液溶解(10%)2.Partitioncoefficient,P了解药物的透膜性P=drugconc.inoilphase/drugconc.inwaterphase较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜分配系数过大的的药物则相对不易进入水性体液

3.药物的多晶型（polymorphism）

晶型与疗效相关同一种物质具有不同晶格结构的现象称为同质多晶

稳定型（stableform):熔点高、稳定性好、溶解度和速度低亚稳定型(metastableform):无味氯霉素:A型---稳定型,无效型B型---亚稳定型,溶解快,易吸收晶型的转变(thecrystalformchanging):处方、工艺对晶形的影响4.药物的吸湿性（hygroscopicity)临界相对湿度（criticalrelativehumidity，CRH）水溶性药物当RH增加到一定值，吸湿量急剧增加水不溶性药物CRH不明显吸湿性与生产环境相关5.药物的粉体学性质（micromeritics)Soliddosageforms:70-80%Particleshape、size、

distribution、flowability粉体学性质与制剂工艺相关

1.absorption/distributionandelimination2.bioavailabilityandpharmacokineticparameter

与药物的半衰期长短相关

（三）药物的药理、药效、毒理等特性(pharmacological、pharmacodynamics、toxicologicalcharacter)

与剂量相关

（二）药物的生物学特征(biologycharacter)二、Theformulascreeningandpreparationoptimization

（一）药用辅料的分类及选择(theclassificationandchoosingoftheexcipient)

1.Classificationofexcipient

(1)注射用辅料(excipientforinjection)

(2)口服辅料(excipientfororaluse)

(3)外用辅料(excipientforexternaluse)2008年亮菌甲素注射液CH2OH—CH2—CH2OH丙二醇HOCH2CH2OCH2CH2OH二甘醇二甘醇是一种工业溶剂，体内代谢生成草酸，引起肾脏病变，导致急性肾功能衰竭。0.6万/吨工业用丙二醇1.2万/吨药用丙二醇1.8万/吨如采用热分析法（DSC，TG）等对二元混合物进行研究筛选.这一方法不需要采用稳定性试验的条件，因此，时间和样品消耗都大为降低。2.辅料与药物的配伍研究

相容性试验（Compatibility）(TheCompatibilitybetweenthedrugandtheexcipient)优化设计的方法学SimplexmethodCentralcompositedesignOrthogonaldesignUniformdesign三.制剂质量控制与质量标准制定解thequalitycontrolofthepreparations（一）溶出度和释放度测定1.溶出度测定(dissolution

experiment)药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定溶出介质中溶出的速率和程度2.释放度测定法(releasedexperiment)

释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程度（二）含量测定及方法学研究UV,HPLC（三）有关物质检查及方法学研究杂质检查及控制（四）各种剂型要求的检查项目四.制剂的稳定性研究（一）Theimportanceofstability保证制剂的安全有效:ensuretheeffectivenessandsafety确定产品的有效期:determinetheshelflife3.新药申请的必备内容:fornewdrugapproval化学稳定性(chemicalstability)：chemicaldegradation物理稳定性(physicalstability)：precipitation生物稳定性(biologystability)：microbialcontamination

例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应

问：①降解半衰期为多少？②第40天的含量变为多少？③求此溶液的有效期。答案：

∵C＝C0e－Kt

∴降解半衰期t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）第40天的含量C40＝C0e－Kt＝800e－0.0096×40

=545(IU/ml)有效期t0.9=0.1054/0.0096=11(天)降解途径:在碱性条件下水解后生成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，即失去药效。在偏酸性条件下较稳定。水解hydrolysis氧化oxidation异构化isomerization脱羧decarboxylation分子重排等molecularrearrangement

1.水解（Hydrolysis)(1)普鲁卡因芳香酯类，易受专属酸、碱催化水解。其水溶液在不同pH下的缓冲液中降解为假一级反应。（3）青霉素类药物分子内部存在张力，在H＋和OH-影响下，易于开环而失效。氨苄青霉素pH5.8时稳定pH6.6时t1/239天R＝苯甲基2.氧化（oxidation）(三）影响制剂稳定性的主要因素和稳定性措施

1.处方因素的影响

（1)pH的影响(adjustingpH)k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

pH的调节同时需考虑稳定性、溶解度和药效三个方面。药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚（扑热息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些药物的最稳定pH37

C普鲁卡因pH-速度图对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调pH。

式中，k——降解速度常数；ko——溶液无限稀(

=0)时的速度常数；——离子强度；ZAZB——溶液中药物所带的电荷。lgk=lgko+1.02ZAZBμ1/2lgk-lgk0Theinfluenceofionicstrengthtok

(1)温度(temperature)logk=-E/2.303RT+logA(2)光线(light)光敏感药物：避光操作，选择避光包装避光遮光和遮光剂遮光包装材料或遮光容器2.外界因素的影响避氧方法蒸馏水煮沸－通入惰性气体C02或N2，直至室温－－－驱氧（50℃）

新鲜蒸馏出的蒸馏水，冷却至20℃，含氧量为4.6ml／L(3)氧化(oxidation)氧的来源氧在水中有一定的溶解度药物容器空间的氧气抗氧剂（antioxidants)

water-solubilityantioxidants：焦亚硫酸钠(Na2S2O5)弱酸性亚硫酸氢钠(NaHSO3)弱酸性亚硫酸钠(Na2SO3)偏碱性硫代硫酸钠(Na2S2O3)碱性

oil-solubilityantioxidants：BHA（叔丁基羟基茴香醚）

BHT（二丁甲苯酚）Vitamin-E

协同剂（synergists):增强抗氧剂的效果(1)控制生产及贮存温度(2)控制湿度和水分(3)改变剂型与工艺3.其他稳定化方法(四）稳定性试验方法(stabilitytestingmethods)1.影响因素试验（stresstesting)

Stresstestingcondition

2.加速试验（acceleratedtesting)

方法：在较高温度、湿度与光强度下进行实验作用：筛选处方预测产品有效期

供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。

logk=-E/2.303RT+logA

3.长期试验（long-termtesting)

长期实验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。Shelflife

供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下考察36个月。

对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。一.制剂包装的设计原则（一）principle

1.appearance2.safetyandcompatibility3.meettheneedofmedicines：

内包装系指直接与药品接触的包装;外包装系指内包装以外的包装，分为中包装和大包装.

第五节药物制剂包装设计(package)1.按使用方式分类，药包材可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三类Ⅰ类包材:直接接触药品且直接使用的药品包装材料、容器（如塑料输液瓶或袋、固体或液体药用塑料瓶）Ⅱ类药包材:直接接触药品，但便于清洗，实际使用中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装材料、容器（玻璃输液瓶、输液瓶胶塞、玻璃口服液瓶等）Ⅲ类药包材指Ⅰ、Ⅱ类以外的,可能直接影响药品质量的药品包装用材料、容器(如输液瓶铝盖、输液组合盖等)（二）packagingmaterialsclassification2.shape容器（container)（如塑料滴眼剂瓶）片材(slice)（如药用聚氯乙稀硬片）袋(bag)(如药用复合膜袋)塞(stopper)（如丁基橡胶输液瓶塞等）盖(lid)（如口服液撕拉铝盖）单层药袋复合药袋特殊包装泡罩包装中空容器颗粒剂最常用的包装形式。一般选用高密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯。单层药袋复合药袋特殊包装泡罩包装中空容器

外层为纸、铝箔、尼龙、聚酯、拉伸聚丙烯等高熔点热塑性材料或非塑性材料。

内层为未拉伸聚丙烯、聚乙烯等低熔点热塑性材料。单层药袋复合药袋特殊包装泡罩包装中空容器

用于片剂、胶囊剂和安瓿的新颖的复合包装形式，俗称“水泡眼”或称铝塑包装。常用塑料有聚氯乙烯、聚乙烯和聚苯乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯等。常用铝塑材料有铝箔与聚氯乙烯、聚丙烯等聚合物的复合薄膜。单层药袋复合药袋特殊包装泡罩包装中空容器

采用注射吹塑或挤出吹塑方法在一定形状模具上制得的瓶、管、罐、桶、盒等包装形式，多用于药片、胶囊、软膏、液体药剂的分装。常用材料有高（低）压聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯等。单层药袋复合药袋特殊包装泡罩包装中空容器为防止儿童打开误用药物的安全包装或防止药品被偷换的安全包装。特殊性能的帽盖及接口，如按压螺旋、挤压螺旋、制约环、保险环、易碎盖等模制玻璃瓶管制玻璃瓶3.materials常用的药包材种类有plastics、glass、metal、rubber

粉针剂包装中，模制瓶70%-80%管制瓶20%-30%模制尺寸稳定，强度高；管制重量轻，外观透明度好。管制注射剂瓶在国内外都有逐步增加的趋势。玻璃材质中性玻璃硼硅玻璃