依维莫司为晚期乳腺癌治疗

当前NCCN指南推荐

HR+mBC患者若无明显症状内脏转移，应使用内分泌治疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.Version2.2011.ER和/或PR阳性;HER2阴性或阳性继续内分泌治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒副反应连续3个内分泌治疗方案后无获益或出现有症状的内脏转移是否化疗试用新的内分泌治疗不论HR+mBC患者的HER2及月经状态如何，只要无明显症状的内脏转移，均应使用内分泌治疗12020/11/30常用内分泌药物汇总内分泌治疗通过剥夺雌激素对肿瘤的影响而起作用1选择性雌激素受体调节剂通过与雌激素受体结合和减少雌激素与受体结合，从而阻碍雌激素起作用代表药物

他莫西芬(Novaldex®),托瑞米芬(Fareston®)芳香化酶抑制剂抑制雄激素转化为雌激素从而降低雌激素对肿瘤的作用代表药物

阿那曲唑(Arimidex®),来曲唑(Femara®),依西美坦(Aromasin®)选择性雌激素受体下调剂通过减少有效ER数量而阻碍雌激素发挥作用代表药物

氟维司群(Faslodex®)1BilynskyjBT.ExpOncol2010;32(3):190–194;2SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783–792;3VogelCL,etal.JClinOncol2002;20:719–726;4MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:2666–2676;5GeyerCE,etal.NEnglJMed2006;356:2733–2743.22020/11/30对于HR+mBC患者，LET较TAM疗效显著MouridsenH,etal.JClinOncol.2003;21:2101-2109.0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.006121824303642485460Time,moProportionofPatientsProgression-freeLetrozole(n=453),medianTTP9.4moTamoxifen(n=454),medianTTP6.0moHazardratio=0.72,P<.0001Abbreviation:MBC,metastaticbreastcancer.32020/11/30期待新的药物能进一步提高内分泌疗效与AI相比，氟维司群单药并不能显著改善HR+mBC患者的疗效Trial20&Trial21研究N=451+400接受过内分泌治疗（主要为TAM）的绝经后晚期乳腺癌患者EFECT研究N=693接受过非甾体类AI治疗的绝经后晚期乳腺癌患者1.RobertsonJF,etal,Cancer,2003;98;2.ChiaS,etal,JClinOnco,2008;26(10);42020/11/30未接受过TAM治疗的患者(n=414)治疗期间不允许接受其他类型的内分泌治疗和化疗入组时间主要研究终点：PFS次要研究终点：OS及安全性依照前期是否应用TAM分层治疗直至疾病进展疾病进展的患者可换药接受氟维司群绝经后HR+MBC(n=707)期待新的药物能进一步提高内分泌疗效氟维司群联合AI并不能显著改善既往未接受过TAM治疗的HR+mBC患者的疗效52020/11/30内分泌作用通路与其他通路之间的CROSS-TALK

PI3K/Akt/mTOR通路的激活与内分泌耐药相关YueW,etal.JSteroidBiochemMolBiol.2007;106:102-110.Abbreviations:E,estrogen;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor;ER,estrogenreceptor;IGF-1R,insulin-likegrowthfactor-1receptor;mTOR,mammaliantargetofrapamycin.芳香化酶抑制剂：ER+乳腺癌内分泌治疗耐药与肿瘤细胞信号传导通路的改变有关62020/11/30在雌激素剥夺后的ER+乳腺癌细胞中观察到PI3K/AKTmTOR通路活化11.SantenRJ,etal.EndocrRelatCancer.2005;12suppl1:S61-S73;2.BoulayA,etal.ClinCancerRes.2005;11:5319-5328.ER+的肿瘤细胞中观察到依维莫司和来曲唑具有协同作用2***P<.001,2-wayANOVAusingTukey’stestforpairwisecomparisons(synergisticdruginteraction)临床前数据支持mTOR抑制剂与内分泌治疗联用************Abbreviations:ANOVA,analysisofvariance;ER,estrogenreceptor;mTOR,mammaliantargetofrapamycin;PFS,progression-freesurvival.72020/11/30依维莫司(Everolimus)口服mTOR抑制剂已获批用于转移性肾细胞癌，神经内分泌肿瘤及室管膜下巨细胞星状细胞瘤体外试验一定了其对于内分泌抵抗的乳腺癌细胞有效1早期临床试验一定了其疗效2,3新辅助治疗试验（2222试验）更证实了LET+EVE的疗效41.BoulayA,etal.ClinCancerRes.2005;11:5319-5328;2.EllardSL,etal.JClinOncol.2009;27:4536-4541;3.AwadaA,etal.EurJCancer.2008;44:84-91;4.BaselgaJ,etal.JClinOncol.2009;27:2630-2637.Abbreviation:mTOR,mammaliantargetofrapamycin.82020/11/30n=138n=132Tumorbiopsies(surgery)16wkSurgeryTumorbiopsies(pretreatment)Tumorbiopsies

(2wk)BaselgaJ,etal.JClinOncol.2009;27:2630-2637.新辅助Letrozole±Everolimus的II期临床研究新诊断,未治疗的ER+乳腺癌触诊肿瘤大小:>2cmRANDOMIZELetrozole2.5mg/dayEverolimus10mg/dayLetrozole2.5mg/dayPlaceboSCREENAbbreviation:ER,estrogenreceptor.92020/11/30依维莫司组的患者中57%Ki67表达降低(一种细胞增殖的标记物)，而对照组仅30%反应率(CR+PR)评估方法Everolimus+Letrozole

n=138Placebo+

Letrozole

n=132P触诊68.1%59.1%0.062*超声58.0%47.0%0.035**1-sidedlevelofsignificanceof10%.BaselgaJ,etal.JClinOncol.2009;27:2630-2637.Abbreviations:CR,completeresponse;PR,partialresponse.新辅助Letrozole±Everolimus的II期临床研究102020/11/30TAMRAD方案随机，II期临床研究接受过AI治疗的HR+,HER2-的转移性乳腺癌患者分层因素:原发/继发内分泌耐药原发:AI治疗时发生复发转移，或AI治疗后6个月内继发:

复发转移(≥6mo)或针对转移性病灶应用AI后出现进一步的疾病进展不允许交叉换药B:Tamoxifen20mg/day+Everolimus10mg/day(TAM+EVE)

A:Tamoxifen,20mg/day(TAM)BachelotT,etal.BreastCancerResTreat.

2010;100suppl1;SABCS2010,abstractS1-6.Abbreviation:TAM,tamoxifen.112020/11/30患者人群特征TAMn=57TAM+EVEn=54中位年龄,岁(范围)66(42-86)62.5(41-81)Mediandurationofmetastaticdisease,months(range)14.4(0.7-102)13.2(1.2-94.8)疾病状态,n(%)

骨转移

仅有骨转移

内脏转移≥3处转移灶45(78.9)14(24.6)28(49.1)16(28.1)41(75.9)16(29.6)31(57.4)13(24.1)之前接受过AI治疗,n(%)

仅在辅助治疗

仅在转移后治疗

辅助治疗+转移后治疗20(35.1)33(57.9)4(7)17(31.5)33(61.1)4(7.4)之前接受过TAM治疗,n(%)24(42.1)18(33.3)之前接受过化疗,n(%)

辅助治疗

转移后治疗32(56.1)15(26.3)25(46.3)13(24.1)原发性内分泌耐药,n(%)28(49.1)26(49.1)继发性内分泌耐药,n(%)29(50.9)27(50.9)Bourgier，Abstract,ESMO,2011122020/11/30临床获益率及至疾病进展时间(TTP)临床获益率P=0.045(exploratoryanalysis)010203040506070TAMTAM+EVECBR,%ofPatients(95%CI)42.1%(29.1-55.9)61.1%(46.9-74.1)至疾病进展时间TAM:4.5monthsTAM+EVE:8.6monthsHR(95%CI)=0.54(0.36-0.81)P=0.0021(exploratoryanalysis)0246810121416182022242628303234随访时间，月TTPProbabilityTAMAtrisk5754453934282625201917141033214430242216131176422100TAM+EVEBourgier，Abstract,ESMO,2011132020/11/30总生存TAMTAM+EVE

Atrisk5754565454535352525056504450435039473747374736443238263320281622815610582310Bourgier，Abstract,ESMO,2011142020/11/30根据内分泌耐药情况分析至疾病进展时间0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTPProbabilityMonths原发性耐药TAM:3.8monthsTAM+EVE:5.4monthsHR=0.70(0.40-1.21)P=NS(exploratoryanalysis)继发性耐药TAM:5.5monthsTAM+EVE:14.8monthsHR=0.46(0.26-0.83)P=0.0087(exploratoryanalysis)TAM0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTPProbabilityMonthsTAM+EVEBourgier，Abstract,ESMO,2011TAMTAM+EVE152020/11/3016根据内分泌耐药情况分析总生存TAMTAM+EVE原发性耐药N(%)ofeventsTAM:15(54%)TAM+EVE:12(46%)HR=0.73(0.34-1.55)P=0.41(exploratoryanalysis)继发性耐药N(%)ofeventsTAM:16(55%)TAM+EVE:4(15%)HR=0.21(0.07-0.63)P=0.002(exploratoryanalysis)Bourgier，Abstract,ESMO,2011TAMTAM+EVE162020/11/30副反应分析发生率,n(%)TAMn=57TAM+RADn=54级别全部3/4全部3/4

疲劳

口腔炎

潮红

厌食

腹泻

恶心

呕吐

肺炎

血栓栓塞事件

疼痛

30(52.6)4(7.0)4(7.0)10(17.5)5(8.8)20(35.1)7(12.3)2(3.5)4(7.0)49(90.7)6(10.5)002(3.5)002(3.5)2(3.5)4(7.0)10(18.5)39(72.2)30(55.6)24(44.4)23(42.6)21(38.9)19(35.2)9(16.7)9(16.7)5(8.8)44(81.5)3(5.6)6(11.1)2(3.7)4(7.4)1(1.9)2(3.7)01(1.9)3(5.6)5(9.3)因AE引起剂量减低0(0)11(20)因AE导致治疗中断4(7.0)12(22)Bourgier，Abstract,ESMO,201117TAMRAD小结在这项mTOR抑制剂和抗雌激素药物联合应用的随机II期临床研究中：与他莫西芬单药治疗相比，他莫西芬联合依维莫司能有效提高患者CBR,TTP及总生存CBR:61vs42%总生存对于继发性耐药患者，临床获益更大副反应可管理，与既往研究相一致Bourgier，Abstract,ESMO,2011182020/11/30正在进行的II期临床研究

ER+且AI治疗失败的转移性乳腺癌患者应用Fulvestrant和Everolimus

11例AI治疗6个月内出现复发转移的ER+转移性乳腺癌Fulvestrant500mgonday1,then250mgondays14and28,andthenmonthlythereafterEverolimus5mg/dayinthefirstmoinfirst5patientsthen10mg/dayafterward;10mg/dayforsubsequentpatients疗效分析平均TTP:8.6mo临床获益率(CR+PR+SD≥24wk):55%BadinF,etal.BreastCancerResTreat.

2010;100suppl1;SABCS2010,abstractP4-02-05.Abbreviations:AE,adverseevent;AI,aromataseinhibitor;CR,completeresponse;ER,estrogenreceptor;MBC,metastaticbreastcancer;PR,partialresponse;SD,stabledisease.192020/11/30

依西美坦±依维莫司

治疗晚期乳腺癌患者(III期)依维莫司10mgPOqd+依西美坦25mgPOqd(n=485)安慰剂POqd+EXE25mgPOqd(n=239)R研究终点：主要:PFS（当地及中央评估）次要:OS,ORR,至ECOG体能状态评分下降时间,安全性,生活质量变化.2:1直到疾病进展或出现严重毒性反应N=705绝经后ER+不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌

来曲唑或阿那曲唑治疗后疾病进展20202020/11/30BOLERO-2:患者基线特征患者特征Everolimus+

Exemestane(N=485),%Placebo+

Exemestane(N=239),%中位年龄(范围),年62(34,93)61(28,90)种族高加索人种7478亚洲人种2019PS0分患者比例6059伴有肝转移患者比例3330伴有肺转移患者比例2933具有可测量病灶患者比例a7068aAllotherpatientshad≥1bonelesion.PresentedbyJ.Baselgaatthe2011EuropeanMultidisciplinaryCancerCongress(ECCO/ESMO),September26,2011.Abstract:9LBA.212020/11/30BOLERO-2:前期治疗

治疗Everolimus+Exemestane(N=485),%Placebo+

Exemestane(N=239),%对内分泌治疗敏感患者比例8484最后治疗方案:LET/ANA7475最后治疗方案辅助治疗2116转移性病灶治疗7984预先使用过他莫西芬患者比例4749预先使用过氟维斯群患者比例1716针对转移性病灶使用过化疗的患者比例2624前期治疗≥35453LET:letrozole,ANA:anastrozolePresentedbyJ.Baselgaatthe2011EuropeanMultidisciplinaryCancerCongress(ECCO/ESMO),September26,2011.Abstract:9LBA.222020/11/30BOLERO-2(随访12个月):PFS当地评估02040608010006121824303642485460667278849096Time(weeks)Probability(%)ofEventHR=0.44(95%CI:0.36-0.53)LogrankPvalue:<1x10-16EVE+EXE:7.4monthsPBO+EXE:3.2monthsEVE+EXE(E/N=267/485)PBO+EXE(E/N=190/239)EverolimusPlaceboNumberofpatientsstillatrisk485436365303246188136966445342113922023919013195634529191286642000HortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)232020/11/30BOLERO-2(随访12个月):PFS中央评估HortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)EverolimusPlaceboNumberofpatientsstillatrisk4854223512842241761198657383222127220239179112745636231885443100002040608010006121824303642485460667278849096Probability(%)ofEventHR=0.36(95%CI:0.28-0.45)LogrankPvalue:<1x10-16EVE+EXE:11.0monthsPBO+EXE:4.1monthsEVE+EXE(E/N=155/485)PBO+EXE(E/N=127/239)Time(weeks)HortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)242020/11/30BOLERO-2(随访12个月):PFS亚组分析<65(449)≥65(275)YES(610)NO(114)YES(406)NO(318)0(435)1,2(274)YES(493)NO(231)1(118)2(217)≥3(389)YES(398)NO(326)YES(523)NO(184)0.00.20.40.60.81.01.2HazardRatio全部患者(724)年龄内分泌治疗敏感性内脏转移基线ECOGPS评分是否之前用过化疗前期治疗种类非甾体类AI治疗PgR+亚组(N)优于Placebo+Exemestane优于Everolimus+ExemestaneHortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)252020/11/30BOLERO-2(随访12个月):反应率&临床获益率PPercent反应率临床获益率HortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)262020/11/30BOLERO-2(随访12个月):总生存截止2011年7月8日：共137例患者死亡17.2%在依维莫司组22.7%在安慰机组OS最终分析需392例死亡事件80%把握度，预估风险下降25%OS=overallsurvival;PFS=progression-freesurvival.HortobagyiGetal.SABCS2011(Abstract#S3-7)272020/11/30BOLERO-2(长期随访数据):QOL

QoL分级评分:至评分恶化≥5%的时间HortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)02040608010006121824303642485460667278849096Time(weeks)Probability(%)ofEventHR=0.81(97.5%CI:0.62-1.06)EVE+EXE:7.0monthsPBO+EXE:5.6monthsEVE+EXE(E/N=246/485)PBO+EXE(E/N=106/239)EverolimusPlaceboNumberofpatientsstillatrisk48542529923918714910975563325141182102392001158260442717974410000QOLevaluatedusingtheEORTC-QLQ-30scale282020/11/30BOLERO-2(随访12个月):骨标记物EVE=everolimus;EXE=exemestane;PBO=placebo.Hortobagyi