低钠血症临床诊治进展

低钠血症临床重要性

基础疾病复杂，认识不足

急、慢性低钠血症临床表现、诊疗原则及预后不同

慢性低钠血症非特异临床表现、容易误诊

抗利尿激素受体拮抗剂的治疗方案及应用前景低钠血症临床重要性—临床指南及关注问题JosephG.etal.HyponatremiaTreatmentGuidelines2007:ExpertPanelRecommendations.TheAmericanJournalofMedicine,2007.Vol120(11A),S1–S21低钠血症—临床最常见的水电解质紊乱严重急性低钠血症，致死率高慢性轻度低钠血症，合并多种基础疾病，治疗不当或延误治疗时死亡率增加低钠血症过度治疗，导致严重的神经系统异常相关死亡率增加合并低钠血症的患者（包括轻度低钠血症），死亡率是正常人群的3～60倍评价指标/人群发病率血钠浓度<135mmol/l15～30%血钠浓度<130～131mmol/l1～4%老年患者7～53%医源性/住院患者40～75%

WilliamsTextbookofEndocrinology.11thedition.GillG,etal.ClinEndo.2006;65:246-249血钠浓度(mmol/l)死亡率>125？120-12423%115-11930%<11440%

低钠血症临床重要性—严重危害会诊病种糖尿病及其急性并发症甲状腺疾病电解质紊乱内分泌性高血压和肾上腺病垂体和性腺疾病代谢性骨病胰腺内分泌疾病其他内分泌疾病非内分泌疾病全部例数(%)313(46.5)167(24.8)68(10.1)60(8.9)17(2.5)15(2.2)14(2.1)5(0.7)14(2.1)常规例数(%)296(53.4)127(22.9)31(5.6)46(8.3)13(2.3)15(2.7)10(1.8)4(0.7)12(2.2)急诊例数(%)17(14.3)40(33.6)37(31.1)14(11.8)4(3.4)0(0)4(3.4)1(0.8)2(1.7)病房例数(%)50(24.4)16(7.8)10(4.8)56(27.3)32(15.6)20(9.8)11(5.4)10(4.9)123111222333低钠血症临床重要性—PUMCH资料1北京协和医院总值班—共131天值班(2010年2月10日至2010年11月19日)673例初会诊患者所有会诊患者病种分析低钠血症临床重要性—PUMCH资料2DM甲减甲亢肾上腺占位HTN和PA甲亢低钠DKADMHTN和PA急诊中电解质紊乱十分常见低钠血症尤该注意低钠血症临床重要性—PUMCH资料3临床表现与血钠相关性

临床表现

有无P神经系统/14例

121±9mmol/l126±10mmol/l>0.05肌肉系统/11例

121±12mmol/l125±8mmol/l>0.05腹部症状(恶心、呕吐)/例

121±12mmol/l125±8mmol/l>0.05会诊时表现为低钠血症(共34例)

年龄51±20岁，女性21例，男性13例会诊时血钠值为

明确原发或继发性肾上腺皮质功能减退史患者急诊15/20平诊/重症监护4/14低钠血症临床重要性—PUMCH资料4低钠血症发病机制肾上腺皮质激素甲状腺激素心钠素脑钠素饮食

渗透压中枢心、肝、肾脏

抗利尿激素低钠血症发病机制—水钠平衡及其影响因素钠钠水水低钠血症水钠平衡影响因素饮食生理状态下血浆渗透压

280～295mOsm/kgH2O测定方法

•freezing-pointdepression

•vaporpressureofpleasure

•Ion-selectiveelectrodes（ISE）低钠血症发病机制—血浆渗透压/有效渗透压2×[Na+](mmol/l)Glu(mg/dl)/18BUN(mg/dl)/2.8血浆总渗透压

血浆渗透压有效血浆渗透压√假性低钠血症

(Pseudohyponatremia)

火焰光度测定法(Flamephotometry)测量[Na+]↓=Na

血浆容量(水93%+蛋白质+脂肪7%）

不影响渗透浓度Ion-selectiveelectrodes（ISE）测量可避免？高渗性低钠血症—住院患者10-20%

葡萄糖或甘油等渗透性溶质将细胞内液体转移至细胞外稀释细胞外溶质，即血钠水平降低直接测定血浆渗透压或校正[Na+]：[Na+]↓(mmol/l)[Glu]↑(mg/dl)参考范围

(mg/dl)1.6100100～4002.4100>400ReddyPandMooradianAD.Diagnosisandmanagementofhyponatraemiainhospitalisedpatients.IntJClinPract,2009,63(10):1494-1508

√低钠血症发病机制——低钠血症与血浆渗透压注意问题

低钠血症

低渗

等/高渗高脂、糖、高渗物质低血容

非低血容

低钠血症发病机制—低钠血症分类

原因：体内有其他增高渗透压的溶质诊断：直接测定血渗透压（280-295mOsm/H2O）治疗：血钠并不真低，不处理低钠胃肠道、汗液、第三间隙丢失肾脏丢失肾上腺皮质功能低减脑耗盐综合症失盐性肾病利尿剂治疗：

73%噻嗪，20%联用保钾利尿，8%速尿水摄入过多心、肝脏功能障碍肾水排泄不能SIADH糖皮质激素缺乏甲状腺功能减退尿溶质排泄减少

√√√等容量或高容量性非低容量性低钠血症心、肝脏功能障碍肾水排泄异常SIADH甲状腺功能减退糖皮质激素缺乏尿溶质排泄减少水摄入过多ADH过量造成肾远端小管重吸收水增多水中毒稀释性低钠血症容量不低细胞外液扩张低钠血症(<130mmol/l)低血渗(<280mmol/l)高尿钠症(>20mmol/l)高尿渗(>100mmol/l)心钠素分泌增加，促进排钠肾素-血管紧张素-醛固酮系统受抑制醛固酮保钠作用下降

低钠血症发病机制—SIADH低钠血症发病机制—SIADH病因1CNS疾病恶性肿瘤肺部疾病其它药物中枢神经系统(CNS)疾病感染脑膜炎，脑炎，脓肿，AIDS血管性和颅内占位血栓，蛛网膜下腔或硬脑膜下血肿颅脑肿瘤、头颅外伤、脑积水其他格林-巴利综合征，急性间歇性卟啉病，自主性神经病变垂体术后，多发性硬化，精神病恶性肿瘤癌肺—小细胞肺癌(燕麦细胞癌)（11-33%）、支气管类癌、间皮瘤口咽部胃肠道—胃、十二指肠、胰腺生殖泌尿系统—尿道、膀胱、前列腺、子宫内膜内分泌胸腺肉瘤Ewing’s肉瘤其它淋巴瘤、白血病SIADHCNS疾病恶性肿瘤肺部疾病其它药物药物化疗药物：环磷酰胺、长春新碱、长春碱抗精神病药：甲哌硫丙硫蒽、甲硫达嗪、氟哌啶醇抗抑郁药：单胺氧化酶抑制剂、三环类抗、选择性5-HT摄取抑制剂

ADH增效剂：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、卡马西平、环磷酰胺外源给予ADH类似物（去氨加压素、血管紧张素、催产素）其他：溴隐亭、3’-MDMA、非甾体类抗炎药肺部疾病肺部感染、肺结核、囊性纤维化、急性呼吸衰竭、正压通气、哮喘

肺不张其它遗传性

NSIAD特发性暂时性

强体力运动、麻醉、严重恶性、术后疼痛、应激等.SIADH低钠血症发病机制—SIADH病因2北京协和医院2008-2009年入院诊治肺癌患者610例来诊时血钠下降者27例（4.4%）陈适，顾锋等.初诊时表现为低钠血症的肺癌27例临床特点分析.中国实用内科杂志。2010，9（30）：803-804.低钠血症发病机制—SIADH病因(肺癌)PUMCH资料127例患者基本情况年龄(岁)61±13病程(月)1（6-12）男/女21/6血钠(mmol/L)129.1±4.8化疗效果（15例）血钠正常/未正常1-10疗程8/7相对低钠组(<130mmol/l)相对高钠组(>130mmol/l)例数14例

13例

来诊年龄(岁)59±15

64±10

病程(月)1(1,2.5)

1(1,2)

男/女(例)11/3

10/3

吸烟史(例)*

13

8

肺癌家族史(例)1

2

小细胞肺癌(例)*

9

2

肺门部占位(例)12

9

肿瘤直径(cm)6.0±2.1

6.2±2.1

脑转移(例)4/10

1/11

骨转移(例)4

5

陈适，顾锋，等.初诊时表现为低钠血症的肺癌27例临床特点分析.中国实用内科杂志。2010，9（30）：803-804.低钠血症是肺癌的临床表现之一,在小细胞肺癌中比例更高

肺癌脑转移的患者低钠血症也有较严重的趋势,常规化疗对纠正患者血钠疗效不佳*P<0,05*P<0,05低钠血症发病机制—SIADH(肺癌)PUMCH资料1急性卟啉病临床表现自主神经病变

腹痛、心动过速、心律失常、高血压、便秘、呕吐、腹泻周围感觉/运动神经病变

四肢和/或背部疼痛、四肢麻木、肌无力、呼吸肌麻痹、肺炎颅神经病变—球麻痹(构音障碍、发声困难、吞咽困难)，面瘫中枢神经系统病变

精神改变—失眠、焦虑、抑郁、幻觉

抽搐、意识丧失代谢异常

黑色或红色尿液、肝病

低钠血症卟啉病患病率急性间歇性卟啉病—内分泌科低钠血症

异质性临床表现

误诊与不适当的治疗(死亡主要原因10-40%)诱因

药物(P450诱导剂)、酒精、

性激素(月经、妊娠)、感染、饥饿等常青春期后发病，男/女=2/3预后不良因素

肌无力，意识丧失，机械通气，球麻痹

SIADH导致的低钠血症

早期诊断和治疗非常必要KauppinenR.Porphyrias.Lancet2005;365:241–52低钠血症发病机制—SIADH(急性间歇性卟啉病)KauppinenR.Porphyrias.Lancet2005;365:241–52常染色体显性遗传(PBGD基因突变)

基因与环境相互作用，一定外显率

尿卟啉原合酶缺陷，卟啉及前体物质积聚神经毒性(σ-氨基-γ酮戊酸(ALA)与卟胆原)自主神经周围神经

下丘脑原发疾病相关生化检测指标发病期缓解期尿卟胆原↑↑↑N/↑/↑↑尿ALAD↑↑↑N/↑尿卟啉↑↑↑N/↑粪卟啉↑/↑↑N/↑注：N-正常，↑=5倍，↑↑=10倍，↑↑↑=>10倍下丘脑无血脑屏障保护ALA与卟胆原具有神经毒性作用于下丘脑视上核与室旁核ADH不适当分泌低钠血症发病机制—SIADH(急性间歇性卟啉病)急性间歇性卟啉病抗利尿激素不适当分泌综合征低钠血症青年女性，隐匿起病，慢性病程，急性加重间断腹痛5年，加重一周，反复抽搐3天本次腹痛重，伴恶心、呕吐、便秘，尿色变深反复抽搐，血钠最低101mmol/l，血压最高170/110mmHg，HR120bpm，伴大量出汗无铅接触史，父亲亦有腹部剧痛史血钠低时尿钠>40mmol/l，甲功正常，血F不低日光晒尿（+），尿卟胆原（+），尿卟啉（-）血红细胞锌卟啉原基本正常低钠血症发病机制—PUMCHcase低钠血症发病机制—脑损伤心血管系统肾脏肾脏失盐脑钠素心钠素肾上腺素能活性增强肾灌注增加肾上腺皮质激素？不由肾上腺皮质激素介导的肾上腺皮质功能亢进CSW(cerebralsaltwasting)

常见于头颅外伤或手术后

尿排钠和排氯首先增加，ADH继发性升高

治疗目的•纠正低钠血症•改善低血容量

明确诊断CSW或SIADH非常重要—不同的发病机制及治疗原则SIADHCSW细胞外液正常或增多减低尿钠水平>30mmol/l>30mmol/l血尿酸降低，但血钠纠正后可正常降低，血钠纠正后仍不正常尿渗透压增高增高血渗透压降低降低血BUN/CR正常或降低增高血钾正常正常或增高中心静脉压正常或增高降低<6mmHg肺动脉楔压正常或增高降低<8mmHg脑钠肽正常增高甲减心血管系统消化系统呼吸系统低代谢神经肌肉系统血液系统粘液性水肿循环减慢肾灌注少GFR下降水排出受损发生远低于肾上腺皮质功能减退症发生于严重甲减患者年龄大，有粘液性水肿低钠血症发病机制—甲状腺功能减退症球状带占15%，分泌盐皮质激素，主要为醛固酮束状带占78%，分泌糖皮质激素，主要为可的松网状带占7%，分泌雄激素垂体前叶功能减退患者血容量不少垂体前叶功能减退患者AVP增高切除肾上腺，盐皮质激素替代的大鼠实验尿稀释能力减弱糖皮质激素对ADH的容许作用足够醛固酮分泌保钠、排钾低钠血症发病机制—肾上腺皮质功能减退症低钠血症临床诊疗常规低钠血症临床诊疗常规—临床表现体重增加临床表现与低钠血症的程度与病程明显相关神经系统神志异常、癫痫、昏迷、死亡肌肉系统乏力、软瘫、腱反射减弱消化系统恶心、呕吐血Na>120mmol/LNa115-120mmol/L血Na<110mmol/L很少出现症状厌食、恶性、呕吐、腹痛、头痛、嗜睡、注意力不集中、记忆力减退、肌肉痉挛、乏力、味觉障碍意识障碍、昏迷、幻觉、癫痫、椎体外系症状、呼吸暂停、死亡急性/慢性低钠血症

症状/无症状低钠血症病史

•既往糖皮质激素使用

•近期致低血钠相关药物使用

•急性疾病(胃肠炎、恶性、腹泻)•基础疾病恶化

心衰、肾衰、肝硬化•恶性肿瘤病史•液体摄入增加(>4L)或减少•既往存在的内分泌疾病

ζ原发或继发性肾上腺皮质功

能/甲状腺功能减退

ζ既往颅脑损伤、放疗

ζ既往垂体/甲状腺手术血容量的判断（综合判断）临床征象：体位性低血压，心率，皮肤干燥……

血液动力学指标：中心静脉压，肺A楔压

BUN/CR值，HCT值，BNP值

RAAS系统低血钠时，随机尿钠浓度<30mmol/l

补液试验（500ml－1000mlNS）低钠血症临床诊疗常规—诊治要点低钠血症治疗及进展个体化治疗方案！低钠血症治疗及进展低钠血症及其治疗相关并发症未治疗—低钠血症性脑病、脑疝低钠血症治疗及进展—低钠血症相关并发症急性低钠血症（<48小时）脑水肿

死亡慢性低钠血症（>48小时）脑细胞排出有机溶质死亡

重新建立平衡低钠血症及其治疗相关并发症过快纠正低钠血症—渗透性神经系统脱髓鞘疾病慢性低钠血症患者，快速补钠后，逆转细胞内外渗透梯度

引起脑细胞脱水及萎缩，从而引起中央脑桥脱髓鞘症临床表现

神志改变、惊厥、肺换气不足、低血压

最终出现假性延髓麻痹、四肢瘫痪、吞咽困难低钠血症治疗及进展—过快纠正低血钠(相关并发症)T2高信号髓磷脂常见于脑桥中央，同时也可影响其他白质区，致基底节区/胼胝体/大脑白质脱髓鞘

2007年低钠血症指南要求

24小时内增加小于10-12mmol/L48小时内增加小于18mmol/L低钠血症治疗及进展—过快纠正低血钠(渗透性脱髓鞘)CSW针对不同发病机制个体化治疗方案低钠血症低钠血症治疗及进展—传统个体化治疗方案补容量等渗盐水低容量性低钠血症胃肠道，失汗利尿剂（停药）脑性耗盐综合征盐皮质激素缺乏补液公式：补钠量：男（142-Na）×体重×0.6mmol

女（142-Na）×体重×0.5mmolNS＝＝ml，先1/3，后视情况而定

血Na：120mmol/L4500mlNS46g

血Na：130mmol/l3000mlNS30g低钠血症治疗及进展—低血容量性(补充容量）限水如果低钠血症严重持续存在，或患者不配合限水，联合药物治疗传统治疗药物抗利尿激素受体拮抗剂使用（有适应症时）药物剂量副作用地美环素300-600mgBid可逆性氮质血症、肾毒性；需要监测测肾功能尿素15-60gQd大剂量时氮质血症，服药不方便Thesyndromeofinappropriateantidiuresis:pathophysiology,clinicalmanagementandnewtherapeuticoptions.2011低钠血症治疗及进展—SIADH3%高渗盐计算：kg×预想升高的Na浓度/mmol/hr（70kg，预想升高1mmol/l，则70mmol/hr）符合以下条件时，终止快速治疗

症状消失Na升至120mmol/l纠正至10-12mmol/l的日限治疗过程中每2小时测血Na一次；注意心衰，若预计会心衰，可用20-40mg速尿急症非急症补容量糖（盐）皮质激素的使用小应激发热38摄氏度，小手术、外伤增加一倍中应激发热39摄氏度，中手术、外伤氢可50-100mg/d

大应激发热40摄氏度，大手术、外伤氢可100-200mg/d氢化可的松20-30mg/day（强的松日）早8AM,下午5－6点分服个体化原则临床表现：恶心、呕吐、纳差、高热、脱水、低血压低血钠、低血糖、神志萎靡处理：琥氢可100mgivst，初始24小时200-400mg

控制后，次日减半，4-5日至维持量

低钠血症治疗及进展—肾上腺皮质/甲状腺功能减退无危象危象甲状腺功能减退甲状腺激素＋中度限液肾上腺皮质功能减退Vaptans(Vasopressinantagonist)-抗利尿激素受体拮抗剂Vaptans+V2R阻断腺苷酸环化酶信号途径排自由水

对尿钠、尿钾无作用低钠血症治疗及进展—Vaptans作用机制管腔侧基底侧VaptansVeeraveeduPT,PalaniyandiSS,YamaguchiKietal.Argininevasopressinreceptorantagonists(vaptans):pharmacologicaltoolsandpotentialtherapeuticagents.DrugDiscoveryToday,2010,15(19-20):826-841.VeeraveeduPT,PalaniyandiSS,YamaguchiK,etal.Argininevasopressinreceptorantagonists(vaptans):pharmacologicaltoolsandpotentialtherapeuticagents.DrugDiscovToday2010;15:826–841.MarkSherlock,C.J.T.:Thesyndromeofinappropriateantidiuretichormone:currentandfuturemanagementoptions.EuropeanJournalofEndocrinology.2010;162S13–S18.低钠血症治疗及进展—Vaptans临床应用药品名称剂型剂量

作用受体开发状态适应症考尼伐坦(Conivaptan)注射液40～80mgV1a/V2日本Astellas公司开发，2006年首次在美国上市住院患者的正常血容量性或高血容量性低钠血症的治疗

莫扎伐普坦(Mozavaptan)片剂V2日本Otsuka公司开发，2006年首次在日本上市肿瘤相关SIADH引起的低钠血症

托伐普坦(Tolvaptan)片剂15～60mgQd

V2日本Otsuka公司开发，EMEA/FDA批准用于SIADH患者低钠血症治疗用于心衰、肝硬化和SIADH引起的正常血容量性或高血容量性低钠血症的治疗

利希普坦(Lixivaptan）片剂50～100mgBid

V2美国Wyeth公司开发，3期临床阶段

萨特普坦（Satavaptan）片剂5～25mgQd

V2法国Sanofi-Aventis公司开发，终止开发━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━安慰剂组(N=119)托伐普坦组(N=122)AEs──────────────────

例数例次发生率(%)例数例次发生率(%)─────────────────────────────────────

合计

口干

口渴