1-苄基-2,3-哌嗪二酮的合成及表征

题目：1-苄基-2,3-哌嗪二酮的合成及表征目录中文摘要 1英文摘要 2TOC\o"1-4"\h\z\u1引言 引言随着社会的快速发展，人们追求快节奏生活模式，忽略了健康生活的习惯导致当今社会人们的健康问题日益严重，新型疾病层出不穷。据2018年全球癌症统计数据报告：2018年全球约有960万癌症死亡病例，1810万癌症新发病例。据2018年世界卫生组织报告：2016年全球死于心血管疾病约有2000万人，相当于全球死亡人数的1/3。据2017年世界卫生组织报告：2015全球约有210万人新感染了HIV，约有110万人死于HIV相关疾病。到2015年底，预计有3670万人感染了HIV病毒。由于新型疾病也不断出现，老旧的药物不再有效，人们健康不断恶化的情况促使着我们不断研究新的药物，哌嗪二酮类化合物是一个重要的研究方向。通过对哌嗪二酮类化合物结构的研究，探索未来可能的制药方向。1.1哌嗪二酮类化合物介绍哌嗪二酮类化合物基本结构形态为（图1-1）：一个六元杂环对位上含有两个氨基，杂环其余位置含有两个羰基。氨基可以连接不同基团，杂环上羰基的位置可以为邻、间、对。通过连接不同基团与改变羰基的位置，可以使不同的哌嗪二酮类化合物具备不同性质。图1-1哌嗪二酮类化合物结构示意图

1.1.1哌嗪二酮类化合物治病机理哌嗪二酮类化合物的结构特征是由两个氨基酸通过肽键缩合而成的环二肽，这使得哌嗪二酮上有两个氢键给体和两个氢键受体，氢键是药物与受体相互作用的主要方式之一，而且稳定的六元环骨架结构使哌嗪二酮类化合物在药物化学中成为一个重要的药效团，表现出了抗真菌、抗病毒、抗细菌、抗肿瘤、免疫抑制神经保护、抗高血糖、抗疟疾、抗朊病毒等多种显著的生物活性和药理活性[1]。有些哌嗪二酮类化合物是细胞之间交流的信号分子，能够激活或抑制细菌LuxR介导的群体感应，被认为是通过干扰微生物之间的信息交流来控制生物膜形成的潜在新型抗感染药物。1.1.2哌嗪二酮类化合物药用价值的发现历程1958年French等发现双醛双氨基硫脲等螯合剂有抗小鼠S-180和白血病L1210的作用。1963年Furst进一步提出假说，发现大多数抑制人或实验动物肿瘤的药物事实上是螯合剂或是潜在螯合剂。1969年Creighton等发现1,2-(3,5-哌嗪二酮）乙烷对小鼠S-180和白血病L1210具有较好抗肿瘤活性。1972年Livingstone等发现（ICRF-159）与组蛋白结合，而1,3-丙二胺与组蛋白没有结合，这说明（ICRF-159）与组蛋白是特异性结合，从而导致干扰DNA转录和DNA合成序列的抑制达到抗肿瘤的作用。由于许多天然存在的生物活性产物是DKP衍生物而且大量的合成DKPs已经被制造出来模拟了肽的构象和生物学的特性[2]。1.1.3哌嗪二酮类化合物在药物中的体现①哌拉西林（图1-2）图1-2哌拉西林分子结构示意图哌拉西林为半合成的氨脲苄类抗假单胞菌青霉素。对革兰阳性球菌和阴性球菌的作用与氨苄西林相似。对氨苄西林敏感的阴性杆菌对哌拉西林亦敏感。其抗菌作用的特点为对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用，对肺炎克雷白杆菌的抗菌作用优于其它青霉素类抗生素。对革兰阳性厌氧球菌有效，脆弱拟杆菌耐药。哌拉西林的化学结构包含一个极性侧链，可以增强对革兰氏阴性菌的渗透，并降低革兰氏阴性β-内酰胺酶裂解的敏感性，这些特性赋予哌拉西林对铜绿假单胞菌、肠球菌、某些拟杆菌和梭菌有较好的抗菌作用[3]。②头孢哌酮（图1-3）图1-3头孢哌酮分子结构示意图头孢哌酮是第三代头孢菌素类广谱抗生素，对绿脓杆菌活性优于其它头孢菌素，对多种革兰阴性菌和阳性菌均有杀菌作用，对β-内酰胺酶很稳定。临床用于治疗败血症、胆道感染、皮肤及软组织感染、泌尿系统感染、呼吸系统感染、生殖系统感染等。头孢哌酮通过抑制细菌细胞壁合成与舒巴坦作为β-内酰胺酶抑制剂，可以提高头孢哌酮对产β-内酰胺酶生物的抗菌活性[4]。

③法那帕奈（图1-4）图1-4法那帕奈分子结构示意图法那帕奈属于神经类药物AMPA拮抗剂，可用于治疗脑血管疾病、缺血性中风[5]。但是目前其副作用尚未完全解决，所以该药物仍在研发探索阶段。1.2合成1-苄基-2,3-哌嗪二酮的目的及意义1-苄基-2,3-哌嗪二酮是很多药物中间体。1-苄基-2,3-哌嗪二酮是由苄基基团与哌嗪二酮结合而成。哌嗪二酮上有两个氢键给体和两个氢键受体，氢键是药物与受体相互作用的主要方式之一，而且稳定的六元环骨架结构使哌嗪二酮类化合物在药物化学中成为一个重要的药效团。苄基基团化学性质活泼，重要的反应活性中心，通过这一特性可以使得1-苄基-2,3-哌嗪二酮连接不同基团塑造成不同的分子构成。因而通过实验研究设计一种收率更高、步骤更便捷、成本更低的合成方法，对于药物研究具有很大的帮助。

1.3合成1-苄基-2,3-哌嗪二酮的方法[6,7,8,9,10,11]通过前期文献调研哌嗪二酮类化合物的合成方法，对于合成1-苄基-2,3-哌嗪二酮我设计两个合成路线。路线一：第一步1→3发生还原胺化，第二步3→4a发生酰胺缩合，第三步4a→5发生脱Boc反应，第四步5→6杂环形成（图1-5）。图1-5方法一反应历程图路线二：第一步1→3发生还原胺化，第二步3→4b发生脱Boc反应，第三步4b→6发生氨酯交换反应（图1-6）。图1-6方法二反应历程图

1.4合成1-苄基-2,3-哌嗪二酮涉及的重要反应机理本实验主要涉及了以下三个难点：氨基的形成、氨基的保护与脱保护。1.4.1氨基的形成：主要利用羰基可以与氨基反应（还原胺化反应）首先胺化合物上的氨基与羰基上的碳氧双键反应生成亚胺，然后亚胺活性中间体被具有亲核性的氢负离子进攻生成胺[12]（图1-7）。图1-7氨基形成的机理分析图本实验主要是使用三乙酰氧基硼氢化钠将亚胺还原成胺。反应在弱酸的条件下进行，因为在弱酸的条件下可以避免胺过度化造成亲和性的下降，而且弱酸的条件下可以使羰基质子化增加了亲和性促进了反应的进程。选择三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂主要是因为三乙酰胺基的吸电子的诱导效应降低了硼氢键活性，由此降低了硼氢化钠还原苯甲醛上的羰基的可能性，使得三乙酰氧基硼氢化钠只会去还原亚胺上的双键。1.4.2氨基的保护与脱保护：择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的所有官能团。首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。其次，当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效。为什么我们要对氨基进行保护？我们知道胺的氮原子上有一对孤对电子，孤对电子使得胺具有碱性与亲和性。我们这个反应物有两个氨基我们只希望一个氨基发生反应，氨基又是一个活性大、易被氧化的基团。所以我们对其中一个氨基进行保护避免发生不必要的反应生成过多的副产物。我选用叔丁氧羰基（Boc）对氨基进行保护主要是根据：①电子效应[13]：叔丁氧羰基与氮原子相连由于叔丁氧羰基具有吸电子的诱导效应使得氮上的电子云密度降低，从而降低氮对质子的吸引能力，由此使得该氨基的活性降低不易发生反应。②位阻效应：叔丁氧羰基的体积较大与氨基连接后叔丁氧羰基占据了较大的空间使得质子不易靠近氮原子，由此使得该氨基的活性降低不易发生反应。需要注意叔丁氧羰基对酸比较敏感，所以在氨基保护反应时应在弱碱的条件下进行。根据叔丁氧羰基这特性可以使用三氟乙酸进行脱保护反应。2实验部分2.1实验试剂本实验中主要使用的试剂见表2-1。表2-1主要实验试剂试剂名称级别厂家乙醇AR上海素元化工有限公司甲醇AR上海素元化工有限公司乙酸乙酯AR上海素元化工有限公司二氯甲烷AR上海素元化工有限公司无水硫酸钠AR上海实验试剂有限公司氯化铵AR永华化学科技（江苏）有限公司柱层析硅胶AR安徽良辰硅源材料有限公司三乙胺AR上海实验试剂有限公司三氟乙酸AR北京飞龙瑞商贸有限公司无水四氢呋喃AR上海药明康德新药开发有限公司苯甲醛AR上海药明康德新药开发有限公司氯酰胺单甲酯AR上海药明康德新药开发有限公司草酸二乙酯AR上海药明康德新药开发有限公司二氯乙烷AR上海素元化工有限公司

2.2实验仪器本实验中主要使用的仪器见表2-2。表2-2实验所需的仪器仪器名称厂家BC-R203旋转蒸发器上海贝凯生物化工设备有限公司98-2磁力搅拌器上海司乐仪器有限公司10-100ul移液枪德国艾本德公司ME204E/02电子天平梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司2F-2D暗箱式紫外分析仪上海强运科技有限公司X98-1型恒温磁力搅拌器上海友伊化工装备有限公司LCMS液相质谱联用仪日本岛津公司3/1F9828超导核磁共振仪布鲁克(Bruker)科技有限公司2.3化合物1-苄基-2,3-哌嗪二酮的合成路线一：2.3.1反应中间体3的合成实验步骤：向500ml的烧瓶中加入1.5g苯甲醛（1）与2.5gN-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺（2），再加入30ml的1,2-二氯乙烷溶剂，最后在冰水浴和氮气保护的条件下加入3.5g三乙酰氧基硼氢化钠。投料完成后在室温的环境下反应12小时，实时通过TLC点板与原料对比观察是否反应完全。产物因为含有N-H极性更大所以爬板在下端。目标产物原料反应后处理：反应完全后使用饱和NaHCO3水溶液淬灭，二氯甲烷进行萃取三次，保证萃取干净。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品分别使用石油醚:乙酸乙酯=1:1和二氯甲烷:甲醇=10:1为展开剂进行区分目标产物与副产物（目标产物的紫外显示很弱，需用印三酮进行显色）因为目标产物含有两个N-H基团极性较大以此来区分目标产物与副产物。然后粗品加8g左右的硅胶（100-200目）伴样，用中压色谱（Biotage）进行正相柱层析法进行分离纯化（40g硅胶柱，流动相：二氯甲烷:甲醇=10:1，流速:40mL/min）得3g中间体3。产物送超导核磁共振仪（NMR）与液相质谱联用仪(LCMS)监测产物。1HNMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.28-7.25(m,4H),7.23-7.17(m,1H),5.08(brs,1H),3.74(s,2H),3.19(brd,J=5.2Hz,2H),2.85(brs,1H),2.71(brt,J=5.6Hz,2H),1.38(s,9H)实验注意事项：该反应注意苯甲醛与N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺的投料比为1：1.1。因为苯甲醛过多会导致氨基上的两个氢都会发生还原胺化生成较多副产物。该处反应保持N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺过量避免生成太多副产物。投料过程需在冰浴和氮气保护的条件下完成，冰浴的过程是为了防止反应过热导致喷料，氮气保护是为了防止空气中的其他物质与原料反应。2.3.2反应中间体4a的合成实验步骤：向250ml的烧瓶中加1g[2-(苄基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯（3）与20ml四氢呋喃溶剂溶解，再加入1.66ml三乙胺，最后在冰水浴的条件下加边搅拌边滴加0.58g2-氯-2-氧代乙酸甲酯。投料完成后在室温的环境下反应3小时，实时通过TLC点板与原料对比观察是否反应完全。产物原料反应后处理：反应完全后使用NaCl饱和水溶液淬灭，乙酸乙酯进行萃取三次，保证萃取干净。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品使用二氯甲烷:甲醇=10:1为展开剂进行区分目标产物与原料（目标产物的紫外显示很弱，需用印三酮进行显色），然后粗品加3g左右的硅胶（100-200目）伴样，用中压色谱（Biotage）进行正相柱层析法进行分离纯化（40g硅胶柱，流动相：二氯甲烷:甲醇=10:1，流速:40mL/min）得到940mg的中间体4a。产物送超导核磁共振仪（NMR）与液相质谱联用仪(LCMS)监测产物。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.42-7.31(m,5H),4.68(s,1H),4.59(s,1H),3.96-3.87(m,3H),3.62-3.53(m,2H),3.16(t,J=6.8Hz,1H),2.99(t,J=6.5Hz,1H)实验注意事项：投料在冰浴下完成防止反应过于剧烈导致喷料。三乙胺的作用：酰氯与胺作用是反应强烈迅速，在常温下即可反应，三乙胺是用来除去生成的氯化氢以防止其与胺成盐，中和氯化氢可采用3倍当量的三乙胺除去。2.3.3中间体5的合成实验步骤：向250ml的烧瓶中加入900mg2-[（叔丁氧基羰基）氨基]-2-氧代乙酸甲酯（4a），再加入30ml二氯甲烷溶解，最后再加2ml三氟乙酸。投料完成后在室温的环境下反应3小时，实时通过TLC点板与原料对比观察是否反应完全。TLC点板DCM:MeOH=3:1。原料产物反应后处理：将产物旋干称重得400mg的中间体5，产物送超导核磁共振仪（NMR）与液相质谱联用仪(LCMS)监测产物。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.42-7.31(m,5H),4.68(s,1H),4.59(s,1H),3.96-3.87(m,3H),3.62-3.53(m,2H),3.16(t,J=6.8Hz,1H),2.99(t,J=6.5Hz,1H)实验注意事项：投料在冰浴下完成防止反应过于剧烈导致喷料。实时通过TLC点板检测脱Boc反应是否完成。三氟乙酸属于有机酸避免与皮肤的接触。2.3.4终产物6的合成实验步骤：向100ml的烧瓶中加入400mg甲基2-[(2-氨基乙基)(苄基)氨基]-2-氧代乙酸酯（5），后加入40ml的无水二氯甲烷，最后在冰浴的条件下加边搅拌边滴加入1.85ml的三乙胺。投料完成后在室温的环境下反应3小时，实时通过TLC点板与原料对比观察是否反应完全。TLC点板DCM:MeOH=15:1。原料样产物反应后处理：反应完全后使用NaCl饱和水溶液淬灭，二氯甲烷进行萃取三次，保证萃取干净。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品使用二氯甲烷:甲醇=15:1为展开剂进行区分目标产物与原料（目标产物的紫外显示很弱，需用印三酮进行显色），然后粗品加1g左右的硅胶（100-200目）伴样，用中压色谱（Biotage）进行正相柱层析法进行分离纯化（40g硅胶柱，流动相：二氯甲烷:甲醇=15:1，流速:40mL/min）得到360mg的终产物6。产物送超导核磁共振仪（NMR）与液相质谱联用仪(LCMS)监测产物。实验注意事项：需要注意的是产物在紫外下显色不明显不要因此武断的下结论没有产物生成，当显色不明显时可以加入适量的显色剂显色或者送液相质谱仪检测。2.4化合物1-苄基-2,3-哌嗪二酮的合成路线二：2.4.1反应中间体3的合成实验步骤：向500ml的烧瓶中加入1.5g苯甲醛与2.5gN-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺（2），再加入30ml的1,2-二氯乙烷溶剂，最后在冰水浴和氮气保护的条件下加入3.5g三乙酰氧基硼氢化钠。投料完成后在室温的环境下反应12小时，实时通过TLC点板与原料对比观察是否反应完全。产物因为含有N-H极性更大所以爬板在下端。目标产物原料反应后处理：反应完全后使用饱和NaHCO3水溶液淬灭，二氯甲烷进行萃取三次，保证萃取干净。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品分别使用石油醚:乙酸乙酯=1:1和二氯甲烷:甲醇=10:1为展开剂进行区分目标产物与副产物（目标产物的紫外显示很弱，需用印三酮进行显色）因为目标产物含有两个N-H基团极性较大以此来区分目标产物与副产物。然后粗品加8g左右的硅胶（100-200目）伴样，用中压色谱（Biotage）进行正相柱层析法进行分离纯化（40g硅胶柱，流动相：二氯甲烷:甲醇=10:1，流速:40mL/min）得3g中间体3。产物送超导核磁共振仪（NMR）与液相质谱联用仪(LCMS)监测产物。1HNMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.28-7.25(m,4H),7.23-7.17(m,1H),5.08(brs,1H),3.74(s,2H),3.19(brd,J=5.2Hz,2H),2.85(brs,1H),2.71(brt,J=5.6Hz,2H),1.38(s,9H)实验注意事项：该反应注意苯甲醛与N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺的投料比为1：1.1。因为苯甲醛过多会导致氨基上的两个氢都会发生还原胺化生成较多副产物。该处反应保持N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺过量避免生成太多副产物。投料过程需在冰浴和氮气保护的条件下完成，冰浴的过程是为了防止反应过热导致喷料，氮气保护是为了防止空气中的其他物质与原料反应。2.4.2反应中间体4b的合成实验步骤：向250ml的烧瓶中加入1g[2-(苄基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯（3），然后加入10ml二氯甲烷，最后在冰浴的条件下加边搅拌边滴加入2ml的三氟乙酸。投料完成后在室温的环境下反应3小时，实时通过TLC点板与原料对比观察是否反应完全。产物原料反应后处理：反应完全后使用NaCl饱和水溶液淬灭，二氯甲烷进行萃取三次，保证萃取干净。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品使用二氯甲烷:甲醇=15:1为展开剂进行区分目标产物与原料（目标产物的紫外显示很弱，需用印三酮进行显色），然后粗品加2g左右的硅胶（100-200目）伴样，用中压色谱（Biotage）进行正相柱层析法进行分离纯化（40g硅胶柱，流动相：二氯甲烷:甲醇=15:1，流速:40mL/min）得到700mg的中间体4b。产物送超导核磁共振仪（NMR）与液相质谱联用仪(LCMS)监测产物。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.54-7.49(m,2H),7.48-7.41(m,3H),4.29(s,2H),3.44-3.37(m,2H),3.36-3.28(m,3H)实验注意事项：投料在冰浴下完成防止反应过于剧烈导致喷料。实时通过TLC点板检测脱Boc反应是否完成。三氟乙酸属于有机酸避免与皮肤的接触。

2.4.3终产物6的合成实验步骤：向100ml的烧瓶中加入700mg1-苄基-1,2-乙二胺（4b），然后加入2.71ml乙酸二乙酯与30ml乙醇，最后在冰浴的条件下加边搅拌边滴加入1.66ml的三乙胺。85℃搅拌冷凝回流一夜。然后实时通过TLC点板监测反应进程。产物对比样目标样反应后处理：反应完全后使用NaCl饱和水溶液淬灭，乙酸乙酯进行萃取三次，保证萃取干净。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品使用二氯甲烷:甲醇=15:1为展开剂进行区分目标产物与原料（目标产物的紫外显示很弱，需用印三酮进行显色），然后粗品加2g左右的硅胶（100-200目）伴样，用中压色谱（Biotage）进行正相柱层析法进行分离纯化（40g硅胶柱，流动相：二氯甲烷:甲醇=15:1，流速:40mL/min）得到600mg的终产物6。产物送超导核磁共振仪（NMR）与液相质谱联用仪(LCMS)监测产物。实验注意事项：需要注意的是产物在紫外下显色不明显不要因此武断的下结论没有产物生成，当显色不明显时可以加入适量的显色剂显色或者送液相质谱仪检测。

3数据谱图分析3.1路线一终产物6核磁共振（NMR）与液相质谱（LCMS）数据分析图3-1核磁谱图1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.39-7.28(m,5H),4.68(s,2H),3.54-3.48(m,2H),3.46-3.39(m,2H)如图3-1核磁谱图所示，苯环上的五个H出峰位移为7.37附近，苯甲基上的两个H出峰位移在4.6附近，杂环上的四个H出峰位移在3.412-3.523附近，氨基上的氢较为活泼使用氘甲醇作为溶剂时不出峰，水上的H出峰位移在4.9附近。由此看此谱图产物很干净没有任何杂峰出现。图3-2液相质谱图如图3-2液相质谱图所示，产物的出峰时间为0.879，由于LCMS出峰需加一所以终产物峰[H(6)]+为205.4m/z，409.5m/z的峰为[H(6)2]+，431.4m/z的峰为[(Na+)(6)2]+，由峰图看出产物并未有其他杂质，产物很干净。仪器分析的纯度为97%,纯度很纯。3.2路线二终产物6核磁共振（NMR）与液相质谱（LCMS）数据分析图3-3核磁谱图1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.43-7.21(m,5H),4.68(s,2H),3.54-3.48(m,2H),3.46-3.39(m,2H)如图3-3核磁谱图所示，苯环上的五个H出峰位移为7.3附近，苯甲基上的两个H出峰位移在4.6附近，杂环上的H出峰位移在3.414-3.525附近，水上的H出峰位移在4.9附近。因为核磁是使用MeOD作为溶剂而且-NH上的H较活泼所以氨基上的H不出峰。5.5附近出现的杂峰是过柱时残留的二氯甲烷上H的杂峰，1.35附近出现的杂峰是反应溶剂乙醇H的杂峰。由此分析终产物除了含有少许的溶剂外没有别的副产物。图3-4液相质谱图如图3-4液相质谱图所示，产物的出峰时间为0.736，由于LCMS出峰需加一所以产物峰[H(6)]+为205.5m/z，409.5m/z的峰为[H(6)2]+，由峰图看出产物并未有其他杂质，产物很干净。仪器分析的纯度为98%,纯度很纯。4结论本论文参考目前合成哌嗪二酮类化合物的方法，设计了两种合成1-苄基-2,3-哌嗪二酮的路线。路线一经过还原胺化、酰胺缩合、脱Boc、杂环形成的反应最终合成了1-苄基-2,3-哌嗪二酮。路线二经过还原胺化、脱Boc、氨酯交换的反应最终合成了1-苄基-2,3-哌嗪二酮。经实验操作后发现对收率影响的反应步骤主要是第一步还原胺化反应，N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺（2）上氨基的两个H都会与苯甲醛反应导致副产物增多、收率降低。路线二相较于路线一反应步骤较为简化产物有较高的收率。由此得出结论路线二是合成1-苄基-2,3-哌嗪二酮的较优路线。实验最终产物经过液相质谱联用仪(LCMS)与超导核磁共振仪（NMR）检测确定了该物质的结构为1-苄基-2,3-哌嗪二酮，产物纯度95%以上。

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