临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法

临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法

中国医学科学院心血管病研究所阜外心血管病医院

樊朝美临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法

新药的概念与分类

心血管药物临床试验设计原则心血管药临床试验分期与目的药物临床试验管理规范（GCP）

心血管药临床试验的评价方法

临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法

新药的概念与分类

心血管药物临床试验设计原则心血管药临床试验分期与目的药物临床试验管理规范（GCP）

心血管药临床试验的评价方法

新药的概念与分类

新药的概念指化学结构、组成或作用与已知药物有某种不同点，且有一定临床使用或理论研究价值。

我国新药的名称要求明确、简单、科学，不准使用代号及容易混同或夸大疗效的名称。新药的分类新药的分类第一类：首创的原料药及其制剂第二类：国外已获准生产上市，但未载入药典，我国也未进口的药品、改变给药途径第三类：由化学药品新组成的复方制剂第四类：国外药典收载的原料药及制剂第五类：已上市药品增加新的适应症

化学药品注册分类

1.

未在国内外上市销售的药品：

通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂

1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂

1.3用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及制剂

user:化学药品注册分类

1.

未在国内外上市销售的药品：1.4由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物

1.5新的复方制剂

1.6已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症

2.

改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂化学药品注册分类

3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：

3.1已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；

3.2已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；

化学药品注册分类3.

已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：

3.3改变给药途径并已在国外上市销售的制剂

3.4国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症

化学药品注册分类

4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法

新药的概念与分类

心血管药物临床试验设计原则心血管药临床试验分期与目的药物临床试验管理规范（GCP）

心血管药临床试验的评价方法

心血管药临床试验设计原则对照试验（ContralTrial）

随机化(Randomization)

盲法试验（BlindTrial）

样本量估计临床试验背景制订病例入选标准、排除标准有效性评价安全性评价服药依从性（compliance）评价统计学处理心血管药临床试验设计原则

对照试验（ContralTrial）

随机化(Randomization)

盲法试验（BlindTrial）

样本量估计临床试验背景制订病例入选标准、排除标准有效性评价安全性评价服药依从性（compliance）评价统计学处理心血管药物临床试验设计原则对照试验（ContralTrial）

目的使试验药物的疗效具有可比性对照试验是临床试验设计的基础试验应遵循“齐同对比”的原则

常用对照方法标准有效药物平行对照安慰剂对照自身交叉对照心血管药临床试验设计原则对照试验（ContralTrial）

随机化(Randomization)盲法试验（BlindTrial）样本量估计临床试验背景制订病例入选标准、排除标准有效性评价安全性评价服药依从性（compliance）评价统计学处理心血管药临床试验设计原则

随机化(Randomization)目的：避免研究者的主观性，客观的反映总体的情况。将影响试验的因素均匀分配至各试验组中。

盲法试验（BlindTrial）目的：排除研究者与受试者因主观性及心理因素对CT结果带来的影响。方法：单盲法、双盲法心血管药临床试验设计原则对照试验（ContralTrial）随机化(Randomization)盲法试验（BlindTrial）

样本量估计临床试验背景

制订病例入选标准、排除标准有效性评价安全性评价服药依从性（compliance）评价统计学处理心血管药临床试验设计原则

样本量估计由临床试验者与生物统计学者共同确定应符合SDA注册审评法规定的最小样本量要求

临床试验背景检索、了解试验药物的背景资料临床前药理、毒理学、近期相关临床试验文献心血管药临床试验设计原则对照试验（ContralTrial）随机化(Randomization)盲法试验（BlindTrial）样本量估计临床试验背景

制订病例入选标准、排除标准有效性评价安全性评价服药依从性（compliance）评价统计学处理心血管药临床试验设计原则对照试验（ContralTrial）随机化(Randomization)盲法试验（BlindTrial）样本量估计临床试验背景制订病例入选标准、排除标准

有效性评价安全性评价服药依从性（compliance）评价统计学处理心血管药临床试验设计原则有效性评价按照卫生部、国家药品监督管理局制订的“心血管系统药物临床研究指导原则”评价心血管药临床试验设计原则对照试验（ContralTrial）随机化(Randomization)盲法试验（BlindTrial）样本量估计临床试验背景制订病例入选标准、排除标准有效性评价

安全性评价服药依从性（compliance）评价统计学处理心血管药临床试验设计原则

安全性评价

不良事件：系指在研究过程中（包括用安慰剂期间）出现的无论与用药是否有关的任何症状、体征及实验室检查异常

心血管药临床试验设计原则

不良事件程度判定轻度：能感觉或察觉到，易于耐受中度：对正常活动有影响重度:不能从事正常活动心血管药临床试验设计原则

中止试验的标准对研究药物过敏者研究中出现肝、肾功能严重损害者

mg/ml肝功能损害：血清谷草转氨酶、血清谷丙转氨酶≥正常值3倍原有疾病或并发症明显加重引起新的疾病医生认为如继续参加试验不利于受试者的情况；受试者要求退出试验心血管药临床试验设计原则对照试验（ContralTrial）随机化(Randomization)盲法试验（BlindTrial）样本量估计临床试验背景制订病例入选标准、排除标准有效性评价安全性评价

服药依从性（compliance）评价

统计学处理心血管药临床试验设计原则

服药依从性评价依从性:受试者遵医嘱，按给药方案用药并坚持完成整个疗程依从性=发药量-实际用药量/发药量-预期用药量×100%)依从性好:临床试验中，遵照医嘱服药，实际服药量为预期给药量的80-120％心血管药临床试验设计原则对照试验（ContralTrial）随机化(Randomization)盲法试验（BlindTrial）样本量估计临床试验背景制订病例入选标准、排除标准有效性评价安全性评价服药依从性（compliance）评价

统计学处理

心血管药临床试验设计原则统计学处理

临床试验者与生物统计学者共同参与，临床试验结束后，试验数据应在试验药物揭盲前输入计算机，数据固定后揭盲。根据在临床试验中获得的计数、计量资料决定采用统计学的具体方法

临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法新药的概念与分类

心血管药物临床试验设计原则

心血管药临床试验分期与目的

药物临床试验管理规范（GCP）心血管药临床试验的评价方法

Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验Ⅳ期临床试验心血管药临床试验分期与目的心血管药临床试验分期与目的

Ⅰ期临床试验

目的：研究人体对新药的耐受程度;药代动力学研究;提出新药安全有效的用药方案入选例数：10－30例心血管药临床试验分期与目的Ⅱ期临床试验目的：确定受试药物的疗效及适应证寻找最佳治疗方案观察不良反应及其防治对策

心血管药临床试验分期与目的Ⅱ期临床试验Ⅱ期临床试验方案设计原则:（1）赫尔辛基宣言伦理原则（2）GCP指导原则（3）符合国家药品监督管理局药品注册要求临床试验方案设计前应认真评估试验的获益与风险试验设计中考虑受试者的权利、利益、安全与隐私临床试验方案、病例报告表(CRF)与受试者知情同意书获得伦理委员会的批准治疗起始前需获得每例受试者自愿签署的知情同意书心血管药临床试验分期与目的Ⅱ期临床试验参加试验的医生应时刻负有医疗职责临床试验应制订具体的标准操作程序应规定明确的适应证及其诊断标准设对照组进行盲法随机对照试验选择入选标准、病例排除标准与病例退出标准剂量与给药方法心血管药临床试验分期与目的Ⅱ期临床试验观察指标疗效评价不良反应评价病人依从性病例报告表数据处理与统计分析总结报告

心血管药临床试验分期与目的

Ⅲ期临床试验心血管药物的Ⅲ期临床试验有其特殊性：

近期疗效评价：血压、心率、心律失常、心功能、血脂等指标的影响

远期疗效评价：临床终点评价，包括严重并发症发生率、死亡率的评估Ⅲ期临床试验病例数：试验组≥300例可设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验Ⅲ期临床试验

随机临床试验（RCT）评价近期疗效评价

临床终点评价心血管药临床试验分期

IV期临床试验特殊人群的临床试验IV期临床试验为上市后开放试验不要求设对照组不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验病例数按SFDA规定要求>2000例。IV期临床试验与大样本随机临床试验的区别

IV期临床试验大样本随机临床试验发起者药厂厂长（经理）医疗科研人员药品未上市新药多为已上市药品样本数数百例—上千例数千例—数万例疗程数周—数月数月—数年主要指标临床症状、体征死亡、重要临床事件、生理参数法规要求是法定的过程不是法定过程审批部门国家药品管理局有关科研部门经费来源生产厂家国内外医学基金等国际大规模多中心临床试验多个医疗中心参加的大样本（1千-数万例）两种形式：IV期临床试验或大样本随机临床试验以死亡率、发病率为终点简单（设计简明、指标少而精）、大规模、随机以死亡终点（冠心病死亡）代替中间终点（例如左室肥厚）心血管药随机临床试验（RCT）评价

治疗方面：某种疗法的有效性和安全性是最可靠的依据(金标准)。但在没有这些金标准的情况下,其它非随机对照试验的临床研究及其系统评价也可作为参考依据,但可靠性降低。心血管药随机临床试验（RCT）评价

循证医学定义

慎重、准确和明智的应用获得的最好研究证据，同时结合临床医师个人的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，完美结合三者，制订出具体的治疗方案。心血管药随机临床试验（RCT）评价循证医学临床证据水平分级（主要指临床研究的证据，按质量、可靠程度分为五级，可靠性依次降低）A级:RCT的系统评价和(或)荟萃分析B级:单个的样本量足够的RCT结果C级:设有对照组但未用随机方法分组D级:无对照的病例观察E级:专家意见

临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法新药的概念与分类

心血管药物临床试验设计原则心血管药临床试验分期与目的

药物临床试验管理规范（GCP）心血管药临床试验的评价方法药物临床试验管理规范

目的

确保新药临床试验研究结果数据准确,结果可信,对新药安全性、有效性作出科学评价

确保受试者（包括病人）的权益不受损害药物临床试验管理规范GCP的主要内容新药临床试验的审批与试验前要求执行赫尔辛基宣言；需经伦理委员会批准；需获得受试者知情同意书对研究者的资格要求与职责规定对试验场所、设备条件的要求药品质量、供应、包装、标记、储藏、使用管理要求对申办者及监查员（monitor）的职责规定对药物管理当局的作用的有关规定对试验设计与试验方案（protocol）的要求对临床试验质量和安全性监控要求对试验记录、数据处理、统计分析与总结报告的标准化要求等心血管药物临床试验评价方法新药的概念与分类

心血管药物临床试验设计原则心血管药临床试验分期与目的

药物临床试验管理规范（GCP）

心血管药临床试验的评价方法

临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法抗高血压药物疗效的评价抗心力衰竭药物疗效的评价

调血脂药物疗效的评价抗心律失常药物疗效的评价

抗心肌缺血药疗效的评价

临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法抗高血压药物疗效的评价抗心力衰竭药物疗效的评价

调血脂药物的疗效评价抗心律失常药物的疗效评价

抗心肌缺血药的疗效评价

抗高血压药物疗效的评价高血压的临床分类抗高血压药物的分类抗高血压药物的疗效评价抗高血压药物的临床试验评价

高血压水平的定义和分类

分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）理想血压<120<80正常血压<120～129<80～84正常高值130～13985～89

1级高血压（轻度）140～15990～992级高血压（中度）160～179100～1093级高血压（重度）≥180≥110单纯收缩性高血压≥140<90不同测量方法的高血压定义

测量方法收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）诊室血压1409024h连续血压监测12580家中自测血压13585

抗高血压药物的分类

2009ESH-ESC高血压防治指南

利尿剂

阻断剂

阻断剂ACEI钙拮抗剂ARBsJournalofHypertension2007,25:1105–1187

长效、平稳降压

－理想谷峰比值（T/P）、高平滑指数（SI）有效的靶器官保护作用具有良好的耐受性、副作用小理想的抗高血压药物1.Paratetal,JHypertension1998.2.NeutelJM.BloodPressureMonitoring2001;6:9-16.T/P=谷效应值/峰效应值＝降压长效性指标－谷峰比值（T/Pratio）谷峰比值所关注的是降压药物在剂量末对血压对控制是否还能保持较好的水平，T/Pratio主要反映的是降压药物的长效性问题Paratetal,JHypertension1998.SI=H/SD=3.7降压平稳性指标－平滑指数

(SI)

H=8.6SD=2.3（24h内每小时血压变化均值）（24h血压变化的离散程度）给药后时间

BP(mmHg)平滑指数:服药后血压每小时变化值的均值与标准差的比值SI反映整个24h时间内血压下降的平稳程度，平滑指数越高提示血压控制越平稳，对靶器官的保护作用就更好近期的研究证明平滑指数与靶器官损害之间的相关性，优于谷峰比值抗高血压药物疗效的评价

近期疗效评价

血压下降值：为经抗高血压药物治疗前后的血压差值；目的血压达标率：指坐位血压降至140/90mmHg以下；24小时动态血压：降压谷/峰比值须大于50%；靶器官（心、脑、肾及大血管）功能损害程度及并发症

远期疗效（临床终点）评价心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、肾功能不全、心血管事件及心血管并发症的发病率与死亡率

抗高血压药物疗效的评价近期抗高血压药疗效评价指标达目的血压率（<140/90mmHg）谷峰比值（T/Pratio）平滑指数(SI)降压总有效率降压总有效率评价显效：舒张压下降10mmHg并降至正常或下降20mmHg以上有效：舒张压下降未达10mmHg，但降到正常或下降10-19mmHg无效：未达到有效标准

抗高血压药物疗效的评价

远期（临床终点）疗效评价指标

心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、肾功能不全、心血管事件及心血管并发症的发病率与死亡率试验药分类试验缩写药名随访时间例数结论

CCB

HOT非洛地平年18790确定带来最大益处的最佳血压；DBP83mmHg显著降压CAD病人获益INSIGHT拜新同3年6321单药血压控制率为73.3%;心、脑、血管事件减少50%ALLHAT氨氯地平6年40000

CCB与利尿剂疗效相似

ACEI

CAPPP卡托普利年10985心脑血管事件显著减少MI及死亡率显著低于对照组β阻滞剂

ASCOT阿替洛尔5年18790氨氯地平+ATO优于阿替洛尔+利尿剂

ARBVALUE缬沙坦

7年15000ARB具有良好的降压及心脑血管保护作用，全面干预心血管事件链。

抗高血压药随机临床试验（RCT）简介临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法抗高血压药物的疗效评价抗心力衰竭药物的疗效评价调血脂药物的疗效评价抗心律失常药物的疗效评价

抗心肌缺血药的疗效评价

抗心力衰竭药物疗效的评价近期疗效评价（1个月）心功能(NYHA分级)LVEF(%)(心血池扫描、2DE)运动耐量测定（6分钟步行法）血液动力学监测：心指数（CI）、PWP左心室舒张功能测定（E/Aratio）

临床终点评价（6～12个月）

心血管事件、猝死的发生率心血管并发症的发生率与死亡率抗心力衰竭药物疗效的评价近期疗效评价显效：心功能改善2级和/或LVEF增加20%；

L/min/m2有效：心功能改善1级和/或LVEF增加10%；

L/min/m2无效：未达到有效标准者

抗心力衰竭药物疗效的评价

随机临床试验结果（临床终点评价）住院率心血管事件、猝死发生率心血管并发症的发生率与死亡率合并终点（死亡率+住院率）试验药分类试验缩写药名随访例数结论

β阻滞剂

MDC美托洛尔1-1.5年383死亡率下降35%

MERIT－HF美托洛尔1.5年3991心血管病死亡率降低38％CIBISⅢ比索洛尔1.5年1010总病死率降低34％

US-Carvedilel

卡维地洛0.5年1094降低死亡危险性65％

SAVE卡托普利年2231死亡危险性↓21%CONSENSUS依那普利1.5年253总死亡率↓40%

ACEI

SOLED依那普利3年4228死亡危险性↓29%AIRE

雷米普利

2006

死亡相对危险↓27%HOPE雷米普利4.5年9541降低卒中、MI和CVD死亡率达22%

ELITEII氯沙坦

4.8年9193

使心血管死亡、中风、心肌梗死

ARB

的综合终点危险性下降13%

Val-HeFT缬沙坦1.5-3.5年5000显著降低联合病死率/病残率达13.3%明显减少心衰住院率27.5%

CCB

PRAISE氨氯地平1.2年1153总死亡率PLA.38%:AMIL.33%抗心力衰竭药随机临床试验（RCT）简介临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法抗高血压药物疗效的评价抗心力衰竭药物疗效的评价

调血脂药物疗效的评价抗心律失常药物疗效的评价

抗心肌缺血药疗效的评价

调血脂药的临床疗效评价

高血脂症的临床分类调血脂药的分类调血脂药的临床药效评价具有里程碑意义的他汀类药物临床试验

调血脂药的临床疗效评价高血脂症的临床分类高胆固醇血症高甘油三脂血症混合型高血脂症调血脂药的临床疗效评价

调血脂药分类HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）

阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀

苯氧芳酸类（贝特类）氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐

烟酸及其衍生物烟酸、甲氧吡嗪

胆酸螯合剂小肠胆固醇吸收抑制剂依泽麦布

其他降脂药普罗布考、泛硫乙胺

调血脂药的临床疗效评价

近期疗效评价标准远期疗效评价

调血脂药的临床疗效评价

近期疗效：治疗8-12W血脂变化

远期疗效：定量冠脉造影、临床终点评价

调血脂药的临床疗效评价

近期调血脂药物疗效的评价标准

显效：血清总胆固醇(TC)下降≥20％血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降≥20％甘油三酯(TG)下降≥40％高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)上升≥

10mg/dl（达以上任一项者）

有效：TC下降10％-<20％;LDL-C下降10％-<20％;TG下降20％-<40％;HDL-C升高4mg/dl-<10mg/dl;（达以上任一项者）

无效：未达到有效标准者

恶化：TC上升10％；TG上升10％；HDL-C下降4mg/dl；（达以上任一项者）

调血脂药的临床疗效评价

定量冠脉造影评价治疗前后同支病变处的定量冠状动脉造影改变进展（Progression）：冠状动脉病变增加12%逆转（Regression）：冠状动脉病变减少12%

具有里程碑意义的他汀类药物

临床试验远期疗效（临床终点）评价血脂异常患者的心血管疾病

防治策略与指南

NationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIII

(ATPIII)Guidelines

美国医学杂志（JAMA)美国国家胆固醇教育计划(NCEP)：

ATPIII内容LDL-C：首要治疗目标LDL-C目标值：<100mg/dL（2.60mmol/L)

---与ATPII内容基本相同

美国医学杂志（JAMA)

冠心病+胆固醇高冠心病+胆固醇不高无冠心病+胆固醇高无冠心病+胆固醇不高mmol/lHTNorDM

4SCAREWOSCOPAFCAPS/TexCAPS4SLipidHPSn=20536ASCOT

n=20536

远期疗效（临床终点）评价具有里程碑意义的临床试验

冠心病防治史上五个

具有里程碑意义的临床试验特点

（4S、CARE、LIPID、WOSCOPE、TexCAPS）使用他汀类调血脂药物冠心病死亡率和致残率显著降低治疗后血浆TC和LDL-C明显降低随访时间长（5-8年）未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病上升临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法抗高血压药物疗效的评价抗心力衰竭药物疗效的评价

调血脂药物疗效的评价抗心律失常药物疗效的评价抗心肌缺血药疗效的评价

抗心律失常药物疗效的评价

近期疗效评价显效：心律失常消失或减少90％以上有效：心律失常减少50％以上无效：未达到有效水平

临床终点评价抗心律失常药物不但要评价其上述的近期疗效，还应对其远期效果进行评估:预期减少猝死的发生率、长期治疗后对心血管事件及心血管病死亡率及严重并发症的影响试验药分类试验缩写药名随访时间例数结论

I类抗心律

CAST英卡胺10个月1727增加总死亡率2.6倍，提前失常药物

氟卡