细胞信号转导与肿瘤

细胞信号转导、生长因子与肿瘤1整理课件I.细胞癌变的机制2整理课件正常细胞癌细胞肿瘤？3整理课件基因学说1902年Boveri提出：癌细胞起源于一个染色体含量不平衡的细胞Genetheory4整理课件基因学说1928年Bauer系统地提出:正常细胞基因突变引起癌变Genetheory致癌因素DNA结构改变（突变）细胞癌变5整理课件依据癌细胞有染色体畸变和异常许多化学致癌物可损伤DNA物理因素可损伤DNA致癌变多数化学致癌物为致突变剂许多恶性肿瘤为单克隆起源基因学说Genetheory6整理课件基因外学说Epigenetictheory致癌因素基因表达调控失常异常表型（癌变）认为基因调控失常致细胞癌变*表现型癌变7整理课件基因外学说Epigenetictheory依据突变与癌变不一样一些恶性肿瘤可以逆转细胞癌变是一个反分化过程蛙肾癌细胞核移入去核正常蛙卵可得到正常蝌蚪8整理课件启动子表观遗传学修饰/基因调控主要类型:TW03-EBV:EBNA1(+)butLMP1(-)乙酰基化acetylation甲基化methylation9整理课件Theputative3p21TSGBluisepigeneticallyregulatedinNPC.

ExpressionofBluDetectedbyRTPCRPromotermethylationExaminedbyMSP.10整理课件癌基因-抑癌基因学说HuebnerandTodaro(1969)提出癌基因学说细胞癌基因抑癌基因激活失活细胞癌变11整理课件协同统一学说理化性致癌物病毒性致癌物癌基因激活抑癌基因失活细胞癌变12整理课件Toetal.,2004鼻咽癌发病的分子模型13整理课件II.信号转导与肿瘤14整理课件细胞信号转导的概念细胞信号转导的途径15整理课件正常细胞主要信号转导途径G蛋白效应器IP3-Ca2+DGcAMPPKACaM.PKPKCTPKMAPKJAKGCcGMPPKG胞质受体〔TF〕NORas途径P.TF生理效应激素等生长因子细胞因子甾激素16整理课件细胞信号转导的概念细胞信号转导的途径细胞信号转导的根本成份17整理课件细胞信号转导的根本成份细胞外因子细胞膜受体联结蛋白G蛋白效应分子第二信使分子第二信使的下游分子18整理课件生长因子以刺激细胞生长为特征的多肽受体都具有酪氨酸激酶活性特异性:每一种生长因子都有与之对应的受体多义性:与受体结合后能激多种不同的转导通路家族性:交叉性细胞外因子19整理课件细胞因子最主要的家族有白介素,血细胞刺激因子,干扰素.受体不具有激酶活性肿瘤坏死因子TNFRI,p55TNFRII,p7520整理课件激素,神经递质其它分子21整理课件细胞膜受体G蛋白偶联受体与G蛋白偶联,通过后者触发胞内信使系统配体与受体结合暴露结合位点结合G蛋白G蛋白与GTP形成Ga-GTP复合物胞内效应器22整理课件酪氨酸激酶受体蛋白酪氨酸激酶联系的受体细胞因子受体粘附因子受体23整理课件联结蛋白SH2domainSH3domainDeathdomain含有特殊结构,使不同功能的蛋白质形成复合体特异性地结合酪氨酸识别和结合脯氨酸富集区PH区从Pleckstrin蛋白结构G蛋白功能,PIP224整理课件G蛋白效应酶腺苷酸环化酶结合GTP/GDP,水解GTP,偶联膜受体和胞内效应分子ATP环化为cAMP第二信使把胞外第一信使的信息转换为胞内第二信使的酶25整理课件磷脂酶C:phospholipaseC水解膜磷脂产生第二信使甘油二脂(DAG),三磷酸肌醇(IP3)效应酶26整理课件第二信使分子环核苷酸肌醇磷脂衍生物Ca2+及钙调蛋白ATPcAMPACPKA{III增殖,转化生长抑制,分化GTPcGMPG-PK(PI(4,5)P2)PLCPI3+DAGPKCGC靶细胞内信息分子27整理课件第二信使的下游分子主要为蛋白激酶:如PKA,G-PK,PKC,TPK,MAPK,JAK功能:ProteinProtein-PNTPNDP效应底物分子构象改变,活化/抑制其它激酶,代谢酶,转录因子28整理课件细胞内几条主要的信号转导通路29整理课件环核苷酸类信号转导系统由受体,G蛋白,腺苷酸环化酶等组成G蛋白腺苷酸环化酶ATPcAMPRCPKACREBtranscriptioncAMPcGMP30整理课件磷酸肌醇信号转导系统钙和钙调蛋白系统侧链带有Ca++结合部位活化的CaM可激活多种酶31整理课件PIP2PLCIP3DAGCa++释放PKC32整理课件PI-3-K信号转导途径ThedifferentisoformsoftheClassIPI3Ksareactivatedbydifferentreceptors,tyrosinekinase,antigen,andintegrinreceptorsfortheClassIAfamily,andGproteincouplereceptors(GPCR)fortheClassIBfamily.ThePI3KsphosphorylatethePIP2lipidtogeneratethesecondmessenger,PIP3,whichisinvolvedinthesignaltransductiondrivingseveralcellprocesses.33整理课件酪氨酸蛋白激酶系统受体型34整理课件TPK介导的CST途径TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶蛋白磷酸化靶基因转录PI3KPKCIP3Ca2+DGPLC受体TPK途径35整理课件

非受体型:JAK激酶

36整理课件致癌物致癌与信号转导信号转导理化性致癌物DNA损伤基因突变细胞癌变直接作用肿瘤形成37整理课件致癌物致癌与信号转导致癌物DNA损伤非DNA损伤信号转导途径激活基因表达改变DNA复制保真度降低遗传不稳定基因突变形成38整理课件辐射、化学性DNA损伤剂rasRafMAPKKMAPKMAPKKJNKKJNK转录因子39整理课件癌细胞增殖与信号转导异常myc、fos、junsisint-2erb-Bsrcrasrafmos生长因子TPK靶基因转录-Grb2-SosRasRafMAPK40整理课件细胞信号转导分子与肿瘤血小板源生长因子PDGF表达过度PDGF由A,B两条多肽组成的二聚体B链与癌基因v-sis具有93%的同源性肿瘤细胞大量产生PDGF,表达其受体,导致恶性增殖

生长因子表达异常41整理课件

生长因子表达异常Int-2表达成纤维细胞生长因子癌基因INT-2编码成纤维细胞生长因子(FGF)相关多肽FGF大量产生具有癌蛋白的细胞效应42整理课件人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤等肿瘤sis异常表达

生长因子表达异常生长因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsisint-2靶基因转录肿瘤失控性生长转录因子磷酸化43整理课件

生长因子受体类表达异常erb-B表达变异型的EGF受体44整理课件生长因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKerb-B靶基因转录肿瘤失控性生长转录因子磷酸化

生长因子受体类表达异常人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤过度表达EGF受体卵巢癌过度表达PDGF受体45整理课件Src基因表达酪氨酸蛋白激酶〔TPK〕

酪氨酸蛋白激酶表达异常46整理课件

酪氨酸蛋白激酶表达异常生长因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsrc靶基因转录肿瘤失控性生长转录因子磷酸化47整理课件信号转导分子类表达异常48整理课件ras基因突变表达变异的Ras蛋白mos、raf基因表达丝/苏氨酸蛋白激酶(STK)49整理课件信号转导分子类表达异常生长因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKrasrafmos靶基因转录肿瘤失控性生长转录因子磷酸化50整理课件

核内蛋白表达异常myc、fos、jun基因表达转录因子活性蛋白51整理课件

核内蛋白表达异常生长因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶基因转录肿瘤失控性生长转录因子磷酸化myc、fos、ju