2014-ASCO肠癌研究新进展

2023ASCO结直肠癌领域新进展

中国医科院肿瘤医院杨林主要内容两个靶向药物的头对头比较：CALGB80405贝伐珠单抗联合不同化疗的比较：WJOG4407G靶向药物维持治疗的更新：AIO0207从KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS、NEWEPOCFOLFIRI/mFOLFOX6联合贝伐单抗比照西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的III期争论：

CALGB/SWOG-80405Venook,etal.ASCO2023.AbstractLBA3CALGB80405：争论设计整个争论历经10年VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.最初设计(未筛选)化疗+BEVv.化疗+CETUXv.化疗+BEV/CETUX最终设计(KRAS野生型)化疗+BEVv.化疗+CETUX20042005-082008-092010201220131/2014[------OPEN------][------OPEN------]数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OSCALGB80405：主要入组标准未经治疗的mCRC肿瘤KRAS野生型〔密码子12&13〕帮助治疗后>12个月ECOGPS0-1器官功能均保存入组时：选择：FOLFOX或FOLFIRI目的：姑息或作为切除全部转移灶策略的一局部VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.CALGB80405：OS(主要争论终点)VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间(月)%无事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405：OS(联合不同化疗亚组)

一项阴性争论的次要争论终点仅能用于假设，而且仅有数值差异，P值无意义，所以不能得出有差异的结论

VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%无事件时间(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevFOLFOX亚组1008060402000122436486072%无事件时间(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxFOLFIRI亚组N(事件)中位OS(月)95%CI150(81)33.427.3-41.3152(98)28.925.6-34.2CALGB80405：PFS(争论者推断)VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位PFS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间(月)化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405：3/4级毒性VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.毒性化疗+BevN=534(%)化疗+CetuxN=547(%)所有3级

血液系统

非血液系统278(52)142(26.6)234(43.8)295(54)150(27.4)259(47.3)所有4级66(12.4)75(13.7)所有5级7(1.3)3(0.5)≥3级神经病变71(14)68(12)3级皮疹040(7)≥3级腹泻45(8)59(11)≥3级高血压35(7)3(1)≥3级消化道事件

10(2)2(0.5)CALGB80405：生活质量与病症假设：西妥昔单抗将降低外观满足度和总体生活质量方法：EORTCQLQ-C30,皮肤特异性生活质量问卷(DSQL)评估：基线、6周、3/6/9个月VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.100806040200基线6周3月6月9月基线6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P<0.0001BevCetBevCet评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)CALGB80405争论关于生活质量与毒性的中期分析西妥昔单抗组在以下指标上显著更差：皮肤病症：P<0.0001因皮肤病症导致的社会活动受限：P=0.008对外观的顾虑：P<0.0001化疗方案的选择〔FOLFOX或FOLFIRI〕对以上结果没有影响NaughtonMJ,etal.2023ASCOAbstract3611.CALGB80405：OS(FOLFOX亚组)VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%无事件时间(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevFOLFOX治疗亚组数据解读一项阴性争论的次要争论终点仅能用于假设。即使有数值差异，无法得到进一步结论两组治疗可信区间大局部重合，HR为0.9，说明两组OS没有差异并且，亚组的可信区间和ITT人群重合，说明亚组的疗效和总的

ITT人群不会有很大差异综合考虑目前全部争论，COIN,NORDICVII和New-EPOC争论均显示，不支持西妥昔单抗联合奥沙利铂为根底的化疗需要更多CALGB80405争论数据，进一步评估解释亚组疗效CALGB80405：OS(FOLFIRI亚组)VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%无事件时间(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxFOLFIRI治疗亚组数据解读一项阴性争论的次要争论终点仅能用于假设。即使有数值差异，无法得到进一步结论值得一提的是，CALGB80405争论中，贝伐珠单抗联合FOLFIRI的OS数据更好，而在FIRE-3争论中，西妥昔单抗OS数据有显著优势至今，争论者无法解释FIRE-3争论OS结果和一线PFS、ORR、以及二线治疗的不全都。CALGB-80405ITT人群的OS结果以及FOLFIRI亚组的OS结果颠覆了FIRE3争论的OS结果CALGB80405：结论对于KRASWT(密码子12/13)mCRC患者，一线化疗联合西妥昔单抗的OS、PFS与一线化疗联合贝伐珠单抗无差异FOLFIRI或FOLFOX联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗均可以作为KRASWTmCRC患者一线治疗的选择两组超过29个月总生存期为这些患者的治疗确立了新标杆，并且结果与之前诸多争论的结果全都，可广泛适用于临床实践VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.CALGB80405：一线靶向治疗的关键信息KRAS野生型mCRC患者有不同治疗选择一线治疗应当考虑患者意愿以及潜在毒性约10%的患者生存>5年VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.主要内容两个靶向药物的头对头比较：CALGB80405贝伐珠单抗联合不同化疗的比较：WJOG4407G靶向药物维持治疗的更新：AIO0207从KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS、NEWEPOCWJOG4407G：争论设计主要终点：PFS(B对于A的非劣效性,非劣效界值

HR95%CI上限不超1.25)次要终点：RR,OS,安全性,QOLYamazakiK,etal.2023ASCOAbstract3534.未经治疗mCRCN=395A组mFOLFOX6+BevN=198B组FOLFIRI+BevN=197R1：1分层因素：研究机构辅助化疗肝脏病灶mFOLFOX6+Bev,q2w奥沙利铂85mg/m2亚叶酸钙200mg/m25-FU(推注)400mg/m25-FU(静滴)2400mg/m2Bev5mg/kgFOLFIRI+Bev,q2w伊立替康150mg/m2亚叶酸钙200mg/m25-FU(推注)400mg/m25-FU(静滴)2400mg/m2Bev5mg/kg2023ASCOWJOG4407G：PFS和OS结果FOLFIRI+Bev在PFS方面非劣效于mFOLFOX6+BevYamazakiK,etal.2023ASCOAbstract3534.疗效A组(N=198)mFOLFOX+BevB组(N=197)FOLFIRI+Bev中位PFS，月10.712.0HR(95%CI)0.905(0.723-1.133)p值(非劣效/优效)0.003/0.427中位OS，月28.931.8HR(95%CI)0.901(0.683-1.189)RR，%62.263.8WJOG4407G：安全性常见3-4级不良事件A组(N=198)mFOLFOX+BevB组(N=197)FOLFIRI+Bev白细胞减少，%4.511.3中性粒细胞减少，%35.445.6腹泻，%5.18.7中性粒细胞减少性发热，%1.55.1外周神经病变，%21.70静脉血栓，%1.56.2YamazakiK,etal.2023ASCOAbstract3534.小结mCRCITT人群，贝伐联合FOLFIRI一线治疗PFS非劣效于贝伐联合mFOLFOX6这个亚洲非选择人群的Ⅲ期争论结果提示，贝伐联合标准双药化疗方案一线疗效显著获益，PFS均超过10个月，OS达30个月左右，ORR均60%以上主要内容两个靶向药物的头对头比较：CALGB80405贝伐珠单抗联合不同化疗的比较：WJOG4407G靶向药物维持治疗的更新：AIO0207从KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS、NEWEPOC标准氟尿嘧啶类/奥沙利铂/贝伐珠单抗

一线治疗mCRC后评估贝伐珠单抗/

氟尿嘧啶类、贝伐珠单抗单药维持治疗或

无治疗的非劣效性III期争论：AIO0207ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.争论设计主要终点：至策略失败时间(TFS)：自随机(开头维持治疗)至维持治疗和再次治疗后的二次进展时间或(如无再次治疗的状况下)使用二线(新)药或无进一步治疗的时间非劣效性定义为TFS的HR95%CI上限不超过1.43次要终点包括：TFS、毒性、生活质量、PFS-1、PFS-2、ORR(首次诱导)、ORR(再次诱导)、无治疗间期/维持治疗持续时间、切除率、中止治疗缘由、OS、转化性争论既往未经治疗不可切除非进展性mCRC

(n=852*)Bev

+FU*Bev

单药观察Bev+FU诱导治疗*

(24周)R进展再次开始Bev+FU‡

*评估是否符合入组标准;

‡5-FU,叶酸或卡培他滨(FP)ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不行承受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义争论方案(1)FP*+Bev任何FP*+/-Bev+/-OxBev无治疗诱导:24周维持：非PD再次诱导*FP=标准方案中的任何FU(如mFOLFOX6,FOLFOX4,Cape/Ox,LV5FU2;Cape2x1000)使用标准剂量的贝伐珠单抗

(5mg/kgq2周

或7.5mg/kgq3wksA组;7.5mg/kg3q3周B组)R首次进展二次进展PFS1TFS分层辅助治疗.CR/PRvs.SDECOGPS基线CEAFP*+Bev+奥沙利铂疗效为CR/PR/SDArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不行承受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义争论方案(2)FP*+Bev其他药物/二线治疗或无更多治疗Bev无治疗诱导:24周维持：非PD无再次诱导R首次进展PFS1FP*+Bev+奥沙利铂疗效为CR/PR/SDTFS分层辅助治疗.CR/PRvs.SDECOGPS基线CEA*FP=标准方案中的任何FU(如mFOLFOX6,FOLFOX4,Cape/Ox,LV5FU2;Cape2x1000)使用标准剂量的贝伐珠单抗

(5mg/kgq2周

或7.5mg/kgq3wksA组;7.5mg/kg3q3周B组)ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不行承受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义主要入组标准组织学确认的mCRC转移灶不适合承受根治性切除一线6个月FP/Ox/Bev诱导治疗后疾病稳定或更好，之前可中止奥沙利铂治疗足够器官功能ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.入组日期：2023年9月-2023年2月截止日期：2023年4月14日中位随访21.3个月95%的随机患者完成了维持治疗TFS：全组ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.时间(月)00.20.40.60.81.0无事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank检验:p=0.099FP/贝伐珠单抗(n=141),115事件数：中位6.8个月贝伐珠单抗(n=153),129事件数：中位6.5个月无治疗(n=153),138事件数：中位6.1个月中位TFS所有患者:6.5月(自随机)6.16.56.80Bevvs.FP/Bev:HR=0.98;95%CI:0.76-1.26;P=0.85无治疗vs.FP/Bev:HR=1.22;95%CI:0.96-1.57;P=0.11自维持治疗开头后的PFS1BvsA:HR=1.21;95%CI:0.95–1.56;log-rankp=0.13CvsA:HR=2.06;95%CI:1.60–2.66;log-rankp<0.001CvsB:HR=1.57;95%CI:1.24–1.99;log-rankp<0.001FP/贝伐珠单抗(n=141),事件数116贝伐珠单抗(n=153),事件数135无治疗(n=153),事件数145中位PFS1所有患者:4.6月(自随机)00.20.40.60.81.0无事件率481216202428323638261014182226303403.64.86.2时间(月)ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.再次治疗率&PFS1/TFS月中位TFS中位PFS1Notx.BevFP/Bev再次诱导无再次诱导45%43%21%ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.自维持治疗起的OSFP/贝伐珠单抗(n=157),70事件数：中位23.8个月贝伐珠单抗

(n=156),67事件数：中位26.2个月无治疗(n=156),66事件数：中位23.1个月中位OS所有患者:23.7月

(自随机)N=473中期分析:203事件数Log-rankp=0.7000.20.40.60.81.0无事件率510152025303540450时间(月)23.126.223.8ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.争论结论如考虑要延长至首次进展时间(PFS,PFS1...)，则FP联合Bev是最正确的治疗策略初步结果显示组间OS无差异，但贝伐珠单抗+FP维持组总生存时间超过30个月ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS20142000200420082011200020002004200720002011201120132013*KRAS野生型肿瘤;NOTE:此图中的数据比较并非来自头对头的临床争论.Venook12Saltz1Goldberg3Saltz5Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone6Douillard2Douillard9VanCutsem8Falcone11Heinemann100102025OS(月)155303540FOLFIRI+贝伐珠单抗TRIBE25.85-FU/LV推注12.6FOLFOX19.5XELOX/FOLFOX+贝伐珠单抗NO1696621.3FOLFOX+西妥昔单抗

OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV静注14.1IFL+贝伐珠单抗AVF2107g20.3FOLFOXIRIItalianGONOTrial22.6FOLFIRI17.4FOLFOX+帕尼单抗

PRIME23.9*FOLFIRI+西妥昔单抗CRYSTAL23.5*化疗+西妥昔单抗

CALGBFOLFIRI+贝伐珠单抗

FIRE-325.0*FOLFIRI+西妥昔单抗FIRE-328.7*FOLFOXIRI+贝伐珠单抗

TRIBE31.0化疗+贝伐珠单抗CALGB29.0*29.9*靶向治疗组化疗组mCRC的生存期：加用靶向后OS约30个月*仅纳入随机时未进展患者SaltzL.Presentedat2023ASCO.靶向药物研究中位OSITT人群贝伐珠单抗WJOG4407G28.9-31.8mAIO020729.2m*CAIRO326.4-29.9m*KRAS野生型人群贝伐珠单抗VS西妥昔单抗FIRE325.0-28.7mCALGB8040529.0-29.9m主要内容两个靶向药物的头对头比较：CALGB80405贝伐珠单抗联合不同化疗的比较：WJOG4407G靶向药物维持治疗的更新：AIO0207从KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS、NEWEPOC全RAS检测需包括6个外显子比例为RAS可评估的特定外显子突变可评估患者中的比例5例患者同时具有KRAS与NRAS突变;1例患者存在两种NRAS突变ASCO2023KRASNRAS3.3%5.6%外显子3外显子4外显子211759612.8%0.9%外显子2外显子3外显子4121311759611213WT3.5%1461465.9%9.3%0.8%5.1%6.8%CRYSTALOPUSCiardiello,etal.ASCO2023.Abstract3506Bokemeyer,etal.ASCO2023.Abstract3505肿瘤RAS状态下的治疗结果：

来自CRYSTAL争论中承受FOLFIRI±

西妥昔单抗治疗的mCRC患者分析CiardielloF,etal.2023ASCOAbstract3506.CRYSTAL：争论设计RFOLFIRI+西妥昔单抗N=599分层因素：ECOGPS地理区域治疗直至疾病进展，出现不可接受的毒性，退出知情同意伊立替康5-FULVFOLFIRI(q2w)400mg/m2起始剂量，随后250mg/m2每周180mg/m2,d1400mg/m2

推注，随后2400mg/m2

静注超过46小时200mg/m2*,d1西妥昔单抗N=1198(KRAS密码子12/13WT,N=666)RFOLFIRIN=599EGFR表达,既往未治疗,mCRC*L-型;400mg/m2,外消旋5-FU,5-氟尿嘧啶;ECOG,东部肿瘤协作组;LV,亚叶酸;R,随机;WT,野生型其他RAS突变型：CRYSTALKRASNRAS3.3%5.6%外显子3外显子4外显子211759612.8%0.9%外显子2外显子3外显子4121311759611213WT3.5%146146666例KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者中430例可评估RAS状态其他RAS突变率：14.7%(63/430)比例为RAS可评估的特定外显子突变可评估患者中的比例5例患者同时具有KRAS与NRAS突变;1例患者存在两种NRAS突变CiardielloF,etal.2023ASCOAbstract3506.KRAS野生型患者中，约15-26%为RAS突变不同争论的RAS突变率：BEAMING焦磷酸测序双脱氧测序/WAVE双脱氧测序/WAVEBEAMING1。ASCOGI20232。NEnglJMed2023;369:1023-10343。Bokemeyer,etal.ASCO2023.Abstract35054。Ciardiello,etal.ASCO2023.Abstract35065。ESMO2023RAS亚组的比较：疗效亚组FOLFIRI+西妥昔单抗NFOLFIRINOROddsratio95%CIp值PFSHR95%CIp值OSHR95%CIp值KRAS密码子12/13野生型31635057.3vs39.7*2.071.52–2.83

p<0.00019.9vs8.4†0.700.56–0.87

p=0.001223.5vs20.0†0.800.67–0.95

p=0.0093RAS可评估‡21022061.4vs38.2*2.641.78–3.92p<0.000111.3vs7.7†0.580.44–0.77p=0.000126.1vs20.2†0.750.60–0.93p=0.0080RAS野生型‡17818966.3vs38.6*3.112.03-4.78P<0.000111.4vs8.4†0.560.41-0.76p=0.000228.4vs20.2†0.690.54-0.88p=0.0024*比例,%;†中位时间,月;‡肿瘤DNA样本可评估其他KRAS和/或NRAS突变的KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者CiardielloF,etal.2023ASCOAbstract3506.∆=3.5m∆=8.4m∆=5.9m疗效：RAS亚组亚组FOLFIRI+西妥昔单抗NFOLFIRINOROddsratio95%CIp值PFSHR95%CIp值OSHR(95%CI)p值RAS野生型17818966.3vs38.6*3.112.03–4.78p<0.000111.4vs8.4†0.560.41–0.76p=0.000228.4vs20.2†0.690.54–0.88p=0.0024任何RAS突变型‡24621431.7vs36.0*0.850.58–1.25p=0.407.4vs7.5†1.100.85–1.42p=0.4716.4vs17.7†1.050.86–1.28p=0.64其他RAS突变型§323134.4vs35.5*1.020.33–3.15p=0.977.2vs6.9†0.810.39–1.67p=0.5618.2vs20.7†1.220.69–2.16p=0.50*比例,%;†中位,月;‡KRAS密码子12/13或其他RAS;§KRAS密码子12/13野生型CiardielloF,etal.2023ASCOAbstract3506.√√√XXXXXX争论结论本回忆性亚组分析FOFIRI联合西妥昔单抗一线治疗RAS野生型mCRC时有PFS、OS获益RAS突变型人群中无获益当mCRC患者选择EGFR抑制剂为一线治疗方案时，必需进展全RAS分子学检测以排解突变患者RAS野生亚组中8.4个月的OS获益可能源于可评估RAS检测人群的偏移CiardielloF,etal.2023ASCOAbstract3506.肿瘤RAS状态下的治疗结果：来自OPUS

争论中承受FOLFOX4±西妥昔单抗治疗的

mCRC患者分析BokemeyerC,etal.2023ASCOAbstract3505.争论设计BokemeyerC,etal.2023ASCOAbstract3505.OPUS是一项随机III期临床争论FOLFOX4+西妥昔单抗比FOLFOX4组治疗KRAS野生型患者的PFS显著延长KRAS外显子2(密码子12/13)突变患者不能从西妥昔单抗治疗中获益，甚至有害KRAS外显子2野生型n=179承受BEAMing技术额外检测4个KRAS密码子(外显子3和4)6个NRAS密码子(外显子2，3和4)66%(118/179)可获的额外检测结果mCRC一线治疗N=337RFOLFOX4+西妥昔单抗FOLFOX4其他RAS突变：OPUS179例KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者中118例可评估RAS状态其他RAS突变率：26.3%(31/118)KRASNRAS5.9%9.3%外显子3外显子4外显子259615.1%0.8%外显子2外显子3外显子4121359611213WT6.8%117146117146比例为RAS可评估的特定外显子突变可评估患者中的比例2例患者同时存在KRAS和NRAS突变BokemeyerC,etal.2023ASCOAbstract3505.RAS亚组的可比性：疗效亚组FOLFOX4+西妥昔单抗NFOLFOXNOROddsratio95%CIp值PFSHR(95%CI)p值OSHR(95%CI)p值KRAS密码子12/13野生型829757.3vs34.0*2.551.38–4.72

p=0.00278.3vs7.2†0.570.38–0.86

p=0.006422.8vs18.5†

0.860.60–1.22

p=0.39RAS可评估‡536556.6vs32.3*2.741.29–5.82p=0.00868.3vs6.9†0.650.38–1.09p=0.100319.5vs17.8†1.010.66–1.57p=0.95*比例,%;†中位时间,月;‡肿瘤DNA样本可评估其他KRAS和/或NRAS突变的KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者BokemeyerC,etal.2023ASCOAbstract3505.疗效：RAS亚组亚组FOLFOX4+

西妥昔单抗NFOLFOXNOROddsratio95%CIp值PFSHR95%CIp值OSHR95%CIp值RAS野生型384957.9vs28.6*3.331.36–8.17p=0.008412.0vs5.8†0.530.27–1.04p=0.061519.8vs17.8†0.940.56–1.56p=0.80任何RAS突变型‡927537.0vs50.7*0.580.31–1.08p=0.08655.6vs7.8†1.541.04–2.29p=0.030913.5vs17.8†1.290.91–1.84p=0.1573其他RAS突变型§151653.3vs43.8*1.500.34–6.53p=0.597.5vs7.4†0.770.28–2.08p=0.6018.4vs17.8†1.090.44–2.68p=0.86*比例,