医学免疫学课件：13 innate immunity

天然免疫主要内容概述天然免疫系统的组成天然免疫的识别机制天然免疫的生物学功能概述免疫系统的功能免疫防御、免疫自稳、免疫监视免疫防御

天然免疫（固有免疫、非特异性免疫）：效应细胞与分子生来即有，特异性局限，无记忆性适应性免疫（获得性免疫、特异性免疫）：

效应细胞与分子经抗原刺激后获得，高度特异性，免疫记忆主要内容概述天然免疫系统的组成天然免疫的识别机制天然免疫的生物学意义免疫防御天然免疫屏障结构体表屏障：物理、化学、生物屏障内部屏障：血脑屏障、血胎屏障吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞NK、NKT、gdT、B-1；DC、肥大细胞、粒细胞体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质适应性免疫黏膜免疫系统体液免疫：抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体细胞免疫CTLTDTH及其释放的CK天然免疫系统的组成屏障结构体表屏障内部屏障参与天然免疫的细胞参与天然免疫的分子物理屏障：皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗。化学屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、补体等。生物学屏障：皮肤黏膜寄生的正常菌群，如大肠杆菌可分泌细菌素抑制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖。体表屏障内部屏障：

血－脑脊液屏障软脑膜、脉络丛软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和血管壁外的星状胶质细胞构成。内部屏障：

血胎屏障（基蜕膜）绒毛膜滋养层细胞由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。天然免疫系统的组成屏障结构参与天然免疫的细胞吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞淋巴细胞：gdT细胞、B-1细胞、NKT

其他：DC、肥大细胞、粒细胞、上皮细胞参与天然免疫的分子Figure1-13Neutrophils:disposablephagocytestoclearpathogensFormationofPusPresenceofneutrophilsintissuesites(notblood)isasignofacuteinflammation;recruitedfromblood.Figure1-14MacrophagesengulfbacteriaandproduceinflammatorycytokinesMacrophages:tissueresident吞噬细胞对病原体的识别和吞噬phagocytosis杀伤机制吞噬细胞的吞噬和抗原提呈作用Phagocytes:Macrophages:tissueresidentNeutrophils:recruitedfrombloodDendriticcells:initiallytissueresidentbutmigratetolymphnodesuponinfectionDC吞噬细胞和NK细胞的作用NK杀伤靶细胞的机制天然免疫系统的组成屏障结构参与天然免疫的细胞参与天然免疫的分子防御素/抗菌肽溶菌酶补体炎性介质防御素/抗菌肽所有多细胞机体（植物、动物）已发现400多种多肽，参与非特异免疫；真核细胞发现4种防御素：a-防御素、b-防御素、植物防御素、昆虫防御素，哺乳动物a和b防御素；防御素对细菌、真菌、有包膜的病毒有直接杀伤活性；a防御素由中性粒细胞和小肠Paneth细胞产生，可结合细菌的外膜导致膜屏障的破坏及膜通透性的提高，最终导致细胞死亡;防御素可诱导IL-8、白三烯B4（LTB4）、IFN-γ、IL-6、和IL-10的产生。

*来源于巨噬细胞，存在于各种体液、外分泌液和巨噬细胞溶酶体中；*水解G+细菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解；＊可激活补体，促吞噬。溶菌酶经典途径替代途径激活C5膜攻击单位antibodydependentMBL途径Innateimmunity激活C3产生C5转换酶补体系统免疫复合物MBL＋糖残基LPS,酵母多糖

共同末端效应（膜攻击阶段）补体的抗感染作用C3a、C4a、C567起趋化作用；C3b和C4b有调理作用；C3a、C4a、C5a为过敏毒素，可引起脱颗粒，导致血管通透性增强，促进炎症的发生和发展。炎性介质促炎细胞因子（TNF-a，IL-1,6,8，IFN-g)可致炎、致热、促进肝脏合成急性期反应蛋白、趋化和激活吞噬细胞及其他免疫细胞、抑制病毒复制及胞毒作用。活性氧和NO参与对病原体的杀伤。脂质介质（如LTB4、前列腺素、PAF等）参与炎症反应，利于局限病原体及炎性细胞向炎症灶的渗出。CytokineActionsinInfection天然免疫主要内容概述天然免疫系统的组成天然免疫的识别机制天然免疫的生物学意义*病原相关识别模式*模式识别受体*天然免疫应答特点天然免疫的识别机制StrategyofHost?Microbesareheterogeneousandcanmutate

FOCUS----Onhighlyconserved structurespresentinlargegroupsofmicroorganisms.

PAMPS----Pathogen-associated

molecularpatterns病原相关分子模式

（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）定义：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等。病原相关分子模式特征

天然免疫系统成分可识别自己与异己，仅对病原体应答，其识别病原相关分子具以下特征：1.病原相关分子只由病原微生物产生,宿主细胞不产生。例如，脂多糖仅由细菌产生，其相应的受体识别脂多糖，因此警告宿主感染微生物。2.被天然免疫系统所识别的这些结构往往对微生物的生存或致病性是必不可少的。3.泛特异性：病原相关分子是由一群或一类微生物所共同具有的保守结构。例如，脂多糖是所有革兰氏阴性菌细胞壁的结构，因此，脂多糖受体可以识别任何革兰氏阴性菌感染。StructureofaGram-PositiveCellWallStructureofaGram-NegativeCellWallPathogen-associatedmolecularpatterns(PAMP)Fungi: Cellwall

:mannan,glucansVirus: DoublestrandsRNA,Virion-CompositionParasite:modifiedsugar,parasitespecifiedprotein(GPIAnchorofcytoplasm)Bacterium:损伤相关分子模式

（Damageassociatedmolecularpattern,DAMP)宿主体内组织损伤而产生的内源性模式分子，如感染、应激、无菌性炎症、坏死和凋亡等导致细胞内成分的释放或细胞外基质的降解，形成DAMP。如HMGB1、热休克蛋白、尿酸等。DAMP可募集和活化固有免疫细胞，包括DC，促进适应性免疫应答。DAMP可通过促进破坏组织的重构而恢复内环境平衡。定义：一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。PRR的生物学特征：*较少多样性；*非克隆性表达:同一类型细胞（如巨噬细胞）表达的PRR具有相同的特异性;*介导快速的生物学反应。，无需细胞增殖。

模式识别受体

(Pattern-recognitionreceptors，PRR)Sensorsystems(PRR,PRM)•humoralcomponents:acutephaseproteins,complementendocyticPRRs:scavengerreceptors,lectinreceptorsSignalingPRR:-TLRs(Toll-likereceptors)-NLRs(NOD-likereceptors)-RLHs(RIG-likehelicases)Hostreceptorsthatsensethemoleculesofpathogens1.分泌型PRR甘露聚糖结合凝集素（MBL）*属于肝脏合成的急性期反应蛋白*识别并结合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖*激活MBL补体途径，发挥调理、致炎作用。AcutePhaseProteins

甘露糖受体：特异性识别微生物细胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基，介导吞噬细胞吞噬。清道夫受体：识别并与细菌细胞壁某些组分结合，有效地清除血循环中的细菌。膜型PRR2.内吞型PRREndocyticpattern-recognitionreceptors

3.信号转导型PRR感受细胞外病原体的PRR-TLRs(Toll-likereceptors)感受细胞内病原体的PRR-NLRs(NOD-likereceptors)-RLHs(RIG-likehelicases)

定义：

为一家族分子，因其胞外段与果蝇蛋白Toll同源而得名，在免疫应答的诱导和炎性反应中发挥重要作用，现已发现十余种。

TLR的生物学特征：

*TLR识别的配体均属于保守的PAMP，并向机体提供微生物感染的信号；*几乎所有TLR均可单独或共同识别多种结构不同的配体，某些TLR（TLR4)则须依赖于辅助蛋白才能识别相应配体。*TLR与相应配体结合

启动胞内信号转导

介导多种生物学效应。Toll样受体

（Toll-likereceptor,TLR)

Toll分子在果蝇中的抗感染作用TLR-LigandAP-1,NF-kB,IRF-3,IRF-7KinasesZytokine,KostimulatorischeMolekülesiRNAReleaseofLPS(Endotoxin)fromtheGram-NegativeCellWall3.信号转导型PRR感受细胞外病原体的PRR-TLRs(Toll-likereceptors)感受细胞内病原体的PRR-NLRs(NOD-likereceptors)-RLHs(RIG-likehelicases)Intracellularsensors

NOD-likereceptorsRIG-likehelicasesLRR识别

PAMP的效应活化天然免疫的效应机制：

-吞噬

-合成抗菌肽-巨噬细胞产生NO诱导炎性介质的产生：

细胞因子和趋化因子

诱导APC表达共刺激分子(B7.1+B7.2)

天然免疫与特异性免疫的识别特点识别特点

天然免疫特异性免疫识别抗原种类仅识别微生物既可识别微生物分子抗原和靶分子结构及其产物的组分（PAMP）也可识别非微生物抗原识别的特异性泛特异性 高度特异性识别不同种类的微生物微生物的不同抗原表位识别受体基因在胚系中编码在个体发育过程中重排 （BCR体细胞基因突变）识别受体分布非克隆化 克隆化

固有免疫应答的特点快速反应：抗原进入机体后0-96h发挥作用，预存的固有免疫分子→中性粒细胞等炎症细胞浸润，促炎介质的释放；泛特异性：识别PAMP和DAMP；无细胞增殖、分化与克隆扩增；维持时间短且无免疫记忆。PhasesofResponseToAnInfection主要内容概述天然免疫系统的组成天然免疫的识别天然免疫的生物学意义天然免疫的生物学意义抗感染的第一道防线维持机体自稳参与适应性免疫：参与适应性免疫的启动参与适应性免疫的效应调节适应性免疫应答吞噬细胞对衰老和死亡细胞的清除作用红细胞衰老红细胞自身正常细胞凋亡细胞吞噬细胞天然免疫启动适应性免疫应答提供T细胞第一活化信号：

APC表面PRR（甘露糖受体，清道夫受体）识别PAMP

介导APC吞噬、摄取病原体（抗原递呈）提供T细胞第二活化信号：APC表面TLR识别PAMP

启动胞内信号转导

上调MHC-II类分子和共刺激分子B7的表达诱导细胞因子表达：TLR

启动胞内信号转导

诱导细胞因子（如IL-12、趋化因子等）表达适应性免疫与天然免疫的协同效应

Th1-巨噬细胞

Th17-中性粒细胞

IgE-肥大细胞脱颗粒

IC激活补体经典途径抗体对吞噬细胞的调理作用

ADCC天然免疫影响适应性免疫应答的类型

天然免疫细胞表面PRR

识别不同PAMP而被激活

表达不同细胞因子谱

诱导初始T细胞分化为不同亚群

决定特异性免疫应答类型

Th1和Th2细胞的分化IL-12IFN-

MacrophageNKcellIL-4MastcellTh1Th2Th0