2023仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见

因子受体1~4、血小板衍生生长因子受体α干细胞生长因子受体以及转染重排基因等靶点的口服酪氨酸激酶受体抑制剂。该药于2018年9月4除肝细胞癌患者。截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积(一)背景非尼[56]、仑伐替尼[7]和多纳非尼[8])、联合治疗(贝伐珠单克隆抗体类似物[10]阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体[11]用法：体质量<60kg患者，推荐剂量为8mg(2粒，4mg/粒),口服，每日1次；体质量≥60kg患者，推荐剂量为12mg(3粒，4mg/粒),口服，每日1次。截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积累了一系列临床研(二)方法学但有较大修改意见；D级为中立；E级为不同意。推荐度=(A+B)专家位数/所有专家位数×100%。对推荐度的权衡应兼顾患者获益(有效性和安全性)方案的可及性和效价比、患者意愿、资源的合理利用以及证据等级等。若某条陈述推荐度<70%,将在讨论会现场征询意见，会后执笔专家根据讨论结果形成新陈述，并以函询的方式再次进行投票计算推荐度。采用德尔菲法达成相关陈述。执笔专家组根据现有证据及临床实践情况，经讨论初步达成9条《指导意见》相关陈述。2022年10月22日，50余位专家组成员共同参与讨论会并逐条对相关陈述进行讨论和推荐度投议，执笔专家组在会后形成4条补充推荐建议，并全部以函询和(或)短究终点中位生存时间(overallsurvival,OS)非劣于索拉非尼(13.6个月比12.3个月，HR=0.92,95%CI为0.79~1.06),在次要研究终点中位非尼组(PFS:7.4个月比3.7个月，HR=0.66,95%CI为0.57~0.77,P<0.0001;TTP:8.9个月比3.7个月，HR=0.63,95%CI为0.53~0.73,REFLECT研究的我国患者亚组分析结果显示[14]:仑伐替尼和索拉非尼的中位OS分别是15.0个月和10.2个月(HR=0.73,95%CI为0.55~0growthfactorreceptor,VEGFR)1~3、成纤维细胞生长因子受体的激活和浸润[18];仑伐替尼还可通过阻断FGFR4,减少肿瘤细胞PD-(>80%)。然而，体内数据表明，非CYP450介我国60%~70%的肝癌患者初诊时已至中晚期，绝大多数患者已不宜首选原发灶缩小或数量减少、门静脉癌栓(portPVTT)退缩或转移灶消失等，从而获得根治性切除机会[23]。当前系统抗肿瘤治疗已取得长足进步《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》提出抗血管生成药物或靶向治疗药物联合免疫治疗是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一[23]。从转化切除的角度考量1个系统治疗展率等[23]。仑伐替尼单药及联合治疗因具有更高的ORR,使以仑伐替前已有多项仑伐替尼相关转化治疗研究取得初步结果[30-38](见表1)。在初始不可切除肝癌患者中，16%～56%的患者经过以仑伐替尼为基础的转化治疗后成功转化为可切除[30-35,37-40]。经仑伐替尼为基础的联合方案转化治疗后接受肝切除的患者，手术安全性与直接切除患者相近，但前提是需要做好充分的术前评估[36]。推荐建议1:对于潜在可切除的肝癌患者，以仑伐替尼为基础的系统抗肿替尼联合免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)和(或)局部治疗可获得较高ORR,为不可切除中晚期肝癌患者带来手术机会。(专家推荐度：97%;A级/B级：82%/15%)涵上可能存在交叉。《肝细胞癌新辅助及转化治新辅助治疗应以降低术后复发为目标导向[41]。包括阿帕替尼+卡瑞利珠单克隆抗体[42]、卡博替尼+纳武利尤单克隆抗体[43]、伊匹木单克隆抗体±纳武利尤单克隆抗体[44-45]等。目前仑伐替尼相关的肝癌新辅助治疗仍处在小样本量的初期据有限。1项Ib/Ⅱ期肝癌新辅助研究中，符合手术切除条件的肝癌受试受试者达到主要病理学缓解(majorpathologicrespo另1项多中心、回顾性研究纳入24例接受仑伐替尼+PD-1单克隆抗体+TACE作为新辅助治疗的肝癌患者及76例仅接受手术切除的患者，倾向评分匹配法(propensityscorematching,PSM)校正的结果显示：接100.0%、85.7%,显著高于单纯手术组的92.1%、73.7%、53.9%、48.7%[47];24例接受新辅助治疗的患者中，分别有8例(33.3%)和12例(50.0%)受试者达到完全缓解和部分缓解整体ORR高达83.3%[32]。机会，因此，新辅助治疗方案需要考量的因素包括较高疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)、较低疾病进展风险(progressionof(表2)[10,11,49-52]。治疗作为潜在新辅助治疗方案还有待进一步A级/B级：77%/23%)患者行肝癌切除术后5年复发率高达40%~70%,这可能与术前已经存在研究失败的原因，推测可能是该研究入组患者的基线情况仅53%~55%为癌诊疗指南(2022年版)》还推荐槐耳颗粒作为术后辅助治疗手段[4];RFS达到19.3个月[59];而以仑伐替尼为基础的联合治疗策略同样也为个月比9.0个月，HR=0.6,95%CI为0.4~1.0,P=0.0228)[60]。低术后复发和转移。(专家推荐度：86%;A级/B级：79%/7%)级：78%/15%)但是肝癌肝移植受者术后5年肿瘤复发率达20.0%~57.8%[61-62],符合米兰标准的肝癌患者肝移植后复发风险为10%~15%[63];超过米兰标准的患者中，肝移植后复发率>50%[64]。因此，对于肝癌肝移植患疗效和安全性，结果显示：7例患者的ORR和DCR分别为71%和85%。剂和仑伐替尼用于肝癌肝移植伴Vp3型门静脉侵犯患者新辅助治疗中，仑伐替尼治疗组38例，对照组102例(常规治疗)。竞争风险分析结后至复发时间(P=0.031);仑伐替尼组患者肝移植后2年内早期复发率显著降低(15.8%比33.3%,P=0.041)[66]。另1项回顾性病例对照研14例术后接受仑伐替尼治疗(仑伐替尼组),9例为对照组(常规治疗),OS分别为7.6个月和14.5个月[70]。相关研究如1项Ⅱ期研究探索仑推荐建议5:仑伐替尼在肝癌肝移植受者术前降期和(或)新辅助治疗中究。(专家推荐度：92%;A级/B级：80%/12%)度：73%;A级/B级：50%/23%)A级/B级：46%/38%)者提供了更多选择和更好的临床获益(图2)。LEAP-002研究结果显示：并HBV感染(HR=0.75,95%CI为0.58~0.97)、大血管侵犯和(或)肝外转移(HR=0.78,95%CI为0.63~0.95)AFP>400ng/mL(HR=0.67,95%CI为0.50~0.90)亚组中，联合治疗组较单药组获益更大[52]。(一)联合血管性介入治疗项肝癌临床诊断与治疗指南中得到推荐[4,72]。内药物的运输和分布，起到增强血管介入疗效的作用[73];其次，仑伐止与恢复时间[15];最后，既往研究结果显示：仑伐替尼对肝功能影响展多项仑伐替尼与血管性介入治疗(包括TACE、TARE和HAIC等)联合伐替尼联合血管性介入治疗的临床疗效[31,74-76]。1项多中心Ⅲ期RCT(LAUNCH)结果显示：仑伐替尼联合TAC改善晚期肝癌患者中位OS(17.8个月比11.5个月HR比25%,P<0.001,mRECIST标准),其中70%患者伴有肉眼可见门静脉侵犯，约50%患者伴有肝外转移[31]。高肿瘤的应答率，进一步改善中晚期肝癌患者的总体生存[31,74-76]。患者的生存获益。(专家推荐度：96%;A级/B级：86%/10%)推荐建议9:对于伴有PVTT的晚期肝癌患者，仑伐替尼联合TACE治疗/B级：69%/17%)(如仑伐替尼等),根据患者肝功能情况和肝内病灶特征，对肝内病灶可按需行血管性介入治疗(如TACE、HAIC等),以加强对肝内病灶控制。(专家推荐度：96%;A级/B级：86%/10%)。(二)联合ICIs治疗抗血管生成药物(包括小分子TKI和大分子抗血管生成药物)联合IC[80]及帕博利珠单克隆抗体[81]等)或双特异性抗体如PD-1和(或)细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxicT-lyprotein4,CTLA-4,AK104[82])PD-L1和(或)CTLA-4双抗(KN0462022欧洲肿瘤内科学会公布的LEAP-002研究中，入组794例未经系统7;中位PFS:8.2个月比8.0个月，HR=0.867,95%CI为0.734~1.024,ICIs的晚期肝癌患者)。此外，仑伐替尼联合特瑞普利单克隆抗体(NCT04523493)、仑伐替尼联合诺法利单克隆抗体(CS1003)OS数值(16.6个月比11.2个月，P=0.347)[89]。目前阿替利珠单克推荐建议11抗血管生成药物(包括小分子TKI和大分子抗血管生成药物)家推荐度：91%;A级/B级：83%/8%)仑伐替尼治疗肝癌与药物相关的常见不良反应(发生率≥20%)主要包括高血压、疲乏、食欲下降、关节痛和(或)肌肉痛、体质量降低、腹痛、关[69]。果剂量调整至4mg隔日1次后患者仍不能耐受，则应终止用药。通常情(一)一般不良反应重，则考虑永久停药[90]。REFLECT研究中有39%的仑伐替尼治疗患者发生腹泻，4%的患者发生≥仑伐替尼永久停药并积极对症处理[90-91],(二)特别关注的不良反应患者发生≥3级高血压[7]。对于原有高血压病的患者，用药前预先良好控制血压(<140/90mmHg,血压>140/90mmHg或出现与血压升高相关的症状时(如明显头痛、头晕、视觉障碍等),立即联系经治医师，获得指导[90]。尿，3级反应发生率为6%[7]。监测血