医院培训课件：《类风湿关节炎》

类风湿关节炎(RheumatoidArthritis)

概念类风湿关节炎（RA）是一个累及周围关节为主的多系统性炎症性自身免疫病。其特征性症状是对称性、周围多个关节的慢性炎性病变，临床表现为受累关节的疼痛、肿胀，功能下降，病程呈持续、反复发作过程。其病理为慢性滑膜炎，侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏。流行病学发病情况:遍及全球,以温带、亚热带、寒带地区多见。发病率为0.5%-3%。我国患病率大约0.32%-0.36%。可发生于任何年龄。女性发病高峰在40-49岁及60-69岁。女性多于男性，男：女为1：2-3。病因病因不明，与遗传易感性和未明确的外来抗原激发免疫启动有关。至今未明，有多种学说。*感染*遗传倾向

3.其它因素内分泌：女性多发，怀孕期间、口服避孕药可减轻RA的严重程度，甚至可防止发病；应用糖皮质激素能抑制本病等。内分泌因素对RA似有一定影响。免疫：RA是一种自身免疫性疾病。发病机制可能是某种因素在遗传易感个体触发的自身免疫反应。目前有多种假设或学说：1、HLA可作为某些病原体的受体。2、病原体的抗原片段与HLA分子的氨基酸结合。3、分子模拟作用。免疫反应的细胞被激活，并在局部释放足够量的细胞因子。主要细胞因子：TNFa,IL-1等。病理1、滑膜炎2、血管炎3、皮下结节（血管炎）临床表现一般症状；关节症状；关节外表现。1、一般症状：发热、疲倦、体重减轻等。2、关节症状四肢大小关节对称性累及，尤其以双手、双足小关节明显。1）晨僵：关节僵硬，常大于1小时，长短与滑膜炎症程度相关。2）疼痛和肿胀：常超过6周以上，有别于其它原因的关节炎。

3）关节畸形：较晚期表现。肌萎缩，肌群间力量失去平衡、关节面受损、关节纤维性或骨性强直等引起。4）功能障碍：关节疼痛和结构破坏引起关节活动障碍。RA功能状态分级

I级：功能状态完好，能完成日常任务而无困难。Ⅱ级：能从事正常活动，但有一个或多个关节活动受限或不适。Ⅲ级：只能胜任一小部分或完全不能胜任一般职业性任务或自理生活。Ⅳ级：大部分或完全丧失能力，病人需卧床或依靠轮椅，很少或不能自理生活。几种特殊关节表现颈椎小关节：疼痛，受限，压迫脊髓。肩、髋关节：局部疼痛和活动受限。颞颌关节：张口困难。腕管综合征:腕部屈肌腱鞘炎压迫正中神经，引起正中神经感觉、运动障碍，出现正中神经的桡侧三个半指麻木或刺痛，可放射至臂或肩部，称腕管综合征。腘窝囊肿：由膝关节滑膜炎发展来。膝关节活动时，膝内压力增加，大量滑液外渗，成一囊肿，有时囊肿可往下一直延伸到腓肠肌或踝关节，引起类似血栓性静脉炎的表现：将足过度背屈时，腓肠肌出现疼痛。关节畸形1)尺偏畸形：因软组织松弛无力，除拇指外，其余四指的远端，均向小指一侧偏斜，导致“之”字形。2)“鹅颈”畸形：MCP屈曲，PIP过伸，DIP屈曲。从侧面看上去很象鹅的颈部。3)“钮扣花”畸形：PIP完全丧失主动伸直能力，固定于屈曲位DIP过伸。3、关节外表现有眼、心、肺、消化系统、血液系统等累及；继发干燥综合征多见；主要发生于RF(+)和严重患者。1）类风湿结节约20%~25%在活动期出现，多位于关节隆起及经常受压部位如肘关节、前臂伸侧、头皮、坐骨结节等。结节可粘附在骨膜、肌腱和腱鞘上,直径自数毫米至3~4Cm，质多较韧，无压痛，可存在数月至数年，也可发生于任何内脏器官。2）类风湿血管炎多影响中小血管。可发生指甲下和指（趾）垫的裂片形出血和指（趾）坏疽。血管炎的皮肤损害，可见皮肤慢性溃疡和紫癜，在小腿下部和踝部尤其多见。少数影响内脏血管系统可造成肺动脉高压、肠穿孔、心肌梗死、脑血管意外等。3）肺部病变(1)肺间质病变：最常见的肺部表现；常无症状，部分可气短和肺功能不全；高分辨CT有助于早期诊断。(2)结节样改变：肺内单个或多个结节，为肺内类风湿结节表现。(3)胸膜炎：10%患者；渗出性；单侧或双侧性，积液量一般较少。

4）心脏病变心包炎是最常见心脏受累表现。超声心动图检查约30%出现心包积液，大多无临床症状。冠状动脉炎、瓣膜受累，心内膜、心肌、心脏传导系统均可受影响。5）消化系统（1）肝功能异常✦药物因素多见。✦排除病毒性肝炎等。（2）胃肠道症状✦上腹部不适、胃痛、恶心、黑便等。✦常与服用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关。6）神经系统（1）神经受压是最常见的原因。与滑膜炎或腱鞘炎严重程度及部位有关。

✦脊髓受压：颈椎骨突关节病变；双手感觉异常，力量减弱，腱反射多亢进，病理反射阳性。

✦周围神经因滑膜炎受压：正中、尺、桡神经等最多见。（2）多发性单神经炎往往由血管炎引起。7）眼部病变可引起巩膜外层炎、巩膜炎或穿透性巩膜软化；可发生干燥综合征，导致角膜结膜病变及眼部干燥。8）肾脏损害✦本身严重血管炎，但很少引起肾损害；✦抗风湿药物毒性，如青霉胺、非甾体抗炎药等；✦继发干燥综合征可引起肾间质病变，而出现肾小管酸中毒；✦长期类风湿关节炎并发淀粉样变；9）血液学异常贫血常见，原因可能是多因素的：✦病变本身所致；✦非甾体抗炎药引起胃肠道慢性少量出血；✦Felty综合征：指类风湿关节炎患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。实验室和其他检查血液、生化和其他实验室检查，虽然无特异性，但有助于诊断、预后及疗效等的评价。

1、血常规和血沉：1）轻中度贫血；2）WBC：正常或疾病活动期稍。3）PLT：在疾病活动期略升高。4）ESR：活动期增快；观察滑膜炎活动性和严重性的指标；本身无特异性。2、C反应蛋白：炎症过程中出现的急性期蛋白之一，活动期升高，缓解期下降，有助于判断疾病的变化和疗效。3、补体：急性期及活动期，血清补体均升高，少数合并血管炎者可降低。4、类风湿因子(RF)：是一种自身抗体。目前已知有5种RF：IgM型、IgA型、IgG型、IgE型、IgD型。IgM型被认为是其主要类型。

RA患者RF阳性率约70%

~80%。ＲＦ滴度越高，出现越早，则病变可能向严重方向发展，可作为判断预后的一个指标。✦其他风湿病也可出现ＲＦ阳性，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、结节性多动脉炎等。✦其他疾病：慢性肝病、肺结核、亚急性细菌性心内膜炎、不同原因引起的高球蛋白血症等也可出现ＲＦ阳性。✦5％正常人也可以出现低滴度ＲＦ。5、抗核抗体：部分患者可阳性。滴度一般低于SLE。6、关节滑液检查：呈混浊草黄色，白细胞2000-75000×106/L，约50%-70%为中性粒细胞。含糖量低于血糖，补体水平多有降低，RF一般阳性，粘蛋白凝固试验块松散。7、滑膜及类风湿结节活检对诊断也有一定帮助。8、Ｘ线检查：常规做双手+双足+胸片对诊断、关节病变分期、监测病变的演变等非常重要。双手Ｘ线片最有价值。Ｘ线检查：早期为关节周围软组织肿胀，关节附近有轻度骨质疏松；稍晚有关节面软骨破坏，关节间隙变窄，关节面不规则；关节边缘有骨质破坏，骨质疏松明显；晚期可有关节半脱位或骨性强直。X线分4期：I期：关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松。Ⅱ期：关节间隙因软骨破坏而变窄。III期：关节面出现虫凿样破坏性改变。Ⅳ期：关节半脱位，关节破坏后的纤维性或骨性强直。类风湿关节炎的诊断诊断标准(1987年美国风湿病学院)１.晨僵至少１小时（至少6周）２.3个或3个以上关节肿（至少6周）３.腕、掌指关节或近端指间关节肿（至少6周）４.对称性关节肿（至少6周）５.皮下结节６.手Ｘ线片改变：至少骨质疏松和关节间隙的狭窄。７.ＲＦ阳性符合其中４条或4条以上即可确诊ACR/EULAR2009年类风湿性关节炎诊断标准受累关节数受累关节情况得分（0-5分）1中大关节02-10中大关节11-3个小关节24-10个小关节3＞10个至少1个为小关节5血清学得分（0-3分）RF或抗CCP抗体均阴性0RF或抗CCP抗体至少1项低滴度阳性2RF或抗CCP抗体至少1项高滴度阳性3ACR/EULAR2009年类风湿性关节炎诊断标准滑膜炎持续时间得分（0-1分）＜6周0＞6周1急性时相反应物得分（0-1分）CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高1标准：以上4项累计最高评分≥6分则可诊断RA。ACR/EULAR2009年类风湿性关节炎诊断标准鉴别诊断强直性脊柱炎银屑病性关节炎骨关节炎系统性红斑狼疮风湿性关节炎判断RA活动期

有多种方法，较简单的方法：3个或3个以上关节肿胀，并有以下附加条件中的至少2条：1、晨僵1h或超过1h2、血沉超过28mm/h3、CRP升高4、关节压痛数为5个或5个以上RA临床缓解标准1、晨僵<15分钟2、无疲乏感3、无关节压痛4、无关节痛，关节活动时无痛5、关节或腱鞘无软组织肿胀6、血沉：男<20mm/h，女<30mm/h以上至少5项，持续至少2月。有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和（或）近期无原因的体重下降或发热者，不能认为缓解。治疗RA至今尚无根治及预防的办法。多采用中西医结合、内外科结合，加上全身或局部体疗、理疗及作业疗法等。治疗目的：

控制和预防关节破坏；控制和预防关节功能的丧失，尽可能地保护关节和肌肉的功能；减轻症状，提高生活质量。治疗措施：一般治疗药物治疗外科手术治疗其中，以药物治疗最重要。药物治疗✦非甾体类抗炎药：✦改变病情药（慢作用药）：抗疟药、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环胞霉素A雷公藤等

✦糖皮质激素1、非甾体类抗炎药（NSAIDs）作用机制：通过抑制环氧化酶，阻断花生四烯酸形成前列腺素而起到消炎止痛的作用。用药体化：患者对NSAID治疗反应、剂量及副作用，都存在个体差异，用药应个体化。对于疾病的自然进程没有作用。NSAID副作用胃肠道：消化不良、腹痛、溃疡、出血、穿孔；胃镜下溃疡发生率：10%~20%。肾脏：高血压、水肿。血小板：影响凝血机制、增加出血。其它：肝功能损害、皮疹、哮喘等。提高NSAID治疗胃肠道耐受性与食物同时服用；与水同时服用；保护胃粘膜；减少诱发胃炎的因素，如酒、烟等。

COX-1和COX-2试验证明，COX-1主要参与前列腺素的生理功能，炎症反应则由COX-2产生。COX-1被抑制后出现胃肠道等不良反应；COX-2被抑制后可以控制炎症。特异性COX-2抑制剂成为具有较轻胃粘膜副作用的有效抗炎药。特异性COX-2抑制剂（COXIB）新上市的有塞来昔布Celecoxib及罗非昔布Rofecoxib：空腹服用3小时后达到血浓度高峰，在治疗剂量或大于治疗剂量的一定范围内，主要抑制COX-2而不抑制COX-1。国内：西乐葆，万络等。2、改变病情药或称慢作用药（diseasemodifyingantirheumaticdrugs,DMARD)

有甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、抗疟药、金制剂、青霉胺等。共同特点：✦用药后症状不能立即减轻，一般要在几周或几个月后，病情才见好转。✦持续用药时，可部分或全部控制疾病的症状，在停药以后，症状又会复发。✦作用机理还不太了解。✦甲氨喋呤(MTX)：抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻止尿嘧啶转化为胸腺嘧啶，影响免疫活性细胞合成，发挥免疫抑制作用。✦用药方法：每周给药一次。第一次口服7.5mg，以后可增至15-20mg。2个月开始起效。✦副作用：肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制、口腔溃疡等。目前国内外学者都认为叶酸或亚叶酸与MTX同时使用，可减少MTX的毒副作用而不影响疗效。有的学者主张治疗到二年或药物积累量，若出现转氨酶或其它肝功能异常，应做肝活检，因查肝功能等无助于预测肝纤维化的发生。MTX可持续应用5-6年以上。国外曾报道用13年，其累积量8828mg时，轻度肝纤维化发生率为24%，但肝硬化少见。氯喹、羟氯喹：抑制淋巴细胞的转化及浆细胞的活性。氯喹0.25qd，羟氯喹0.2/d。1-3月出现疗效。副作用一般不严重，有视力模糊、皮疹、脱发和白发、食欲不振、恶心、呕吐、头痛等。氯喹引起的视网膜病变与剂量有关，总剂量100克以下时很少发生，常发生在400克以上。早期的视网膜病变，停药后多可恢复正常；晚期病变常不可改变，甚至在停药后继续发展。必须3月做一次眼科检查。凡有肝、肾、心脏功能不全或WBC减少，孕妇、重症肌无力，未被控制的糖尿病患者慎用或禁用。柳氮磺胺吡啶（SASP）：可影响叶酸的吸收和代谢。可以改善RA的临床症状，必须长期连续用药以保持疗效。每日剂量2g。对磺胺过敏者禁用。副作用多见而往往轻微，可有恶心、呕吐、厌食、消化不良、发热、皮疹、WBC↓、PLT↓、贫血等。其他慢作用药：雷公藤：每日30-60mg，分3次服用。副作用：生殖系统、肝肾损害、胃肠道反应等。硫唑嘌呤：每日100mg，需监测血象及肝肾功能。环磷酰胺：每月一次，每次每平方米体表面积0.75-1g。副作用：骨髓抑制、性腺抑制、肝损害、胃肠道反应、出血性膀胱炎等。环孢素：每日每公斤体重3-5mg。副作用：血肌苷、血压上升等。联合治疗方案联合方案 作者 时间 是否有效MTX+HCQ Wilke 1993 有效MTX+AZA+HCQ Wilke 1993 有效MTX+口服金 Wilke 1993 有效HCQ+注射金 Scott 1989 有效SSZ+青霉胺 Taggart 1987 有效SSZ+注射金 Farr 1988 有效MTX+SSZ Shiroky 1989 有效MTX+青霉胺 Lee 1990 有效MTX+注射金 Braver 1988 有效金制剂+青霉胺 Bitter 1984 有效金制剂+瘤可宁 Bitter 1984 有效青霉胺+HCQ Bunch 1984 无效 青霉胺+氯喹 Gibson 1987 无效MTX+口服金 Williams 1992 无效 MTX+AZA Williams 1991 无效HCQ+口服金 不肯定HCQ+SSZ 不肯定SSZ+口服金 不肯定AZA+HCQ 不肯定AZA+口服金 不肯定注：MTX=甲氨蝶呤；HCQ=羟氯喹；SSZ=柳氮胺吡啶；AZA=硫唑嘌呤来氟米特（Leflunomide）：爱若华新的改变病情药,每日2次，每次10mg。作用机理：1、抑制嘧啶的从头合成途径2、抑制酪酸激酶的活性和细胞间粘附，抑制抗体的分泌和产生。主要副反应：胃肠道反应；皮疹；脱发；转氨酶升高和白细胞下降等。生物制剂：针对发病过程中主要细胞因子。1、TNF阻滞剂：特异性结合TNF，阻断与其细胞表面TNFR的相互作用。重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc):Enbrel抗TNFa嵌合性单克隆抗体:infliximab2、IL-1受体秸抗剂：IL-1Ra益赛普：重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白。剂量：12.5mg/支每次25mg，1毫升注射用水稀释，皮下注射，每周二次。副作用：局部皮肤过敏，上呼吸道感染，恶心等。因福利美：人鼠嵌合型单克隆抗TNFa抗体。剂量：3mg/kg,每8周注射一次。10毫升注射用水溶解，以生理盐水稀释至250毫升，输液时间不少于2小时。副作用：上呼吸道感染，皮肤过敏，胃肠道反应等。激素有抗炎和免疫作用，在一般剂量下，主要是通过抑制前列腺素的合成而达到抗炎作用。它能降低毛细血管的通透性，抑制炎性浸润和渗出，并促使细胞间质的水肿消退，缓解关节肿痛。糖皮质激素并不能阻断RA的病程进展和关节破坏，但对于控制活动RA的炎症还是很有帮助。3、糖皮质激素糖皮质激素适用于：1、有严重的关节外表现者；2、关节炎明显而不能为非甾体类抗炎药控制。3、慢作用药尚未起效时。

剂量：除有系统症状可予以泼尼松每日30-40mg，症状控制后逐渐减量外，其余泼尼松量每日不宜超过10mg，并逐渐以非甾体类抗炎药代替。关节腔注射：每个关节内注射不超过4次。注射间隔越长越好，一般为4周，负重关节则以8-12周为宜。

禁忌症