抗恶性肿瘤药的临床应用

第三十三章抗恶性肿瘤药的临床应用1精选ppt第一节概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。一、概况2精选ppt发病因素包括内源性与外源性两类。外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；内源性因素那么包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。3精选ppt目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于去除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。二、治疗方法4精选ppt三、肿瘤的三种细胞分裂增殖的细胞〔大局部药物作用对象〕增殖细胞群生长比率处于G0期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害5精选ppt四、恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移6精选ppt增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率growthfraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反响越敏感。一般早期肿瘤F值大。大局部药物是作用抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。五、按肿瘤细胞群作用的药物分类7精选pptDNAsynthesisSynthesisofcomponentsforMitosisMitosisSynthesisofcomponentsforDNAsynthesisCellsinthisphasearenotdividingbutcanre-enterthecellcycleThecellcycle8精选ppt抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响

根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：周期非特异性药物〔cellcyclenon-specificdrugs〕周期特异性药物〔cellcyclespecificdrugs〕9精选ppt周期非特异性药物〔cellcyclenon-specificdrugs〕直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.剂量反响曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。10精选ppt周期特异性药物〔cellcyclespecificdrugs〕仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反响曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，到达一定剂量时那么效应不再增加。11精选ppt第二节常用抗肿瘤药的作用与应用特点一、干扰核酸代谢的药物二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物三、抑制蛋白质形成的药物四、影响微管蛋白质装配的药物五、其他〔如肿瘤的生物治疗等〕12精选ppt一、干扰核酸代谢的药物干扰核酸代谢的药物：S期抗叶酸类：甲氨喋呤；抗嘌呤类：6-MP；抗嘧啶类：5-FU；核苷酸复原酶抑制剂：羟基脲；DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；13精选ppt甲氨蝶呤〔methotrexate,MTX〕药理作用：又名氨甲蝶呤〔amethopterin〕,化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸复原酶，使二氢叶酸不能复原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。14精选ppt临床应用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日×5日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：头颈部肿瘤：大剂量〔3-15g/m2〕静注，q6h×3日，加用醛氢叶酸〔救援疗法〕其他：鞘内注射15精选ppt不良反响：消化道病症骨髓抑制肝、肾功能损害生殖功能减退〔少数〕色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎〔偶见〕局限性肺炎、骨质疏松性骨折〔偶见〕16精选ppt是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。对S期有效。对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反响多见胃肠道反响和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤〔6-mercaptopurine,6-MP〕17精选ppt药理作用：S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸〔5F-dUMP〕，抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸〔dUMP〕甲基化生成脱氧胸苷酸〔dTMP〕，从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶〔5-FU〕18精选ppt临床应用及不良反响：对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反响主要为胃肠道反响，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。19精选ppt羟基脲〔hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU〕抑制核苷酸复原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反响主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反响。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。20精选ppt阿糖胞苷〔cytarabine,AraC〕抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。不良反响：骨髓抑制、胃肠道反响21精选ppt几种药物阻断DNA合成作用环节MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷22精选ppt烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；顺铂抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；喜树碱类：直接影响和破坏DNA结构和功能的药物23精选ppt药理作用：在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺〔aldophosphamide〕,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥〔phosphamidemustard〕，才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。环磷酰胺〔cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX〕24精选ppt药动学：口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，17%～31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射6～8mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。在肝及肝癌组织中分布较多。25精选ppt临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。26精选ppt顺铂〔顺氯氨铂，cisplatin,DDP〕与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反响有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经病症。27精选ppt丝裂霉素C〔mitomycinC,MMC〕化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使局部DNA断裂。属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反响：骨髓抑制、消化道反响。28精选ppt博来霉素〔平阳霉素，bleomycin,BLM〕能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。主要用于鳞状上皮癌〔头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等〕。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。29精选ppt喜树碱类喜树碱〔camptothecine〕和羟喜树碱〔hydroxycamptothecine〕是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ)，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。30精选ppt31精选ppt喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。不良反响主要有胃肠道反响、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反响较轻。32精选ppt干扰氨基酸供给的药物：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱；影响转录的药物：阿霉素等三、抑制蛋白质合成的药物33精选pptL-门冬酰胺酶〔L-asparaginase，ASP〕L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供给，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反响有胃肠道反响及精神病症。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反响，应作皮试。34精选ppt35精选ppt从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反响有白细胞减少及胃肠道反响，也有心率加快、心肌缺血等。三尖杉酯碱〔harringtonine〕36精选ppt能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反响有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。阿霉素〔多柔比星，doxorubicin,

adriamycin,ADM〕37精选ppt周期非特异性药物。插入DNA中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，阻碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进阻碍RNA多聚酶〔转录酶〕的功能阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。G1前期正是合成新的mRNA的时期，故最敏感。放线菌素D〔dactinomycin,DACT〕38精选ppt长春碱类鬼臼毒素类四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物39精选ppt长春花

40精选ppt长春碱类主要有长春碱〔vinblastin,VLB〕及长春新碱〔vincristin,VCR〕,它们为夹竹桃科长春花〔Vincaroseal〕植物所含的生物碱。可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药物。41精选pptVLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经病症。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经病症，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。42精选ppt鬼臼毒素类鬼臼毒素〔podophyllotoxin〕是植物西藏鬼臼〔PodophyllusemodiiWall〕的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙〔鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP-16〕。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP-16那么不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。VP-16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙〔VM-26〕治疗脑瘤有效。不良反响有骨髓抑制及胃肠道反响。43精选ppt44精选ppt嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管的功能放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成45精选ppt叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成DHFR：二氢叶酸复原酶MTX5-FU46精选ppt

目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反响多而严重、可产生耐药性等缺点。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反响及耐药性的发生。五、肿瘤生物治疗47精选ppt随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶点，研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。48精选ppt肿瘤生物治疗主要策略：

增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管的形成；提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。49精选ppt第三节常用抗肿瘤药物的合理应用〔一〕大剂