先心病小儿灌注相关的脑损伤和保护

先心病小儿灌注相关的脑损伤和保护杨安寿362342，泉州市，福建省泉州市南安海都医院麻醉科综述杨平亮610041，成都市，四川大学华西医院麻醉科杜磊362342，泉州市，福建省泉州市南安海都医院麻醉科610041，成都市，四川大学华西医院麻醉科摘要有先天性心脏病的小儿通常都可能会有不理想的中枢神经后遗症，其原因是多方面的。手术中体外循环灌注相关的脑损伤是主要原因之一，做好体外循环中脑保护，预防灌注相关的脑损伤，对先心病小儿的转归有重要影响。关键词：先心病；小儿；体外循环；脑损伤和保护脑是人体静息状态下耗氧量最大的器官，约占全身耗氧量的20%，但氧储备少，对缺氧耐受力低，是易损器官。有先心病的小儿常合并有先天性脑功能的异常，而先心病的异常血流动力学变化就是损伤未成熟大脑的危险因素，超过50%的先心病小儿在手术前就存在神经行为学方面的异常。体外循环心脏术后有3-6%的患者出现明显的脑功能障碍，而通过神经精神检查发现脑损伤的发生率高达60-70%。一项828例的多中心调查研究显示，新生儿大动脉转位矫正术后的社会心理缺陷，尤其是学习能力障碍较正常组小儿表现明显。体外循环对脑组织的损伤主要因为脑缺血、缺氧后再灌注，脑栓塞和／或颅内硬膜下(外)血肿等。一、体外循环后的S100蛋白表达S100蛋白是一种大分子量神经组织蛋白，由α、β两个亚单位组成的二聚体，β亚单位具有高度神经特异性，主要存在于神经胶质细胞和雪旺氏细胞中，αβ二聚体主要存在于神经胶质细胞中，其他组织细胞中含量甚微，正常情况下不能通过血脑屏障，脑脊液和血浆中存在明显的浓度差，通常成人血清中检测不到S100蛋白的存在。血浆中其浓度增高是由于脑组织损伤和血脑屏障通透性明显增加所致，当其浓度超过0.5ug/L时则被认为具有病理意义。血浆s100蛋白浓度与体外循环的时间成正比，体外循环所致的脑缺血、脑栓塞、脑出血、蛛网膜下腔出血等均可导致血浆中S100蛋白浓度升高，但不受麻醉、溶血、低温、肝素等因素的影响。在有神经系统并发症的患者，血浆S100蛋白浓度在体外循环结束时水平较高，可能持续24-48小时，或下降后再次升高。其机制是在缺血性脑损伤早期，神经胶质细胞被激活，反应性增生，随后由于细胞坏死，释放出大量S100蛋白到脑脊液中，并透过损伤的血脑屏障到达血液。S100蛋白的半衰期仅2h，因此若出现持续或进行性升高，则提示有严重的神经元或血脑屏障损害，导致S100蛋白不断释放人血。血浆s100蛋白浓度与患者术后的神经心理功能呈负相关，经过多因素回归分析，在排除了年龄和体外循环时间的影响后，23%的神经心理功能异常与血浆S100蛋白浓度有相关，包括增加院内焦虑、抑郁发生率，降低RAVL（ReyAuditoryVerbalLearning）记忆力，定向力障碍，被迫害感等等。Grocott也发现小儿心脏术后S100蛋白升高与认知功能障碍有明显相关性；另一项研究则提示，视听觉数码跨距测试的结果与S100蛋白水平同样有明显相关性。体外循环中监测血浆S100蛋白水平，有助于及时发现灌注相关的脑损伤，并对判断预后有重要作用。二、温度控制和空气栓塞在先天性心脏病小儿手术过程中，降温是最主要的脑保护措施。小儿脑代谢和温度的相关指数为3.65，18℃时的平均脑代谢率只为正常温度的10%。低温减慢高能磷酸化合物从脑部移除速率而延长能量耗竭开始时间，高温则相反。此外，低温可减轻缺血期二次能量耗竭、抑制兴奋性神经介质释放、减少细胞凋亡，从而扩大“治疗窗”（干预措施能够局限严重脑损伤的时限）。深低温停循时降温必须充分，小儿降温至少要20分钟，且头部应置于冰水中。脑电图、近红外光谱、鼓膜温度、鼻咽温、直肠温度、混合静脉氧饱和度可以作为头部降温是否充分的参考。如果温度已降到15℃而静脉氧饱和度却很低，提示降温不均匀。降温后缓慢复温是非常重要的，即便是轻度的缺血后高温也将明显加剧深低温停循环后的脑损伤。快速复温或降温后立即复温均会导致脑血流/代谢失衡，在深低温停循环中保持5－10分钟的冷灌注，对脑保护大有裨益。复温时水温最高不超过34－37℃，使体温缓慢升到35℃。降温可增加氧在血液中的溶解，提高体外循环期间脑皮质氧分压，减少空气微栓的发生。但如果在降温过程中，患者体温和管道内血温相差太大会增加空气微栓的产生；同样，复温期间如果水箱温度和管道内血温相差太大也会增加空气微栓的发生。膜式氧合器能减少空气微栓的形成但不能完全杜决，也不能过滤向储血器中注药形成的空气微栓。三、深低温停循环过去30年中，治疗小儿先天性心脏病取得重大进步在很大程度上得益于深低温停循环，如果没有深低温停循环，这当的中许多进展都是不可能的。深低温停循环形成的缺氧/缺血后再灌注伤是先心病小儿术中脑损伤的主要原因之一。过去普遍认为，深低温停循环的安全时限是45分钟，有人通过脑代谢氧耗率计算认为，停循环的安全时限是39至65分钟。然而，新近的研究表明，在18℃停循环45分钟已超出了安全范围。在停循环的前20分钟脑细胞能保持有氧代谢，然后就进入无氧代谢，随之而来的是脑细胞内乳酸堆积。动物实验中，停循环后21－33分钟，脑细胞中高能磷酸化合物包括三磷酸腺苷（ATP）便降到无法检测水平，这使脑细胞能量耗竭，细胞膜上的离子泵功能障碍，不能除极，细胞内游离钙浓度增加，从而激活多种细胞活酶，导致脑细胞损伤，这种损伤程度与停循环时间成正比。1971年Barratt等首次提出深低温停循环过程中间断冷灌注有助于小儿脑保护，这在动物实验中也得到证实。在小猪深低温停循环中每隔15分钟灌注一分钟，间断停循环1小时，电镜下没有脑损伤的证据；相反，持续停循环1小时的小猪则脑损伤严重。同样，持续停循环和每隔20分钟灌注一次的实验犬相比，脑无氧代谢、酸中毒和脑细胞水肿明显加重。深低温停循环60分钟后，再灌注30分钟能够部分恢复绵羊大脑ATP水平，然而连续两次停循环60分钟则与持续停循环120分钟无差别。这些研究表明，大脑可以很快从短时间深低温停循环中恢复，长时间的停循环则导致脑细胞不可逆的损伤。因此，安全的停循环时间是20－30分钟，且恢复循环后要用更高的脑灌注压来重建和维持脑血流。四、低流量和局部低流量体外循环与深低温停循环相比，全身低流量体外循环有更好的脑保护作用。低流量体外循环没有深低温停循环所致的乳酸堆积和完全无血流的缺点。50ml.kg-1.min-1的低流量灌注能够维持幼猪高能磷酸化合物在基础水平1小时（深低温停循环后32分钟就测不到了）；25mlkg-1.min-1的低流量灌注120分钟对狗的脑保护作用比深低温停循环60分钟要好；幼狗深低温停循环45分钟后，脑血管阻力增加要持续8小时，但在低流量灌注中无此现象。在一项小儿大动脉转位手术的前瞻性研究中，深低温停循环的小儿运动功能评分和语言表达都较低流量差。多少才是最低安全流量呢？绵羊在15℃时，以10kg-1.min-1的流量灌注能保持脑细胞ATP水平，5kg-1.min-1则不能；其他动物实验研究证明25－50kg-1.min-1的流量是足够的。参照动物实验研究结果，在一项25例临床研究中，50kg-1.min-1低流量灌注，2例患儿在流量为28%时经颅多普勒未测及脑血流，而33%时则正常。其他研究也提示小儿最低安全流量为35－50kg-1.min-1，确保灌注中脑静脉压维持13mmHg。在小儿大动脉转位、单心室、共同动脉干、陶西平畸形等复杂紫红型先心病手术中常用局部低流量取代深低温停循环，运用无名动脉或颈总动脉作上部身体局部低流量灌注，脑氧分压明显比深低温停循环好。也可经静脉作上部身体局部低流量逆行灌注。五、酸碱平衡管理对脑的影响在成人体外循环中，α稳态优于PH稳态。α稳态使PH值在不同的温度始终保持中性，CO2总量（TCO2）不变，这种自动调节机制有脑保护作用，在一定程度上能限制脑血流量而减少脑空气微栓的发生。然而在小儿体外循环中，则应考虑应用PH稳态，因为随着温度的下降，CO2总量增加，PH值减小，脑血管自动调节机制失去作用，脑血流量变成压力正相关。压力相关的脑血流量有利于脑降温和氧输送。PH稳态使氧离曲线右移，因而利于氧释放，也利于深低温停循环后高能磷酸化合物快速恢复，与增加栓塞危险性相比，还是利大于弊。降温过程中PH稳态比α稳态更有利于脑保护，尤其是对有共同动脉干或动脉导管未闭的患儿，PH稳态增加肺动脉阻力而减少体循环向肺循环分流量。但PH稳态可能增加脑细胞代谢性酸中毒，加剧脑损伤，因而当降温达到预定温度后，宜改用α稳态。也有实验表明，兔子在17℃时，PH稳态较α稳态脑细胞代谢率下降35－40%。复温期间，PH稳态较α稳态更能增加脑血流量，有助于脑细胞代谢率快速恢复。六、血液稀释和超滤适度的血液稀释有利于低温体外循环期间微循环灌注，但在小儿体外循环中，较高的红细胞压积有助于氧输送，在深低温停循环中相当于氧储存器作用，30%的红细胞压积并不会影响脑细胞微循环灌注；安全的停循环时间是20－30分钟。相反，过度血液稀释可导小儿致脑组织氧供应不足，明显增加脑损伤的肌酸激酶表达。改良超滤可提高红细胞压积，但是否应该常规使用改良超滤具有不同的观点。有研究认为改良超滤能增加深低温停循环后的脑代谢，也有人认为改良超滤并不能防止深低温停循环后的脑损伤，对深低温停循环后的脑发育并无影响。但超滤能提高血浆胶体渗透压和红细胞压积，这有助于深低温停循环后的脑功能恢复。以往的观点普遍认为改良超滤可以降低炎性介质的浓度，但最近研究认为，改良超滤对小儿体外循环后肿瘤坏死因子、白介素－1β、白介素－1γ、补体等炎性介质无明显影响。八、炎性反应和空气栓塞体外循环是一种非生理循环，体外循环管路、机械挤压、血液稀释、缺氧、缺血等多种因素都可激发系统炎症反应，尤其是体外循环管路影响小儿炎性反应明显。器官内中性粒细胞、血小板活化因子激活，内皮细胞功能异常，刺激补体系统和纤溶系统，激活细胞因子产生。小儿的炎性介质种类、释放浓度都和成人有很大差别。小儿心脏手术中，抗炎因子作用使血浆白介素－8浓度显著增加，这导致血管阻力和毛细血管通透性增加，间质水肿。通常这种反应持续不过几天时间，但在深低温停循环后，血管内外的这种反应使脑的微循环和自动调节机制失去作用。肝素化管路可减轻小儿体外循环炎性反应，细胞因子、肿瘤坏死因子、白介素、补体水平都会下降。改良超滤能否减少小儿炎性介质浓度依然是没有定论，而类固醇皮质激素能减轻小儿体外循环炎性反应，但要要手术开始前几小时使用。系统炎症反应、机体的应激反应以及胰岛素分泌异常和胰岛素抵抗等因素可导致血糖升高，这使脑细胞在缺血期葡萄糖无氧酵解产生的乳酸盐浓度增加，高血糖也刺激兴奋性神经递质释放增加，从而增加脑损伤的危险性。高血糖与脑损伤的肌酸激酶（CK－BB）释放直接相关。尽管在“波斯顿停循环研究”中没有描述血糖水平和脑损伤的关系，但是血糖水平和CK－BB相关。而小儿术前禁食可能导致的低血糖同样可能是脑损伤的因素之一，小儿心脏手术中血糖究竟该保持怎样浓度，至今尚无定论。八、药物的脑保护作用尽管多种药物有潜在的脑保护作用，并在实验室得到证实，但在临床实际运用中，至今尚无一种药物有确凿证据可以减少先心病小儿体外循环后的中枢神经后遗症。兴奋毒素在脑损伤机制中占重要作用，深低温停循环后兴奋性神经递质持续高水平可达20多小时。兴奋性神经递质拮抗剂可能有脑保护功能，但因为其潜在的副作用，至今未运用于临床实践。早期研究认为，巴比妥类药物有脑保护功能，但新近的研究也不支持这种观点。硫喷妥钠曾用于小儿深低温停循环前抑制脑电活动，但硫喷妥钠可能降低神经细胞对高能磷酸化合物的吸收，削弱脑对缺血的耐受性。抑肽酶的脑保护作用至今未明，在一项以大鼠为对象的研究认为，抑肽酶没有脑保护功能，无论是对