第十七章抗帕金森病药课件

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病：是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病。

帕金森病阿尔茨海默病亨延顿病肌萎缩侧索硬化症第一节抗帕金森病药

帕金森病（PD）：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。病因：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗性和化学药物中毒

瑞典的ArvidCarlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一。他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调。

静止性震颤运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难运动迟缓(bradykinesia)写字过小征(micrographia)姿势步态异常

站--屈曲体姿行--步态异常转弯--平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失姿势步态异常屈曲体姿PD发病机制纹状体黑质黑质多巴胺能神经纹状体脊髓前角运动神经元尾核

胆碱能神经壳核（+）脊髓前角运动神经元黑质病变多巴胺合成多巴胺能神经功能胆碱能神经功能相对帕金森病运动障碍(-)病因学说－多巴胺学说PET显示PD脑内DAT功能显著降低PET(正电子发射型计算机断层)

DAT(多巴胺转运体)病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。AChDAAChnormalParkinson’sdisease

therapy㈠（+）相对DADAAChSupplyDAAntiACh【病理特征】

黑质病变,黑质-纹状体DA能神经元受损(▬)(+)(▬)皮层

锥体外系运动神经元小结：1.多巴胺能神经元和胆碱能神经元处于平衡状态，共同调节运动机能。2.帕金森氏病患者主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路的黑质有病变多巴胺能神经功能减弱胆碱能神经功能相对占优势药物分类：拟多巴胺药和中枢抗胆碱药一、拟多巴胺类药物

（一）多巴胺的前体药左旋多巴（L－DOPA）

由酪氨酸羟化而来，是体内合成DA的中间物。酪氨酸酪氨酸羟化酶多巴多巴脱羧酶多巴胺多巴胺β－羟化酶去甲肾上腺素体内过程1、吸收口服吸收容易，T1/2:1－3小时。影响吸收因素：胃排空速度，胃pH值，高蛋白食物2、代谢肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，转化为黑色素。多巴胺不易通过血脑屏障，1%进入中枢而发挥作用。α甲基多巴肼可提高作用。3、排泄肾脏

左旋多巴不良反应的原因。黑色素。COMT3甲氧基多巴。蛋氨酸甲基源。左旋多巴（levodopa,L-dopa）药理作用1.抗帕金森病：治疗各种类型帕金森氏病人通过血脑屏障被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为DA，补充递质。特点①轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关。②肌肉僵直、运动困难好，震颤差。

③起效慢，药后2～3周。最大疗效1～6个月

2.治疗肝昏迷

肝昏迷发病学说中的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经β－羟化酶分别生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺），它们取代了正常递质——去甲肾上腺素，妨碍神经功能。

用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。【不良反应】1、早期反应1）胃肠道症状：80%与CTZ有关。偶见溃疡出血或穿孔2）心血管反应：直立性低血压、心律不齐。2、长期反应1）运动过多症是异常动作舞蹈症也称运动障碍。

原因：服用大量L－DOPA后，DA受体过度兴奋。治疗：DA受体拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻不自主运动2）症状波动：开关现象。

原因：与PD的发展导致DA

的贮存能力下降有关。治疗：L－DOPA/氨基酸脱羧酶抑制药缓释剂等。

3）精神症状：失眠、焦虑、噩梦、幻觉、妄想、抑郁等原因：与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。治疗：非经典安定剂氯氮平。（二）左旋多巴的增效药卡比多巴

（Carbidopa）不易通过血脑屏障。作用：是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。抑制多巴在外周转化为多巴胺。与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的浓度，减少左旋多巴的用量。单独基本无作用。

体内过程特点肠、肝

L-芳香族氨基酸脱羧酶

99%在外周

DA不良反应1%进入中枢

DA抗PD作用左旋多巴

UsualdrugsL-dopapo.brain<

1%DCDAcurativeeffect>95%

periopheralDA

adversereactioncarbidopa（一）liver卡比多巴（Carbidopa）抑制L-dopa在外周的脱羧↓血L-dopa↑↓脑组织L-dopa↑↓脑组织DA↑Dopa脱羧酶抑制剂特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效↑问题：为什么不能直接补充DA？溴隐亭是多巴胺受体激动剂。用于：帕金森氏病，疗效与左旋多巴相似回乳，催乳素分泌过多症（抑制催乳素分泌），肢端肥大症（抑制生长素分泌）金刚烷胺

特点：1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。2.机理：①促使多巴胺能神经元释放多巴胺②抑制多巴胺的再摄取③直接激动多巴胺受体3.起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。三、抗胆碱药（中枢性抗胆碱药）

苯海索

特点：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺②对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差③对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效④用于轻症患者⑤不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿渚留等。帕金森病药物治疗临床评价①帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，目前尚无预防或根治此病的公认的办法，上述各种治疗思路各有依据，各种药物治疗虽都可能使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但几乎皆不可能阻止本病的自然发展。②长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，脑内DA升高，在MAO—B催化下，产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一。所以，近年来神经科临床医师中有人主张，在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间，在应用中应注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一定程度的疗效即可，不宜追求所谓“最大疗效”，更严防超量。③抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。老年性痴呆的患病率随年龄而增高1.试