药物分析学课件

药物分析学药物分析学药物分析学盘点2008年药品安全事故：虎头蛇尾的免疫球蛋白：5月22日至28日，先后有6名在南昌大学第二附属医院就诊的患者，在使用标识为江西博雅生物制药公司生产的批号为、规格为5％2.5g的静脉注射用人免疫球蛋白（PH4）（液体）发生死亡。“刺五加”陷完达山药业禁足：云南省红河州6名患者使用了标识为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液(批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶)出现严重不良反应，其中有3例死亡。茵栀黄：2008年10月19日，卫生部通报了陕西省延安市志丹县医院因使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液(批号为071001)后，有4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9天的新生儿于10月11日死亡。药物分析学药者，民之大事，国之重也，不可不察，不可不慎！！！

药物分析学第一节药物分析的性质和任务一、制定药品质量标准的目的意义药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的特殊的商品。药品特殊，必须安全有效。药物分析学

什么是药物分析？

药物分析（pharmaceuticalanalysis）是分析化学在药学中的应用。分析化学（analyticalchemistry）是研究物质化学组成的分析方法及有关理论的一门科学。

药物分析学药物分析中常用的分析方法

容量分析法

经典化学分析

重量分析法

现代仪器分析技术

光谱分析法

色谱分析法

电化学分析法

药物分析学药物分析：全面质量控制，主要运用物理、化学、物理化学或生物化学的方法与技术，研究已知药物及其制剂的质量控制问题和方法。新型制剂（靶向、缓释）的发展，基因工程药物，检测方法提高。现代生物技术研制的生化药物和基因工程药物可能含有与非基因产品不同的有害物质，在检测方法上，更是离不开现代的分析技术。药物分析学学习药物分析有什么用？

药品质量监督，药品不是一般商品，一定要确保质量，要发展药物质量控制方法。药学发展的工具、眼睛与生产单位结合，从事生产全过程的质量控制。与供应管理部门协作，注意药物储存过程的质量考察，以进一步研究改进药物的稳定性，配科学合理的管理条件与方法，以保证和提高药品质量。

药物分析学二、药物分析方法：高灵敏、专属性和准确度，自动化和智能化药品的常规理化检验和质量标准体内药品动态分析研究药物分析学第二节药物分析与药品质量标准一、我国药品质量标准体系药品质量标准：对药品质量规格和检验方法所作的技术规定，是药品生产和质量管理的组成部分。是药品生产、供应、使用、检验和监督共同遵循的技术标准，是药品生产和临床用药水平的标志。药物分析学药品质量标准体系：法定标准和非法定标准；临时标准和正式标准；内部标准和公开标准。药物分析学

（一）法定药品质量标准“三级标准”体系：中华人民共和国药典国家药品食品监督管理局药品标准省（自治区、直辖市）药品标准药物分析学中华人民共和国药典中国药典ChP－由国家药典委员会编纂、国家药品食品监督管理局批准并颁布实施的记载药品标准的法典，是国家监督管理药品质量的技术标准。有法律效应，凡生产、销售和使用质量不符合药典标准规定的药品均为违法行为。药物分析学局颁标准（国家药品监督管理局标准）：主要收载新药标准（包括暂行、试行和正式标准）、新版药典未收载但尚未淘汰的药品标准和原地方标准规范整理后适用于全国范围的药品标准。我国制定药品质量标准的指导思想：中药标准立足于特色，西药标准立足于赶超。药物分析学自2001年12月1日起施行的《药品管理法》规定“药品必须符合国家药品标准”。明确取消了地方药品标准。从2001年12月1日起至2002年11月30日，SFDA对《药品管理法》修订前按照当时实行的地方药品标准批准生产的药品品种，逐个进行审查，对符合规定的，纳入国家药品标准，可以继续生产；对不符合规定的，立即停止该品种的生产并撤销其批准文号。

省（自治区、直辖市）药品标准药物分析学SFDA批准的临时性、非公开质量标准，仅在临床试验期间有效。仅供研制和临床试验单位用。（二）临床研究用药质量标准（新药）药物分析学1~3类新药临床试验或报试生产——暂行药品标准该标准两年后，药品质量稳定，转入正式生产——试行药品标准。两年后药品质量还稳定，SFDA批准转为局标准。4~5类新药没有“暂行药品标准”这一阶段其他要求同1~3类新药。（三）暂行或试行药品标准

药物分析学（研究阶段）临床研究用药品标准

1、2、3类4、5类（试生产）（正式生产）暂行药品标准试行药品标准局标准两年两年药物分析学又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。一种是检验方法不够完美，但能够达到某种程度的质量控制另一种是高于法定标准的要求，主要是增加了检测项目或提高了限度标准。（四）企业标准

药物分析学二、《中国药典》与国外药典《中国药典》共8版（1953，1963，1977，1985，1990，1995，2000，2005）。在各版之间有增补本。内容有凡例、正文、附录和索引等四部分。药物分析学凡例（GeneralNotices）把一些与标准有关的的问题，以及采用的计量单位、符号与专门术语等，用条文加以规定，以避免在全书中重复说明。凡例是进行质量鉴定的基本原则，规定具有法定约束力。正文（Monographys）是药典的主要内容，为所收载药品或制剂的质量标准。（名称、性状、鉴别、含量测定、类别、剂量、注意、规格、储藏、制剂）药物分析学药典是国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据，和其他法令一样具有约束力。分为一、二两部。还有配套的《药品红外光谱集》、《临床用药须知》、《中药薄层色谱彩色图集》；《中国药品通用名》等。

药物分析学附录（Appendix）包括制剂通则、通用检测方法和指导原则。一般杂质检查方法、一般鉴别试验、有关物理常数测定法、试剂配制法以及色谱法、光谱法等内容。索引（Index）除正文之前有中文的品名目次外，书末还有汉语拼音排序的中文索引和英文索引。药物分析学国外药典进出口药品检验、仿制国外药品检验、赶超国际水平时，可供参考的国外药典有：

药物分析学美国药典（TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP）2000年为24版美国国家处方集（TheNationalFormulary，

NF）2000年为19版二者合并为一册，缩写为USP（24）—NF（19）USP（25）—NF（20）为2002年亚洲版专版药典首版药物分析学英国药典（BrishPharmacopoeia，BP）欧洲药典（EuropeanPharmacopoeia，PH.Eup）第三版2000年增补版国际药典（InternationalPharmacopoeia，

Ph.Int）由世界卫生组织（WHO）颁布日本药局方（JP14）药物分析学药品质量管理规范1.〈药品实验研究管理规范

〉（GLP）2.〈药品生产质量管理规范〉（GMP）3.〈药品经营质量管理规范〉（GSP）4.〈药品临床试验管理规范〉（GCP）5.〈分析检验质量管理规范〉（AQC）药物分析学1.GLP（GoodLaboratoryPractices）是为提高药品非临床研究的质量、确保实验资料的真实、完整、可靠，保证用药安全。适用：为申请药品注册而进行的非临床研究2.GMP（GoodManufacturingPractices）适用：药品制剂生产的全过程，是药品生产和质量管理的基本准则。

药物分析学3.GSP（GoodSupplyPractices）包括医药商品进、存、销三环节的质量要求的硬件设施、人员资格、职责等4.GCP（GoodClinicalPractices）保证临床实验过程规范、保护受试者的权益和安全。凡是进行各期临床实验均须按此规定进行。5.AQC（AnalyticalQualityControl）药物分析保证用药安全、合理、有效哪里有药物，哪里就有药物分析。药物分析学第三节药物分析学的主要内容药品的质量检验药品质量标准的研究和制定药物的生物体分析方法学的研究和体内过程监测药物分析学一、药品检验工作的基本内容药品检验目的保证用药安全有效检验人员工作态度和知识基本程序：取样、性状检查、鉴别试验、含量测定、检验报告药物分析学评价药品质量的三种分析手段鉴别（identification）解决真伪，与定性相似，但较简单，如果是伪，不问是什么。检查（testforpurity）含量测定（assay）解决优劣三者同等重要。药物分析学（一）原料药的检验1.取样（Sampling）要考虑取样的科学性、真实性与代表性。基本原则均匀、合理特殊装置如固体原料药用取样探子取样药物分析学取样量设样品总件数为N（１）总件N≤3时，每件取。（２）N为4～300时，抽样量为＋1。（３）N＞300时，抽样量为/2＋1。药物分析学2.性状外观（晶形、色、味）、溶解度、熔点等。3.鉴别依据药物的化学结构和理化性质进行化学反应或测定某些光谱或色谱特征，来判断药品的真伪。每一项检验都是否定性试验。官能团、离子反应、母体结构、IR、UV。药物分析学4.检查包括有效性、均一性、纯度要求及安全性四个方面纯度要求即药物的杂质检查，亦称纯度检查（DetectionofImpurities）纯度检查：一般杂质和特殊杂质铁盐、硫酸盐、重金属、水分合成中间体、副产物、异构体药物分析学5.含量测定（Assay）准确测定有效成分的含量

化学分析、仪器分析或生物测定法。判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果。

药物分析学6.检验报告完整、清晰的原始检验记录，不得任意涂改检验人、复核人员及部门负责人签名或盖章。药物分析学涂改方式：划两条细线，在右上角写正确数字，并签名例

9.6543-8.12701.5272张杰例0.10312例消耗22.31ml张杰05张杰3药物分析学符合质量标准的原料药赋形剂、稀释剂附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）不同制剂（二）药物制剂的检验药物分析学药物制成制剂的目的：为了防治和诊断疾病的需要；为了保证药物用法和用量的准确；为了增强药物的稳定性；为了药物使用、贮存和运输的方便；为了延长药物的生物利用度；为了降低药物的毒性和副作用。药物分析学1.形状外部、内部（包衣片的片芯颜色）2.鉴别附加剂对鉴别干扰（主药含量低）专属性或选择性强：色谱法或UV药物分析学3.检查一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。药物分析学特殊：杂质检查（阿司匹林原料检查水杨酸，片剂还要）杂质限量的要求不同阿司匹林“水杨酸”≤0.1%阿司匹林片“水杨酸”≤0.3%检查装量差异、溶出度、崩解时限、无菌、含量均匀度药物分析学4.含量测定（1）含量限定制剂主要成分的含量限度较原料药为宽。片剂的含量限度一般为标示量的95.0%~105.0%。药物分析学（2）含量测定方法不采用容量分析法（滴定分析法）UVHPLC复方制剂的含量测定：HPLC（3）含量测定结果标示量%＝（实测含量x单位制剂重量或体积／标示量）x100%药物分析学生化药物指从动植物、微生物中提取中，亦可用生化-半合成或用现代生物技术制得的生命基本物质。如氨基酸、多肽、酶、蛋白质、多糖、核苷酸等，他们的衍生物、降解物和结构修饰物。生化药物要进行分子量的测定制备中易导致失活——检查生物活性特殊杂质，安全性检查：热原、过敏、异常毒性。（三）生化药物的检验药物分析学1.鉴别试验（1）酶法尿激酶：牛纤维蛋白溶酶原－链激酶（2）电泳法肝素：酸性粘多糖，其水溶液带负电荷。AgarosMark电泳鉴别肝素标准品对照（3）生物法利用生物体进行试验鉴别。药物分析学家兔惊厥试验来鉴别胰岛素。胰岛素降血糖家兔惊厥静注葡萄糖注射液惊厥停止2.杂质检查胰蛋白酶：动物胰脏中提取，靡蛋白酶杂质——N-乙酰-L-酪基酸乙酯底物

药物分析学3.安全性检查药物中残留异性蛋白质或致病微生物。热原、过敏试验、降压物质、无菌检查。4.含量（效价）测定生化药物的含量表示：一种用百分含量（与化学药物测定法相同），适用于结构明确的小分子药物或经水解后变成小分子的药物；另一种是用生物效价或酶活力单位表示，适用于酶类、蛋白质等药物（用酶测定）。药物分析学酶法两种类型酶活力测定法：以酶为测定对象的测定方法，测定样品中某种酶的含量或活性的高低。酶分析法：以酶为测定工具或测定试剂的测定方法，用酶试剂测定样品中酶以外的物质含量。药物分析学（1）酶活力测定法酶活力：指酶催化一定化学反应的能力。速度酶反应的速度：单位时间反应底物的减少或产物的增加来表示。正比于酶活力。测定酶活力，可用物理法、化学法或酶分析法等。（2）酶分析法分析的对象是酶的底物、辅酶活化剂或酶的抑制剂。药物分析学常规检验不适合药房制剂分析：根据药房的工作特点和要求，用化学、物理分析法对药房的制剂和配方进行鉴别和含量测定药房制剂是已知的，鉴别方法简单，含量测定为限度试验。快速检验：速度快、检品消耗量少、效率高（四）医院药房制剂的快速化学检验药物分析学1.鉴别试验一般鉴别试验１分钟1~2个简单的化学反应供试品量少，纸上点滴反应。强酸、强碱、强氧化剂或沉淀反应：点滴板、小试管或玻片。复方制剂的鉴别试验：不经分离即可鉴别的专一反应。药物分析学2.含量测定快速检验的含量测定：滴定分析法取样量少滴定液的浓度：0.1mol/L体积1~5ml。含量测定为限度试验：测定药物的含量在规定的高、低限度之间即可。药物分析学药品的体外常规检验结果不能完全保证药品进入体内后的安全、有效。生物药物分析（或体内药物分析）：生物药品中的药物及其代谢物的检测二、生物药物分析（体内药物分析）药物分析学（一）常用样品的种类、采集和贮藏生物样品：生物体液和组织，血液（血浆、血清或全血）、尿液和唾液。1.血样血浆（plasma）和血清（serum）是体内药物分析最常采用的样本，其中选用最多的是血浆。因血浆中的药浓可反映药物在体内（靶器管）的状况。药物分析学2.唾液（saliva）唾液中的药物浓度通常与血浆浓度相关。样品易得，取样无损害，尤易为儿童接收。有些可从药物唾液浓度推定血浆中游离药物浓度。但有些蛋白结合率较高的药物在唾液中的浓度比血浆浓度低得多，需高灵敏度的方法才能检测。药物分析学3.尿液（urine）尿样测定主要用于药物剂量回收研究、药物肾清除率和生物利用度等研究，以及测定代谢物类型等。体内药物清除主要是通过尿液排出，药物可以原型（母体药物）或代谢物及其缀合物形式排出。药物分析学考虑：待测药物的理化性质、生物样品种类、测定方法等三方面因素。1.去除蛋白质（１）加入与水混溶的有机溶剂乙醇过量存在时，能使与蛋白结合状态的药物释放可将混合物离心，取上清液（含药。（二）生物样品的预处理药物分析学（２）加入中性盐中性盐能将与蛋白质水合的水置换出来，从而使蛋白质脱水而沉淀。饱和硫酸钠、镁盐等。（３）加入强酸当pH低于蛋白质的等电点时，蛋白质以阳离子形式存在。此时加入强酸，可与蛋白质阳离子形成不溶盐而沉淀。

药物分析学（４）加入含锌盐及铜盐的沉淀剂当pH高于蛋白质的等电点时，金属阳离子与蛋白质分子中带阴电荷的羧基形成不溶性盐而沉淀。（５）酶解法在测定一些酸不稳定及蛋白结合牢的药物时，常需用酶解法。它不仅可使组织酶解，并可使药物析出。药物分析学尿中药物多数呈缀合状态。一些含羟基、羧基等的药物，可与内源性物质葡萄糖醛酸形成缀合物；还有一些含酚羟基、芳胺及醇类药物与内源性物质硫酸形成硫酸酯缀合物。2.缀合的水解药物分析学由于缀合物较原型药物具有较大的极性，不易被有机溶剂提取。为了测定尿液中药物总量，无论是直接测定或萃取分离之前，都需要将缀合物中的药物释出。有些药物仅需较温和条件即可使药物游离，有些则需较剧烈的方法，常用酸水解或酶水解的方法。药物分析学提取的目的是为了从大量共存物中分离出所需要的微量组分----药物及其代谢物，并通过溶剂的蒸发使样品得到浓集。提取法包括液-液提取法和液-固提取法。

3.溶剂萃取药物分析学4.被测成分的浓集

挥去溶剂后，再加入小体积溶剂重溶的方法。药物分析学分离前将药物进行化学衍生化的目的是：（１）使药物变成具有能被分离的性质；（２）提高检测灵敏度；（３）增强药物的稳定性；（４）提高对光学异构体分离的能力等。药物分子中含有活泼Ｈ者均可被化学衍生化，如含有－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、ＮＨ２、、－ＮＨ等。5.化学衍生化

药物分析学三、药品质量标准的制定（一）制定原则

坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则1、安全有效毒副作用小疗效肯定2、先进性赶超世界先进水平同一药品不同标准，取高标准药物分析学3、针对性注射用药＞内服用药＞外用药麻醉用药4、适用性反映新技术的应用和发展，符合国情。药物分析学（二）研究和制定药品质量标准的基础文献资料的查阅及整理对有关研究资料的了解（三）药品质量标准制定工作的长期质量标准将伴随产品终身。一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。

药物分析学（四）药品质量标准的主要内容与制定

原则一、名称1.药品名称：药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。药品名称经SFDA批准，为法定的（通用名称）。按WHO编订的《国际非专有药名》（INN）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。中文名按国家药典委员会编撰的《中国药品通用名称》。药物分析学化学名按中国化学会编撰的《有机化学命名原则》，母体的选定与ChemicalAbstract（CA）一致。2.药品的名称应明确、简短、科学，不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。3.仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用：音译如：Morphine吗啡意译音意合译如：Chloroquine氯喹药物分析学4.对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西5.对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：罂粟中提取的罂粟碱。6.复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。药物分析学7.制剂名称的命名应与原料药名称一致。如：乙酰水杨酸→阿司匹林乙酰水杨酸片→阿司匹林片8.避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：风湿灵、抗癌灵。9.某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚。通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺药物分析学10.对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。11.药品可有专用的商品名（中文、外文、外文译名），但不能作为通用名。药物分析学化学结构式采用推荐的“药品化学结构式书写指南”书写二、化学结构式的书写药物分析学聚集状态一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。色泽药物的化学结构与它的色泽具有非常密切的关系。嗅味嗅应是指药物本身固有的味道，如出现不应有的异臭，就说明其质量存在问题。但毒、剧、麻药除外。三、性状外观形状

1、药物分析学溶解度溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。外观、嗅味溶解度允许有一定的差异，

无法定意义

2、药物分析学物理常数药物的物理常数是检定药品质量的重要指标，它包括：熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。测定方法均收载于药典“附录”中。

3、药物分析学①熔点定义：ChP（2000）规定：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。法定测定方法：

毛细管测定法和差示热分析法药物分析学②比旋度比旋度是手性药物特有的物理常数。测定比旋度可以检查药品的纯度或测定含量。奎宁和奎尼丁结构相同，奎宁是左旋体，治疗疟疾，奎尼丁是右旋体治疗心律不齐，心房性纤维性颤动。药物分析学③吸收系数吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度摩尔吸收系数百分吸收系数药物分析学④晶型用X-射线衍射法测定不同晶型的药物其生物利用度有很大的差异。药物分析学⑤相对密度相对密度系指在共同特定的条件下,某物质的密度与水的密度之比。除另有规定外,温度为20℃。测定相对密度，可以区别或检查药品的纯杂程度。液体药品的相对密度，一般用比重瓶进行测定；测定易挥发的液体的相对密度时，可用韦氏比重秤进行测定。药物分析学⑥馏程（液体）馏程系指一种液体照下述方法蒸馏，校正到标准压力[101.3kPa(760mmHg)]下,自开始馏出第5滴算起，至供试品仅剩3～4ml，或一定比例的容积馏出时的温度范围。测定馏程可以区别或检查药品的纯杂程度。

纯度高的药品馏程短，纯度低的药品馏程长药物分析学⑦凝点凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。某些药品具有一定的凝点，纯度变更，凝点亦随之改变。测定凝点可以区别或检查药品的纯杂程度。⑧折光率利用折光率，可以鉴定未知化合物，也用于确定液体混合物的组成。阿贝折光仪药物分析学四、鉴别用可靠的理化方法来证明药物的真伪。常用的方法有：化学法、光谱法、色谱法及离子反应、仪器分析法、生物检定法。选择原则：1）专属性、灵敏性、便于推广2）化学法与仪器法相结合3）尽可能采用药典中收载的方法。药物分析学五、检查有效性、均一性、纯度与安全性杂质检查内容分为有机杂质和无机杂质。、杂质检测方法要求有基本有原理、专属性、灵敏性和实验条件的最佳化。确定杂质检查及其限度的基本原则是保证用药的安全和有效。药物分析学六、含量测定对药品中有效成分含量的检测和确定，在鉴别无误、杂质检测合格的基础上进行。1、含量测定常用的方法包括化学分析法和仪器分析法。化学分析法容量法

重量法仪器分析法光谱法色谱法药物分析学2、含量测定方法的选择原料药含量测定应首选容量法制剂的含量测定应首选色谱法创新药物的含量的测定应选用原理不同的两种方法进行对照测定。药物分析学3、含量测定中分析方法的验证对实验室的要求分析方法的效能指标药物分析学4、含量限度的确定根据不同的剂型：口服低于注射液，外用药限度放宽。根据主药含量：含量低的片剂限度适当放宽。主药含量大的，含量限度为标示量的95%~105%主药含量居中，含量限度为标示量的90%~110%主药含量小，含量限度为标示量的80%~120%根据测定方法。根据生产的实际水平。药物分析学七、贮藏药品稳定性实验为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学的依据，同时通过试验建立药品的有效期。药品稳定性实验方法：1、影响因素实验：高温实验、高湿度实验、强光度实