血浆脂蛋白及其代谢紊乱课件

第五章

血浆脂蛋白及其代谢紊乱

PlasmaLipoproteinsandItsMetabolicDisorderP100-135蚌埠医学院生化与分子生物学教研室1教学目标[教学时数]6学时[掌握]脂蛋白代谢紊乱（高脂血症分型及特征），血浆脂类及脂蛋白测定方法

。[熟悉]血浆脂蛋白的化学和正常代谢，载脂蛋白的结构与功能

。[了解]脂蛋白受体及代谢有关酶

。2

分类含量

分布

生理功能脂肪

甘油三酯

95﹪脂肪组织、血浆1.储脂供能2.提供必需脂酸3.促脂溶性维生素吸收4.热垫作用5.保护垫作用6.构成血浆脂蛋白类脂糖酯、胆固醇及其酯、磷脂5﹪生物膜、神经、血浆1.维持生物膜的结构和功能2.胆固醇可转变成类固醇激素、维生素、胆汁酸等3.构成血浆脂蛋白脂类的分类、含量、分布及生理功能3

甘油三酯(triglyceride,TG)

游离胆固醇(freecholesterol,FC)

胆固醇酯（cholesterolester,CE)

总胆固醇(TC)

磷脂(phospholipid,PL)

游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)

血脂(血浆脂类)

plasmalipids

糖脂(glycolipid)

4

第一节血浆脂蛋白

5一、脂蛋白的组成与结构

(一)化学组成

相同点：蛋白质+脂类(TG、PL、FC+CE)

(1)蛋白质和脂类的含量不同

依蛋白质含量多少：HDL>LDL>VLDL>CM

依脂类含量多少：CM>VLDL>LDL>HDL

其中，各种脂类的含量又有差异

(2)蛋白质(Apo)的种类及其含量不同(详后)

(二)结构特征

相同点：球形

表层：极性分子――亲水性

Apo、PL的极性部分(PL起桥梁作用)

核心区：非极性分子(TG、CE)和PL的非极性

部分――疏水性不同点6

Apo与PL、FC往往“镶嵌”而存

不同点：因Apo含量差异，其在表层的覆盖

程度不同

78二、分类

(一)

超速离心法(ultracentrifugationmethod)

亦称密度梯度法(density-gradientmethod)

依据不同脂蛋白的密度差异，在离心时漂浮速率不同而进行分离。Sf(Svedbergfloatationrate)

90.951.0061.021.101.151.2020406080500直径(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM残粒各类脂蛋白颗粒的密度及体积10(二)电泳法(electrophoresismethod)

依据血浆脂蛋白分子中蛋白质表面电荷多少的不同而分离。通常可分成：

CM、β-LP、pre-β-LP、α-LP

(对应于CM、LDL、VLDL、HDL)

♁CM前1112(三)、结构与功能

１、乳糜微粒（chylomicron,CM）物理性质：密度：0.95g/mlSf>400直径：80~500nm电泳时处于点样点化学组成：载脂蛋白1－2％：ApoB48、AⅠ、CⅠ、ＣⅡ、ＣⅢ。脂类98－99％：TG85－95％、磷脂3－8％，胆固醇2－8％合成部位：小肠粘膜细胞（十二指肠、空肠）

功能：运输外源性TG到全身各组织13应用：CM颗粒大，一般不致动脉粥样硬化,但易诱发胰腺炎。近年研究表明,CM残

粒(代谢残骸)可被巨噬细胞表面受体所识别而摄取,因而可能与AS有关。14２、极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）物理性质：密度0.95~1.006g/mlSf20~400直径30~80nm电泳时preβ－LP位化学组成：载脂蛋白5—10％:ApoB100、C、E脂类90—95％（TG50－70％，CH10－25％PL15－20％）15合成：肝细胞功能：运输内源性TG的主要形式应用：血浆VLDL水平升高已被确认为冠心病的危险因子。16３、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）物理性质：密度1.006~1.063g/mlSf0－20电泳时处于β－LP化学组成：载脂蛋白20—25％:ApoB100、脂类75-80％（TG5-10%CH45-50%PL20%）合成：①在血浆中由VLDL经过IDL转化而来（主要）②一部分肝细胞合成（次要）17功能：携带胆固醇由肝脏转运到全身血浆中应用：LDL相对较小,易于穿过动脉内膜，是首要的致AS性脂蛋白。已证明AS斑块中的胆固醇主要来自循环中的LDL。

18４、高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）物理性质：密度1.063－1.21g/ml，Sf0，直径7－10nm

电泳时处位于α－LP

化学组成：载脂蛋白45－55％

(ApoAⅠ、AⅡ、D)

脂类45－55％（TG2－7％CH18－25％PL26－32％）19HDL按密度大小可分为HDL1、HDL2和HDL3。HDL1又称为HDLc，仅在摄取高胆固醇膳食后才在血中出现，健康人血浆中主要含HDL2和HDL3。合成：1.一部分肝细胞合成（主要），小肠也可合成2.VLDL→HDL功能：

将肝外组织细胞表面的胆固醇摄入并酯化再转动到肝内的载体进行代谢。应用：HDL有防止动脉粥样硬化的作用。HDL被认为是一种抗AS的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。20215、脂蛋白(a)［LP-(a)，Lipoprotein(a)］

1963年被发现。组成与结构类似于LDL，但分子量、颗粒较大，电泳较慢。

脂类：TG、PL、FC、CE

组成

蛋白质：ApoB100、Apo(a)(特色)

结构：类似于LDL

22临床意义：血浆LP(a)是导致As的独立危险因子，

因Apo(a)与纤溶酶原具有高度同源性，在纤溶系统多个环节发挥作用，从而影响As的发生和发展。2350~65%8~14%12~16%4~7%6~10%90~95%2~4%2~6%~1%1~2%ApoFCPLCETGVLDLCMApoFCPLCETG~7%10~20%25%~5%~45%5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%LDLHDLTG－richLipoproteinCh－richLipoprotein24CMVLDLLDLHDL密度＜0.950.95~1.0061.006~1.0631.063~1.210组成脂类含TG最多，80~90%含TG50~70%含胆固醇及其酯最多，40~50%含脂类50%蛋白质最少,1%5~10%20~25%最多，约50%载脂蛋白组成apoB48、E

AⅠ、AⅡAⅣ、CⅠCⅡ、CⅢapoB100、CⅠ、CⅡCⅢ、EapoB100apoAⅠ、AⅡ血浆脂蛋白的组成特点25第二节载脂蛋白

(apolipoprotein,apoprotein,Apo或apo)一、载脂蛋白的蛋白组成与特征(一)定义：

载脂蛋白:脂蛋白中的蛋白质成分，具有结合与转运脂质及稳定脂蛋白结构等功能，在脂蛋白的代谢中具有重要生理功能。26(二)、分类

Apo种类多，类--亚类—亚亚类。ApoA：ApoAI、ApoAII和ApoAIVApoB：ApoB100和ApoB48

ApoC：CI、II、IIIApoD及ApoE、Apo(a)、ApoH、ApoJ(三)、功能：稳定脂蛋白结构功能调节酶的活性功能识别脂蛋白受体功能

27（四）、主要载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能

1、ApoA族

主要有ApoAI、ApoAII和ApoAIV。（1）、ApoA-I

组成

A族中含量最多；构成HDL的主要载

脂蛋白。

含量

在HDL2和HDL3中，其含量均超过

60%,在CM、VLDL和LDL中亦有少

量存在

来源

肝、小肠

28功能

(1)维持HDL结构的稳定与完整

(2)激活LCAT，促进胆固醇酯化

起作用位置为肽段III(第116~151a.a)

(3)作为HDL受体的配体，被HDL受体识别

与结合

应用：①HDL-C与AS发生呈负相关，ApoAI

作为HDL中的主要APO可能介导

HDL的抗AS作用

②ApoAI降低是CHD易患因素之一

ApoAI水平与CHD的发生呈负相关

29（2）、ApoAII组成：二条肽链，77个氨基酸，在血浆中往往以二聚体形式存在。

含量：在HDL中的含量仅次于ApoAI，约占Apo总量的15%-25%功能：参与维持HDL结构肝脂酶的活化剂，促进脂蛋白中TG和PL的水解LCAT的抑制剂参与识别HDL受体

30来源：肝和小肠应用：ApoAII含量与AS及CHD的易患性呈负性相关。312、ApoB族

（1）、ApoB100

来源：肝(主要)。分子量最大的载脂蛋白。组成：单链糖蛋白，51ku，4536个氨基酸，其中含25个Cys残基。硫酯键(-C-S-)将脂肪酸与Cys残基连接，从而将Apo与脂类相连。功能：

构成LDL(占其Apo的95%)

作为LDL受体的配体，识别与结合该受体

32

（2）、ApoB48

来源：小肠

特点：分子量为ApoB100的48%，因而得

名。生物半寿期短(血浆中5~10min)，

易分解

ApoB48不在脂蛋白之间进行交换

功能：构成CM(占其Apo总量的9%)，从而

与运输外源性TG有关

333、ApoC族

分类：目前已发现I、II、III等3种亚型。是目前所知载脂蛋白分子量最小的一类。

34来源：主要为肝，小肠可少量合成

功能：(1)构成各种脂蛋白，参与维系脂蛋

白结构

(2)作为酶的活化剂

ApoCI激活LCAT

ApoCII激活LPL

354、ApoE

来源：以肝为主；脑、肾、骨骼、肾上腺等组织

特点：299个氨基酸残基，其中，Arg和Lys较

多，故为碱性蛋白；

分布：主要分布于CM、VLDL及其残粒中。

功能：(1)作为LDL受体的配体，同ApoB100一

样，亦可被其识别和结合；

(2)作为肝细胞CM残粒受体的配体；

(强调)多态性显著，与个体血脂水平和As发生率相关。已发现E2、E3、E4三种异构体和6种不同表型。

365、Apo(a)

分布：主要包含在血浆LP(a)中。LP(a)也是正常存在于血浆中的一种脂蛋白，但人群间浓度差异甚大，0~1000mg/L

来源：肝

特点：

(1)LP(a)的脂类部分与LDL相似,蛋白质部

分由Apo(a)和ApoB构成，二者之间以

二硫键相连

(2)Apo(a)的分子结构与纤溶酶原相似

37

(3)由于Apo(a)具有纤溶酶原的类似结构，故它可能与纤溶酶原受体或纤维蛋白大分子结合，从而阻止凝血块被溶解

Apo(a)参与构成的LP(a)携带胆固醇到血管内膜沉积，从而促进动脉粥样硬化的形成。

(4)现在一般认为，血浆LP(a)是促进As的独立危险因素。

38LPApoAIAIIAIVB100B48CIICIIIECETP(a)CM√

√√√√√VLDL√√√√IDL√√LDL√√HDL√√√√√√√LP(a)√载脂蛋白的分布39Apo分类生理功能AI激活LCAT,使FC酯化;参与RCTAII抑制LCAT活性AIV激活LCAT;参与RCT;辅助CII激活LPL;调节食欲B100介导LDL与LDL-R结合的配体B48为CM合成和分泌所必需,参与外源性脂代谢CII激活LPLCIII抑制LPL活性;抑制肝脏对HDL的摄取E作为配体与LDL受体和ApoE受体结合CETP介导HDL中的CE与VLDL中的TG等交换，参与RCT,40二、载脂蛋白的基因结构及表型

基因型（genotype）：生物体所具有的特异基因结构

表(现)型(Phenotype)：生物体所具有的遗传性状。它是基因型与环境因素相互作用的产物。

41(一)

载脂蛋白基因结构的共同特点

1．除ApoⅣ、ApoB、Apo(a)外，其余已发现的载脂蛋白均含有

内含子(intron)：3个它们的相互位置大

致相同，按生理功能不同分开

外显子(exon)：4个

42

2．有些载脂蛋白的基因往往在同一染色体上相互靠近，呈紧密连锁状态；

如：ApoAⅠ、CⅢ、AⅣ基因同位于11号染色体长臂2区

ApoE、CⅠ、CⅡ基因同位于19号染色体长臂3区

而有些载脂蛋白基因则单独位于某染色体上，不与其它载脂蛋白基因连锁。

43（二）几种载脂蛋白的基因结构特点

1．ApoAⅠ

·基因全长1863bp，3个内含子，4个外显子（最长

者658bp）

·ApoAⅠ基因和ApoAⅣ基因连锁，形成基因簇，位

于11号染色体442．ApoB

·位于2号染色体上。ApoB100基因全长

43kb，含28个内含子和29个外显子，

最长者达7572bp，最短者仅39bp。453．ApoE

·基因位于19号染色体，含3个内含子，4个外

显子

·ApoE的多态性较显著，已发现3种异构体：

ApoE2、ApoE3、ApoE4

纯合子：E2/2、E3/3(野生型)、E4/4

6种表型

杂合子：E2/3、E2/4、E3/4

4．ApoC

·ApoCⅡ和ApoCⅢ基因长分别为3347bp和

3133bp，各含4个外显子和3个内含子。

465．Apo(a)

·基因位于6号染色体，与纤溶酶原的基因位点部分重叠；

该二种基因有很多相似之处。

纤溶酶原基因长525kb。含19个外显子和18个内含子。

·Apo(a)具有显著多态性。至少已发现26个等位基因，34种异构体。47

第三节脂蛋白受体

（LipoproteinReceptor）

一、LDL受体（LDLreceptor）

1974年首先在成纤维细胞膜上发现，此后证实在多种其它细胞膜上也存在。

目前已搞清人LDL受体的一级结构和部分空间结构

（一）LDL受体的结构

单链，836个氨基酸残基，分子量115kD。包含5个功能各异的区域。4849（二）LDL受体的分布与性质

1．分布：广泛存在于肝细胞、动脉壁平滑肌细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞、肾上腺皮质细胞、单核细胞和巨噬细胞等多种组织细胞的细胞膜上。

在细胞膜上，受体相对集中于一区域，称为“有被小窝”（coatedpit）

受体数目因细胞种类而异，从数千至数万不等;且受细胞内胆固醇水平的反馈调节。

502．性质

(1)化学本质：糖蛋白

(2)亲和性：其配体为ApoB100和ApoE，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为ApoB-E受体。但ApoB48不是其配体。

(3)特异性：因LDL含ApoB100最多，故该受体与LDL的亲和力最高，有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢

(4)竞争性：其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体

51(三)LDL受体途径（LDLreceptorpathway）

1．概念：LDL或其他含ApoB100、E的脂白如VLDL、β－VLDL均可与LDL受体结合内吞入细胞使其获得脂类，主要是胆固醇，这种代谢过程称为LDL受体途径。

注：β-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常VLDL比较：①密度范围相似，但琼脂糖电泳相当于β-LP的位置；②在组成上，其核心富含CE，主要Apo为ApoE，而ApoC含量远较VLDL少

522．基本步骤（以摄入LDL为例）血浆LDL+细胞膜上LDL受体LDL-LDL受体复合物，并相继形成“有被小窝”、被膜小泡（coatedvesicles）LDL受体与LDL解离，参加下一次循环；被膜小泡与溶酶体融合，其中LDL被降解：

Apo氨基酸

CEFFA+FC（代谢、利用）

TG甘油一酯+FFA

蛋白酶酸性酯酶53543．调节机制

主要受细胞内FC浓度的调节。Ch的作用是：

（1）抑制HMGCoA还原酶（胆固醇合成的关键酶），减少细胞自身的胆固醇合成；

（2）激活ACAT（内质网乙酰CoA胆固醇脂酰基转移酶），促进FC变成CE，便于储存

(3)抑制LDL受体基因的表达，减少LDL受体合成，从而减少LDL的摄取，控制胆固醇的摄入

55

4．生理意义

①LDL受体途径是血浆LDL代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。

②与肝脏清除VLDL残粒有关

③与肝脏清除CM残粒有关

LDL受体不能与CM结合（CM中的ApoB48不能被LDL受体识别；少量ApoE被富量的ApoC掩盖，不能与LDL受体接触），但可与CM残粒结合，后者进入肝内被清除。

56二、VLDL受体

（一）结构：与LDL受体相似，均包含5个结构域，但各结构域的一级结构均有差异。

（二）分布与性质

广泛分布于肝外组织，如心肌、骨骼肌、脂肪细胞等处；肝内尚未发现。

与含ApoE的脂蛋白VLDL及其残粒、β-VLDL的亲和力高，而与含ApoB100多的脂蛋白LDL的亲和力低。

受体数量（水平）不受细胞内Ch浓度的负反馈调节。

57

(三)生理功能

与VLDL及其残粒、β-VLDL等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。

(四)临床意义：

（1）可能促进早期As斑块的形成，机制尚不清楚。

（2）可能与肥胖形成有关，机制不清

58三、清道夫受体（scavengerreceptor）

现象：LDL受体缺陷LDL受体缺乏LDL摄入障碍

但As斑块的巨噬细胞中却蓄积了LDL-CE，从何而来？推测另有途径，后经实验证明，巨噬细胞中的LDL为乙酰化或氧化的LDL，能结合这些LDL的受体就被称为清道夫受体（亦称乙酰化LDL受体，氧化修饰LDL受体）。

59（一）结构

糖蛋白，220ku。三聚体。二种亚基。

与LDL受体相反，其N-末端在膜内侧，而C-末端在膜外侧，即所谓“内翻外”（inside-out）型。已知的Ⅰ、Ⅱ型均含6个结构域（从N-末端到C末端）。

6061（二）清道夫受体的配体

配体谱较广，为多阴离子类化合物

1．主要配体：修饰的LDL—乙酰化LDL、氧化LDL（ox-LDL）等。这与As的发病机制有关。

2．其它配体

（1）多聚次黄嘌呤核苷酸，多聚鸟苷酸

（2）多糖，如硫酸右旋糖酐

（3）某些磷脂，如丝氨酸磷脂

（4）细菌脂多糖，如内毒素

62

（三）清道夫受体的功能

在体内的确切功能尚不清楚。

巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞可使LDL氧化，而ox-LDL具有强烈致As作用。巨噬细胞可通过清道夫受体清除氧化LDL和细菌脂多糖，这可能是机体的一种自我保护机制。

63第四节脂代谢有关酶和特殊蛋白质

一、LPL(lipoproteinlipase,脂蛋白脂肪酶)

（一）来源

脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞等合成。

化学本质：糖蛋白，60kD

性质：能与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结合，肝素可促进LPL释放，从而提高LPL活性。

64（二）功能

1．（主要）水解CM、VLDL等脂蛋白核

心的TG

TG甘油一酯+FFA

TG水解产物作为能源物质,供组织细胞利用

2．分解PL，如卵磷脂（磷脂酰胆碱）、

磷脂酰乙醇胺

3．促进脂蛋白之间PL、Apo和Ch的转换

4．促进CM残粒的摄取

（三）活性的调节

ApoCⅡ为LPL必须的辅助因子，具有激

活LPL的作用。

6566（三）功能

1．主要（水解）VLDL及其残粒、β-VLDL中的TG

2．调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进HHDL3→HDL2有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积

3．调节胆固醇从周围组织转运到肝，使肝内的VLDL转化为LDL。

67三、卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(lecithin-cholesterolacyltransferase,LCAT)

(一)来源与特性

由肝合成，在血液中发挥催化作用。以游离形式或与HDL结合形式存在。糖蛋白，含416个氨基酸残基，6.3kD。

(二)活性调节

ApoAI为最重要的激活剂。

68(三)功能

1.(主要)催化HDL中的FC→CE，CE进入HDL核心储存。(血液中CE均由LCAT催化生成)

卵磷脂FC

溶血卵磷脂CE

2.参与Ch的逆向转运和组织中过量Ch的清除。69

四、HMGCoA还原酶(HMGCoAreductase)

(一)分布与特性

凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量较多的场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。

70(二)功能

该酶为胆固醇合成的限速酶。

细胞内的ch有两个来源：

内源细胞自身合成。若ch↑，HMGCoA还原酶活性↓(负反馈)。

外源从血浆中摄取。

细胞内的ch可作为HMGCoA还原酶的抑制剂,降低其活性。

71五、胆固醇酯转移蛋白

(cholesterolestertransferprotein,CETP),亦称为脂质转运蛋白(LTP)

(一)来源与性质

由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成

疏水性蛋白质，74kD

(二)功能：促进脂蛋白之间脂类的交换特别是CE的交换和平衡，参与血浆胆固醇的逆向转运。

胆固醇的逆向转运：肝外→肝72(三)胆固醇逆转运(reversecholesteroltransport,RCT)1、定义：周围组织细胞膜的游离胆固醇与HDL结合后，被LCAT酯化成胆固醇酯，移入HDL核心，并可通过CETP转移给VLDL、LDL，再被肝脏LDL及VLDL受体摄入肝细胞，至此，完成胆固醇从周围末梢组织细胞经HDL转运到肝细胞的过程，称为胆固醇的逆转运。2、转运过程：7374LiverLDL-R

LCATCETPFCCECETGN-HDLSR-BILDLVLDLIDLM-HDLCellNascentHDLMatureHDL2、转运过程：75(1)肝外组织细胞的FC结合至HDL上

(2)在HDL中，FCCE

HDL核心(储存)

(3)CE

转移至VLDL、LDL上

(4)肝细胞通过相应受体摄取VLDL、LDL

上述作用是由CETP、LCAT和HDL等协同完成的

若缺乏CETP，则HDL中的CE不能运出，导致血浆HDL-c↑

76

值得注意的是，研究表明，高活性CETP与As正相关。这可能因HDL-CE过多地转移、聚集在LDL和某些脂蛋白的残粒上，而后者的致As能力极强。

事实上，牛、羊、狗、大鼠等，CETP活性低，不易自发形成As，人、猴、兔等，CETP活性高，易发生As。77胆固醇逆向转运(RCT)分两个阶段进行①胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出。②

HDL载运胆固醇的酯化以及胆固醇酯的转运。78回顾复习

1.血浆脂蛋白结构2.血浆脂蛋白分类3.血浆脂蛋白的组成特点4.载脂蛋白5.脂蛋白受体6.脂代谢有关酶和特殊蛋白质

79第五节脂蛋白代谢脂蛋白代谢以肝脏为中心

HDL代谢：胆固醇逆转运(RCT)

VLDL-IDL-LDL代谢：由肝合成VLDL,再转变为IDL和LDL,并被肝或其它器官代谢的过程CM代谢：饮食摄入的Ch和TG在小肠中合成CM及其代谢过程LP代谢外源性代谢内源性代谢80一、外源性脂质代谢(CM代谢)

1.合成部位：小肠粘膜细胞

2.组成特点：含TG多、蛋白质少、颗粒

大、密度小。

3.功能：转运外源性TG的主要形式，将外

源性TG由肠运往全身。

4.代谢过程:

81外源性代谢途径:CM代谢

(半寿期<1小时)TG,CETG,FC,PL,FFAApoE-R肠壁细胞FCHDLCMCM

残粒LPL激活FFAStep3Step1Step282二、内源性脂质代谢(一)VLDL代谢1.合成部位：肝（主）小肠也可合成少量2.组成特点：富含TG(50%-70%)，以含ApoB100为主要特点。所含Ch来自于肝细胞自身合成和CM残粒。3.功能：是内源性TG由肝脏运往全身的主要形式4.代谢过程：

83代谢过程84VLDL的生理功能：

运输内源性TG内源性VLDL的代谢85(二)、低密度脂蛋白代谢1.合成部位：血液中VLDL转变而来，也可由肝脏合成2.组成特点：①富含Ch(45%-50%)，绝大部分为CE，它主要来自于HDL(需经CETP转运)②APO几乎全为ApoB100

3.功能：转运内源性胆固醇（肝脏→肝外组织）的主要形式4.代谢过程：

(1)、LDL受体代谢途径

86低密度脂蛋白受体代谢途径：87（2）LDL的非受体代谢途径血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL(ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavengerreceptor,SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。*正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。88LDL的代谢89

临床观察发现，有些患者的细胞表面受体缺乏或减少，致使血浆LDL含量增多，结果是血浆胆固醇和胆固醇酯浓度升高并沉积于血管壁，促进动脉粥样硬化的发生,表现在心脏则引起冠心病。由于LDL中胆固醇含量升高与冠心病发病率呈正相关，所以LDL中的胆固醇称为坏胆固醇。90(三)、HDL代谢1.合成部位：肝脏（主要）、小肠合成2.组成特点：蛋白质含量高3.功能：①HDL是ApoE及LPL激活剂ApoCⅡ的储存库。②HDL能促进外周组织胆固醇的清除，防止动脉粥样硬化的形成，故HDL中的胆固醇被称为好胆固醇。

4.代谢过程：

9192HDL的代谢93代谢新生HDL细胞膜CMVLDL卵磷脂、胆固醇CMVLDLapoCapoEHDL3LCAT

HDL2CMVLDL磷脂apoAⅠAⅡVLDLLDLCECETP

LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶CETP：胆固醇酯转运蛋白9495血浆脂蛋白代谢总图96第六节脂蛋白代谢紊乱

97

由某种原因导致的脂蛋白代谢紊乱，其基本表现为血浆脂蛋白水平异常改变。主要为高脂蛋白血症（Hyperlipoproteinemia）。从血脂水平角度讲，高脂蛋白血症即为“高脂血症”（Hyperlipidemia）。

98

·高脂血症系指血浆中TG和/或TC浓度异常升高。

原发性高脂蛋白血症从原因分类

继发性高脂蛋白血症99

一、原发性高脂蛋白血症

·由基因突变引起或原因不明——“原发性”

由基因突变基因表达异常相关蛋白质（Apo、LP受体、脂蛋白代谢酶等）水平异常。

通常按WHO的建议，以临床检验结果将高脂蛋白血症分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型，共六型。

100

分型的生化检验依据为：

(1)血清(血浆)外观：在4℃冰箱放置16-24h后的血清外观。透明(清亮)?混浊？有无奶油样层？(血浆静置实验)

(2)血脂浓度：血清TG、TC含量

(3)血清LP电泳图谱：某种(些)LP含量(%)是否升高(相应区带是否深染、加宽?)101正常情况：

血清外观清亮、透明、均匀

血脂

TG0.56~1.70mmol/L

TC2.80~5.20mmol/L

血清LP电泳图谱正常

α—LP0.23~0.52

β—LP0.35~0.60(供参考)

前β—LP0~0.30

CM0

102103（一）І型高脂蛋白血症（家族性高CM血症）1.发病原因：常染色体隐性遗传（1）LPL遗传性缺陷（2）ApoCⅡ缺乏ApoCⅡ缺陷(缺乏或结构异常)LPL活性↓CM中的TG不能被水解CM变成CM残粒受阻CM在血浆中堆积。2.临床表现：常伴有视网膜止血症、腹痛、胰腺炎、肝脾肿大等，发病多在儿童期。

1043.生化特征：

（1）血清外观：乳白色混浊，4℃过夜，血浆上层出现“奶油样”上层（由CM构成），下层为透明至混浊。

（2）血脂分析：TG↑↑↑，胆固醇正常或轻度增高。

（3）电泳图谱：正常人无CM带，此时有区带深染。（4）脂蛋白分析：CM↑↑

（5）血浆LPL活性降低，肝脂酶正常，毛细血管内皮细胞LPL活性因其辅助因子ApoCⅡ缺乏而低下。105(二)IIa型高脂蛋白血症(家族性高胆固醇血症）1．原因：主要为LDL受体缺陷，常染色体隐性遗传

(1)LDL受体缺乏或减少(2)LDL受体活性（与LDL结合能力）降低

(3)LDL受体入胞（内吞）障碍，即

LDL受体可与LDL形成复合物，但不能被内吞。

以上均导致LDL不能以正常速度进入细胞而堆积于血浆中，久之则使LDL-Ch大量沉积在动脉管壁AS。

1062.临床表现：

黄色瘤、角膜弓状云、AS等，纯合子患者在青春期即发生AS和冠心病，可致死。3.生化特征：（1）血清外观：透明，少有混浊（2）血脂分析：胆固醇↑↑，TG正常。（3）电泳图谱：ß－区带深染、增宽（4）脂蛋白分析：LDL↑↑，ApoB↑107

(三)Ⅱb型高脂蛋白血症（高β-LP合并高前β-LP血症，混合型高脂蛋白血症）

1.病因:

主要因ApoB100过多生成，导致血浆VLDL、LDL过量生成而分解并不加快，从而堆积。常染色体显性遗传。2.临床表现：

Ⅱb型与Ⅱa的主要区别是前者LDL受体活性正常，患者多合并肥胖，糖代谢及胰岛素分泌异常，易伴发黄色瘤及动脉粥样硬化症。

1083.生化特征：

(1）血清外观：少有混浊

（2）血脂分析：胆固醇↑↑、TG↑↑

（3）电泳图谱：ß－LP和Preß－LP区带均深染，但两者并不融合。

（4）脂蛋白分析：LDL↑、VLDL↑109

(四)Ⅲ型高脂蛋白血症(高β-VLDL血症，宽β-脂蛋白血症)

1.病因

主要为ApoE异常所致，显性遗传

ApoE分为ApoE2、E3、E4等，性质上的差异主要在于与ApoE受体(VLDL受体等)的结合能力不同，E2几乎不能与VLDL受体结合。正常人基因型多为ApoE3/E3，其与VLDL受体的结合力正常，但Ⅲ型患者多为ApoE2/E2型，其与VLDL受体的结合力大为降低，导致VLDL在血浆中堆积。

1102.临床症状—黄色瘤，AS和冠心病等

3.生化特征：（1）血清外观：混浊，表面薄层奶油层

（2）血脂分析：TG↑↑，Ch↑↑（3）电泳图谱：出现ß-VLDL；ß－LP和Preß－LP区带连接在一起形成宽而深染的色带，故称宽ß-病。亦称高ß-VLDL血症。（4）脂蛋白分析：IDL↑、(ß-VLDL↑)111(五)Ⅳ型高脂蛋白血症(家族性高TG血症或高VLDL血症)

本症为高脂蛋白血症中常见的类型，我国一半以上的高脂蛋白血症属于此型。常染色体显性遗传。1.病因：

由于VLDL合成亢进和/或VLDL分解受阻。机制不详。

1122.生化特征：（1）血清外观：混浊，4℃冰箱过夜无奶油层（2）血脂分析：TG↑↑、Ch正常或轻度升高。

（3）电泳图谱：

Preß深染，（4）脂蛋白分析：

VLDL↑，所以称高VLDL血症1133.临床表现：

多在成年人发现，青少年少见。患者很少有黄色瘤等皮肤特点，易发生冠心病，但不如Ⅱ、Ⅲ型严重。其他的症状可有肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖耐量异常及高尿酸血症等。114(六)Ⅴ型高脂蛋白血症(高CM和高前β-LP血症)1.原因

ApoCⅡ↓LPL活性↓

CM、VLDL中的TG降解受阻

其它原因导致的LPL活性↓

1152.临床表现：常于20岁前发病，家族史明显者，丘疹状黄色瘤的发病率可高达30％－50％，并伴有胰腺炎、肝脾肿大；葡萄糖耐量异常、尿酸血症以及缺血性心脏病等。3.生化特征：（1）血清外观：上层奶油层、下层混浊。（2）血脂分析：TG↑↑↑Ch正常或↑（3）电泳图谱：可见CM及前ß－脂蛋白深染（4）脂蛋白：CM↑、VLDL↑116

高脂蛋白血症WHO分型

表型血浆4℃过夜外观TCTGCMVLDLLDL

I奶油上层,下层清↑→↑↑

↑↑

↑→↓→IIa透明↑↑→→→↑↑

IIb透明↑↑↑→↑↑III奶油上层,下层混浊↑↑↑↑↑↑↓IV混浊↑→↑↑

→↑↑→V奶油上层,下层混浊↑↑↑

↑↑

↑↓→117(七)高HDL血症

已证实，HDL是抗AS的“保护因子”，AS发生率与血浆HDL水平呈负相关。但长期过高浓度的HDL仍为病理现象。

1．特征

血浆HDL-Ch含量>2.6mmol/L（正常为0.78~2.2mmol/L，0.3~0.85g/L）

118

2．原因

(1)原发性

①CETP缺陷：CETP合成↓，HDL-CE

蓄积，HDL分解障碍,HDL↑

②HTGL活性↓,HDL分解速度↓,血浆

HDL↑

HDL颗粒变大,HDL-ch↑↑(可达正常人

的3~5倍)

(2)继发性：运动失调、饮酒过量等原因

引起。

119

二、继发性高脂蛋白血症(secondaryhyperlipoproteinemia)

继发于某些疾病导致的脂蛋白代谢紊乱，可以逆转。以Ⅱ、Ⅳ型较常见。

(一)不合理饮食如高糖、高脂饮食,乙醇中毒

(二)代谢性疾病和内分泌疾病如糖尿病、肥胖、甲状腺机能减退、皮质醇增多症等

(三)肝、胆、胰疾病

肝炎、肝硬化、胆道阻塞、胰腺炎等

(四)肾脏疾病如肾病综合症等。

120第七节脂蛋白代谢紊乱与

动脉粥样硬化

121

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是危害人类健康的常见疾病之一。其主要特征，一是动脉血管平滑肌细胞增生，二是血脂(Ch、TG)在粥样斑块内沉积，最终导致血管壁呈纤维化增厚、狭窄，使某些脏器(尤其是心、脑)供血不足而损伤，甚至危及生命。

AS的发病机制极为复杂。从生化角度讲，血浆脂蛋白(脂类)代谢紊乱是重要环节。

引起脂蛋白代谢紊乱的因素繁多，凡促进动脉管壁内Ch内流和沉积的因素，均是致AS因素；凡促进Ch从管壁内向外运的因素，称为抗AS因素。

122一、LDL与AS

(一)各种因素导致的血浆LDL水平升高，促进AS

LDL受体数量↓

LDL受体异常LDL受体亲和力↓

LDL受体入胞障碍

(二)化学修饰LDL促进AS

资料显示，部分AS和冠心病患者血浆LDL浓度并不高；当巨噬细胞与高浓度LDL培养时，并未出现Ch大量堆积并转变为泡沫细胞。后来发现，大量氧化LDL(ox-LDL)沉积在AS斑块中。

123

ox-LDL致AS的机制：

①加速泡沫细胞生成

ox-LDL通过清道夫受体进入巨噬细胞。此不受细胞内Ch的反馈抑制，致使ox-LDL大量堆积而成泡沫细胞。

②细胞毒作用

ox-LDL引起血管内皮细胞通透性增高、细胞坏死并脱落、功能障碍等，促进血液中单核细胞和LDL进入血管内膜。

124

③ox-LDL的免疫原性不同于LDL，它刺激机体产生自身抗体。ox-LDL的免疫复合物又刺激补体，引发局部炎症。

此外，乙酰化LDL也具有ox-LDL的类似作用，易沉积在动脉管壁。

125氧化LDL等

巨噬细胞吞噬

形成泡沫细胞

形成AS斑块

管腔变狭窄

急性缺血

(缺血性心、脑血管病)

126

二、过氧化脂质与AS

·自由基（freeradical）：带有奇数电子（未成对电子）的分子、离子或化学基团。

O2+e—O2—,H2O2+e—+H+H2O+·OH

氧自由基：超氧阴离子自由基(O2—o),

羟基自由基(·OH)

活性氧

H2O2,单线态氧(lO2)

127·过氧化脂质，为：

PL(其中的不饱和脂肪酸)

自由基及其引发的脂质过氧化作用

(lipidperoxidation)

过氧化脂质（LPO）

细胞膜脂最易发生过氧化作用，引起：

(1)膜脂流动性↓

(2)膜酶活性↓

(3)膜的通透性↑（尤其对离子），脂质更易在血管内膜沉积

·（过）氧化LDL的形成

128三、LP(a)与AS

LP(a)是促进AS的独立危险因子，与AS的发生、发展密切相关

·可能机制

(1)选择性地破坏受体介导环节，导致血管内皮功能失调。而内皮细胞完整性受损和功能失调是AS发生的前提条件。

(2)促进血管平滑肌细胞增生

可能因Apo(a)具有肝细胞生长因子样作用，加快细胞分裂

129(3)参与泡沫细胞的形成

LP(a)可通过清道夫受体途径、VLDL受体途径及非受体途径等被巨噬细胞摄取，致使Ch堆积而变成泡沫细胞。

氧化LP（a）（ox-LP(a)）更易被巨噬细胞摄取；

Ox-LP(a)尚可刺激单核细胞分化为巨噬细胞

(4)抑制血栓溶解，促进血栓形成

Apo（a）抑制纤溶酶原纤溶酶;

诱导血小板参与血栓形成。

四、Apo与AS

130第八节脂蛋白和脂类的

测定方法

131

·血脂和血浆脂蛋白浓度是衡量脂类代谢和脂蛋白代谢正常/异常的基本参数，又是临床生经检验的常规测定项目。

·血脂和血浆脂蛋白浓度检测的临床意义包括：

(1)发现和诊断高脂蛋白血症(高脂血症)

hyperlipoproteinemia(hyperlipidemia)

(2)协助诊断和予测动脉粥样硬化症132

(3)评价动脉粥样硬化疾患(如冠心病，CHD)

(4)监测与评价高脂蛋白血症、AS或CHD等病症的疗效

·本节主要介绍常用检测血脂和血浆脂蛋白的方法并予以简要评价

133

一、血浆脂蛋白测定

·利用脂蛋白的理化性质(密度、颗粒大小、表面电荷、免疫学性质等)的差异对脂蛋白进行分离和分析。常用超速离心法和电泳法。

(一)超速离心法

(ultracentrifugationmethod)

·基于各种脂蛋白的密度不同，在适当密度介质和超速离心力场中的行为(漂浮或沉降)也就不同，借此进行分离和分析。

134制备性超离心法

分析性超离心法—最准确

区带超离心法

·对仪器和人员要求高；费时；

不适于常规应用，可作为参考方法和研究用。

135

(二)电泳法(electrophoresismethod)

·依据脂蛋白分子表面电荷数和大小而分离

使用不同的支持介质，各有其优缺点，目前普遍采用琼脂糖凝胶电泳，其优点是：

凝胶透明，电渗弱，吸附作用微

分离效果好，操作简便

若需要同时测定脂蛋白分子量，可选择PAGE

·脂蛋白染色所用染料均为亲脂性，作用于TG或胆固醇酯

·电泳法有效，但较难实施标准化。仅适于定性或半定量测定。

136在高脂蛋白血症分型时，一般根据血清外观和血脂(TG、TC)可确定，只有少数情况方需要进行电泳分析。故电泳法不是常规项目。

(三)沉淀法(precipitatemethod)

·某些物质可选择性沉淀某种(些)脂蛋白，使这些脂蛋白得以分离。分离后，分别测定其中胆固醇含量来反映该种脂蛋白水平。

·沉淀剂多为“多聚阴离子+二价金属离子”。例如：

137

138即：LDL-C==TC－(HDL-C+VLDL-C)

此类方法简便、快速，较准确，但须控制好条件(沉淀剂种类、浓度、pH等。)临床常用。

(四)免疫化学法(immuno-chemicalmethod)

·利用Ag-Ab免疫反应特性，主要用于脂蛋白分子中Apo的测定。

·具体方法有：单向免疫扩散法、火箭电泳法，放射免疫法、酶联免疫法、比浊法等。

139

二、胆固醇测定

血清（总）胆固醇（TC）包括游离胆固醇（FC）和胆固醇酯（CE），各约占1/3或／和2/3，可见以CE为主。

血清胆固醇含量测定的常规方法为酶法，化学法中主要用修改的LRC法。

140(一)LRC法

LRC为（美国）“临床脂类调研组”

程序：血清异丙醇抽提

(TC+TG+PL)(沸石合剂)吸附PL提取液中的TC以高铁-乙酸-硫酸试剂显色、比色测定。

原理：分为两类

L-B反应（Liberm