样本含量估计及等效性检验课件

樣本含量估計及等效性檢驗臨床流行病學應用研究室歐愛華樣本含量估計

樣本含量的估計原則是指在研究結論具有一定可靠性（檢驗效能）的基礎上確定最少的樣本例數。

估計樣本含量，目的是在保證一定精確度的前提下，確定最少的觀察單位數。隨著試驗設計的類型不同其樣本含量估計的方法也不同一、計數資料樣本含量估計單組樣本率的檢驗兩樣本率的檢驗多樣本率的檢驗

二、計量資料樣本含量估計單組樣本均數的檢驗兩樣本均數的檢驗多樣本均數的檢驗確定樣本含量的前提條件1、確定檢驗水準α

確定犯第一類錯誤的機率，即顯著性水準，一般取α=0.05，同時還應明確是單側檢驗或是雙側檢驗,這裡α越小，估計樣本含量越大。2、確定檢驗效能(1─β)

β為犯第二類錯誤的機率，要求檢驗效能越大，所需樣本含量也越大，一般取β=0.10，檢驗效能1─β=1-0.10=0.90，在臨床研究設計時，檢驗效能不宜低于0.75，，若低于0.75，有可能研究結果不能反映出總體的真實差異，可能出現非真實的陰性結果。

3、確定容許誤差δ（即處理組間的差別）

比較兩總體均數或率的差異時，應當了解總體參數間差值δ的訊息。如兩總體均數間的差值δ=μ1-μ2的訊息，兩總體率間的差值δ=π1-π2的訊息。

4、實驗單位的標準差

關於δ和的估計其他原則

有時研究者很難得到總體參數的訊息，可根據研究的目的人為給出，或用臨床專業上認為有意義的差值來代替，也有人主張用0.25倍或0.50倍的標準差估計總體均數間的差值，或規定試驗的新藥有效率必須超過標準（或對照藥）藥物有效率的30%才有推展意義。這些訊息可以透過查閱文獻資料，借鏡前人的經驗或預試驗尋找參考值。5、樣本含量估計的其他依據GCP的規定

例1、某醫生採用中藥治療慢性盆腔炎患者，觀察復發率為15%，根據文獻檢索用西藥治療的復發率為45%，擬進行一項臨床試驗，問需要多少病例數？兩樣本率比較樣本含量的估計公式（一）取α=0.05,β=0.1，雙側檢驗,P1、P2分別為治療組與對照組的樣本率的估計值

將數據代入公式︰兩樣本率比較樣本含量的估計

公式（二）

同樣，取α=0.05,β=0.1，雙側檢驗,P1、P2分別為治療組與對照組的樣本率的估計值取α=0.05,β=0.1，採用雙側檢驗，將試驗組估計樣本復發率P1=15%及西藥對照組估計樣本復發率為P2=45%,代入公式︰

計算得每組觀察病例數為46例，估計15％的失訪率，每組需觀察病例數53例，兩組共需觀察106例。

兩樣本率比較所需的樣本含量檢驗水α=0.05(雙側)檢驗效能1-β=0.9000第一總體率(估計值)π1=0.15第二總體率(估計值)π2=0.45每組所需樣本例數n=47兩組所需總例數N=94按15%的失訪率估計N=108完全隨機設計

多個率樣本比較樣本含量的估計

（公式一）例2、某醫院觀察三種治療方法治療某病的效果，初步觀察結果A法有效率54.8%，B法28.46%，C法14.9%，問正式試驗需要觀察多少例病患？本研究最大樣本率Pmax=0.548,最小樣本率Pmin=0.149,

=0.05,=0.1,=k-1=3-1,

查表=12.56注︰本公式採用三角函數的弧度計算完全隨機設計

多個率樣本比較樣本含量的估計

公式（二）注意本公式採用三角函數的角度計算將數據代入公式（二）PEMS3.1統計套裝軟件演示結果多個樣本率比較所需的樣本含量樣本個數=3檢驗水準α=0.05檢驗效能1-β=0.9000最小總體率(估計值)πmin=0.149最大總體率(估計值)πmax=0.548每組所需樣本例數為n=33成組設計

兩樣本均數比較的樣本含量估計︰

uα、uβ是根據所選擇的α、β值查表得到，uα有單雙側之分，uβ只取單側，例如常用α＝0.05，β＝0.1，此時對于雙側檢驗，查表得u0.05＝1.96，u0.1＝1.282（只取單側），σ為兩總體標準差的估計值，一般取兩者中大的一個。

例3、某項研究，觀察某中藥治療某病患者，以血沉作為療效指標，臨床前該中藥可使病患血沉平均下降3.3mm/h，標準差為1.94mm/h，西藥可使病患血沉平均下降4.9mm/h，標準差為2.97mm/h，為了進一步觀察該中藥的療效，擬申請一項課題，問估計需觀察多少病例數？

取α＝0.05，β＝0.1檢驗效能power=1-0.1=0.90，雙側檢驗，uα＝u0.05＝1.96，uβ＝1.282，δ=4.9-3.3=1.6，取較大的標準差σ=2.97，代入公式︰n1=n2=2（（1.96+1.282）22.972）/1.62=72每組所需觀察病例數72，兩組共144，若估計失訪率為15%，兩組共需觀察166例。利用PEMS3.1統計套裝軟件計算結果兩樣本均數比較所需的樣本含量檢驗水準α=0.05(雙側)檢驗效能1-β=0.9000總體標準差(或估計值)=2.97兩總體均數之差(估計值)=1.6每組所需樣本例數n=73兩組所需總例數N=146考慮15%的失訪率，估計N=168

完全隨機設計多個樣本均數比較樣本含量估計︰

式中n為各組樣本所需的例數，為各總體的標準差，為各總體均數，k為所比較的樣本組數，值是由查表得出。

例4、某中醫院小兒科醫生擬進行一項研究，採用中醫辨証加抗菌素的中西醫結合治療方案、單純中藥雙黃連粉針劑以及單純抗菌素的三種治療方案治療小兒肺炎，觀察三種治療方案對退熱的效果，根據該醫生以往的臨床治療觀察中醫辨証加抗菌素治療小兒肺炎的平均退熱天數為，2.79±0.26，經查閱文獻中藥雙黃連粉針劑的平均退熱天數為4.01±0.27、單純抗菌素的平均退熱天數為5.46±0.51，問該項臨床研究估計需要觀察多少病例數？

取α＝0.05，β＝0.1，將各組的的估計值︰2.79、4.01、3.84，及︰0.26、0.27、1.11代入公式，計算=（2.79+4.01+3.84）/3=3.55，查表α＝0.05，β＝0.1,ν1=3-1=2，ν2=∞，查表得＝2.52，代入公式:

將有關數據代入公式︰每組樣本含量至少為7例，按20%的失訪率，三組共需25例。三、多原素分析樣本含量的估計n=指標數（或變量數）（5~10）倍多原素樣本含量估計的原則研究原素的確定採用何種分析方法？是否分層？等效（或等價）性檢驗一、等效（或等價）檢驗的應用某藥物劑量大、副作用大，能否用小劑量代替大劑量能否用國產藥代替同類進口藥能否用易生產、價廉的藥品代替同類標準藥品能否用副作用小的代替同類副作用大的藥品能否用口服藥代替同類注射藥能否用短期用藥代替長期用藥能否用簡易的新方法代替標準方法測定某指標能否用新儀器代替舊儀器測定某指標等

為什麼要進行等效性檢驗？

在臨床試驗中，當兩組療效差異無顯著性意義時，尚不能認為兩組療效等效，此時還需考慮該項顯著性檢驗的檢驗效能是否足夠大？對判斷其組間療效是否相等或相近，可進行等效性檢驗。二、等效性檢驗的步驟︰

1、必須規定一個有臨床意義且比較合理的等價差值（注︰選擇的不同,等價檢驗的結果也不同，一般由本專業的專家結合成本效應來估計，一般值為對照組樣本率的20%，對計量資料，當難確定時，可用標準差的1/2-1/5,也可用標準均數的1/10）。2.等效檢驗條件︰

(1).必須Λ>δ（δ為兩樣本率差值）；

(2).應先作一般u檢驗，當P>α時，再進行等效檢驗。

三、計數資料兩樣本率比較︰

兩樣本率比較的等效性檢驗可用u檢驗。

計數資料的等效性檢驗（公式）︰u=（Λ-|P1-P2|）/SpSP=uc=（Λ-|P1-P2|-（1/n1-1/n2）/2）/Sp（此式為校正公式）

式中Λ為等效差值，P1、P2為兩樣本率，Sp為兩樣本率合併標準誤。

Sp=

P為兩樣本合併的率。式中當P接近α時應考慮校正。

校正公式為︰uc=（Λ-|P1-P2|-（1/n1-1/n2）/2）/Sp

例、複方婦康I號治療滴虫性、霉菌性及非特異性陰道炎總療效比較组别总有效数无效数合计数总有效率%治疗组8818对照组4811合计13629

106

83.025981.3616582.421、先作一般的u檢驗，本例u＝0.29，P>0.05,兩組差異無統計學意義。

2、可進一步作等效性檢驗，本例取Λ=0.1（Λ>兩樣本率差值），α=0.05

u=(0.1-|0.83-0.81|)/=1.28

本例進行校正︰

uc=0.1-|0.83-0.81|-（1/106+1/59）/2）/

=1.07

因uc=1.07<1.96，P>0.05，差異無統計學意義，還不能認為複方婦康I號治療滴虫性、霉菌性及非特異性陰道炎的療效等價于對照組，建議必要時增加樣本含量，繼續觀察。。四、計量資料的等效性檢驗公式︰︰t=(Λ-|x1-x2|)/Sx1-x2

在臨床試驗中，當兩組療效差異無統計學意義時，尚不能認為兩組療效等效，此時還需考慮該項顯著性檢驗的檢驗效能是否足夠大？對判斷其組間療效是否相等或相近，可進行等效性檢驗。式中Λ為等效差值，12分別為試驗組與對照組的均數，Sx1-x2為兩樣本的差異標準誤。例、不同計量複方硫酸亞鐵治療小兒缺鐵性貧血情況計量例數治疗前后血红蛋白差值g/lS

每日10mg112每日20mg107

37.0