第二章 发达家对植物药上市的监管体制1

国外植物药的研究与开发第二章发达国家对植物药上市的监管体制中药学院天然药物化学教研室张

雪本章内容第一节

美国对植物药上市的监管体制第二节

欧盟对植物药上市的监管体制第三节

加拿大对植物药上市的监管体制第一节美国对植物药上市的监管体制一、美国食品药品监督管理的法规层次最高层次——《联邦食品、药品与化妆品法》系美国食品药品监督管理的基本大法第二层次——《联邦政府规章汇编》（Code

of

Federal

Regulations,

CFR）涉及食品与药品的内容共有9册以上两个层次属于美国食品药品监督管理的法律法规，系企业必须遵守的规定第三层次——指南（Guidance）不具有法律约束力，仅代表FDA当前对某一问题的观点与建议第一节美国对植物药上市的监管体制二、《膳食补充剂健康与教育法》（Dietary

Supplement

Health

and

Education

Act）1994年10月发布，是美国监督管理膳食补充剂的基本大法膳食补充剂是一类含有以下膳食成分，用来补充膳食的产品（烟草除外）：其膳食成分包括：维生素、矿物质、草药或其他植物、氨基酸、可以使人增加饮食摄入总量的膳食成分（如酶、动物器官组织、腺体等），或上述成分的浓缩物、代谢物、结构成分、提取物，或上述成分的组合成分。第一节美国对植物药上市的监管体制二、《膳食补充剂健康与教育法》膳食补充剂以粉末、片剂、胶囊或口服液等剂型出现，供口服使用。不能替代传统食品使用，或不能作为一日三餐中唯一的饮食。标签中应注明“膳食补充剂”字样可能包括一些新批准的药品、抗生素或生物制品第一节美国对植物药上市的监管体制二、《膳食补充剂健康与教育法》FDA准许膳食补充剂标注的三种功效声明：（1）健康声明：描述一种事物或膳食成分与健康状态或降低一种疾病风险的关系FDA正式认可的健康声明——是指经广泛参阅科学文献，由权威部门做出的健康声明有限定条件的健康声明——是指目前已有一些科学文献报道该膳食成分与某一疾病之间存在某种关联性，但科学数据仍不够充分，尚没有得到科学界的一致认同第一节美国对植物药上市的监管体制二、《膳食补充剂健康与教育法》（2）营养成分声明：描述某一种膳食成分在产品中的含量（3）结构/功能声明：描述某一种膳食成分在维护机体结构或功能方面的作用FDA对膳食补充剂主要采取上市后监督管理模式如果上市后发现其存在不安全因素，FDA有权限制其使用或责令企业从市场上收回该产品第一节美国对植物药上市的监管体制三、《植物药研制指南》（Guidance

for

Industry:

Botanical

Drug

Products）FDA药品审评与研究中心（Center

for

Drug

Evaluation

and

Research,CDER）负责全美新药审评与仿制药审评工作CDER的新药审评程序包括两个过程：新药临床试验申请（Investigational

New

Drug

Application,

IND）新药上市申请（New

Drug

Application,NDA）第一节美国对植物药上市的监管体制三、《植物药研制指南》（一）植物药申报特殊要求1、植物药的范围在该指南中，植物药系指植物、海藻、大型真菌或以上几种组合制成的药品，不包括：经重组DNA技术或克隆技术等基因修饰的植物材料发酵产品（如酵母、细菌或其它微生物的发酵产品）高度纯化的物质，或来源于植物但经化学修饰的物质第一节美国对植物药上市的监管体制2、植物药的特点（1）成分复杂植物药制剂常常不是单一化合物，通常是由多种成分组成的混合物植物药制剂的化学成分常常不能全都搞清楚多数情况下植物药制剂的有效成分并不能完全确定FDA对于复方产品相关规定的适用性如下：某一植物某一部位制成的产品——作为整体评价分析某一植物多个部位混合制成的产品——按复方产品研究不同植物多个部位混合制成的产品——按复方产品研究第一节美国对植物药上市的监管体制（2）前人的使用历史大多数植物药有广泛、长期的人体(人群)运用经验植物药在长期、广泛、悠久的历史运用中并没有明显的不良反应很多植物产品在美国或其他国家已按膳食补充剂或药品上市多年在一些情况下植物药的生物活性并不完全肯定明确许多植物药制备和加工的方法源于经验第一节美国对植物药上市的监管体制3、植物药IND基本要求（1）临床试验方案第一类产品不要求就每一种活性成分研究其临床疗效第二、三类产品在临床试验的初期阶段（Ⅰ期或Ⅱ期临床试验），也准许其作为一个整体研究其临床疗效植物药的临床试验应遵循随机、双盲、安慰剂对照（或剂量-反应的关系研究）的基本原则第一节美国对植物药上市的监管体制（2）药学资料不能仅仅控制最终产品的质量，必须对整个生产过程进行严格控制，特别是严格控制原料的质量。对于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验，可采用光谱和(或)色谱指纹图谱，或每规格的干重量(总量减去水分和杂质)等定性、定量检测手段。对于Ⅲ期临床试验，FDA认为在可能的情况下，应确定其活性成分，从而更好地保证批与批之间的一致性。临床试验的不同阶段应尽量用同一处方同一剂型的产品进行研究。第一节美国对植物药上市的监管体制（3）药理和毒理资料申请Ⅰ期或Ⅱ期临床试验，口服给药途径的植物药产品，可简化其药理和毒理资料；但非口服给药途径的植物药产品，药理和毒理资料应全面完整。申请Ⅲ期临床试验，应提供进一步的药理和毒理资料。（4）该药前人使用历史不管是制剂的上市销售历史，还是个别患者的使用历史，均须在IND申报材料中具体阐述，从而便于FDA的安全性评价。第一节美国对植物药上市的监管体制4、已有上市使用历史且安全性没有问题的植物药Ⅰ期、Ⅱ期IND具体要求（1）原料药材特征和人用历史资料原料药材特征：药材的通用名、其他名、科属种及变种名、有效成分或指标成分的化学类别人用历史资料：各种书籍中记载的该植物药产品或原料药材的人用历史，包括中医药、印度草药等书籍目前上市使用情况：目前该植物药和原料药材在世界范围内的使用情况和使用证据（包括药用和食用）第一节美国对植物药上市的监管体制（2）药学资料原料药材：药材的特征资料和鉴定报告提取物：列出具体制备工艺制剂：定性描述——剂型、给药途径、各成分名称（包括药材和辅料），并声明不添加其他毒性或依赖性药材、化学药品或生物制品定量分析——具体列出每一种药材和辅料的使用量产品质量检验报告动物安全性试验：注射剂应进行动物急性毒性试验安慰剂：成分必须阐明标签：包括外包装标签、上市最少单元标签环境评估报告：通常该阶段可暂不提供第一节美国对植物药上市的监管体制药理、毒理资料已在美国上市的可不提供相关试验数据，提供检索报告未在美国上市但在其他国家上市的，还需提供该产品的年销售额、使用人群量及不良反应概率等资料生物利用度鼓励申请人检测活性成分、标记物或主要化学成分的血药浓度临床试验问题通常不必进行严格的Ⅰ期临床试验第一节美国对植物药上市的监管体制5、未有上市使用历史或已有上市使用历史但安全性存在问题的植物药的Ⅰ期、Ⅱ期IND具体要求（1）原料药材特征和人用历史资料原料药材特征：植物形态学和解剖学描述、植物自然栖息地和地理分布状况、药材来源、是否濒危保护声明人用历史情况(如果有)：加工制备方法和处方、给药途径剂量和使用疗程、适应证、禁忌和不良反应、传统使用者的地理分布和数量、传统制备方法和拟采用制备方法的异同拟开展研究的有关情况：预期的适应证及剂量、文献中关于该预期适应证的有关资料第一节美国对植物药上市的监管体制（2）药学资料原料药材：鉴定报告、栽培者和供应商信息、种植地点、生长条件、采集时间、处理过程、包装运输和贮藏条件等提取物：定性分析——名称、外观、理化性质、已知活性成分、已知适应证定量分析——批量、产率等提取物生产过程——原料药材和溶剂的用量、提取/干燥过程和产率质量检验情况——每批提取物的质量检验结果和方法第一节美国对植物药上市的监管体制（2）药学资料提取物：包装容器稳定性数据包装容器的标签——应定性、定量的反映提取物的特征及建议的贮藏条件例：单一药材提取物，其产率表示为：番泻

10kg，相当于80kg干燥叶或番泻

10kg，1:8比例的干燥叶粉状提取物其活性成分表示为：番泻

10kg，含2kg番泻叶苷(以番泻素B计)第一节美国对植物药上市的监管体制（2）药学资料例：各种原料药材分别提取后再混合的：金银花和连翘，6kg，含有3kg金银花4:1固态提取物和3kg连翘6:1固态提取物各种原料药材混合后再提取的：金银花和连翘，6kg，15kg金银花和15kg连翘混合物经5:1提取制备的固态提取物制剂安慰剂第一节美国对植物药上市的监管体制标签：定量描述每规格含有的提取物量例：XXX药片，100片，每克片重含300mg忍冬(4:1固态提取物)和300mg连翘(6:1固态提取物)环境评估报告通常可以不提供，若原料药材来源于野生动植物除外非临床安全性评估（指药理、毒理资料）生物利用度临床试验问题第一节美国对植物药上市的监管体制6、植物药Ⅲ期临床试验的IND具体要求无论有无上市使用历史，或安全性有无问题，所有植物药的Ⅲ期临床试验IND要求均相同。（1）药学资料原料药材：必须应用光谱或色谱指纹图谱方法对药材进行分析，对药材中的活性成分进行定量分析，以及对农药残留及其主要代谢产物、外源性毒素、杂质和掺杂物进行检测。提取物和制剂：对其中的活性成分进行定量分析，以及对农药残留及其主要代谢产物、外源性毒素、杂质和掺杂物进行检测。第一节美国对植物药上市的监管体制（1）药学资料提交NDA时，应达到以下目标：建立起提取物的质量控制方法建立起提取物和制剂的生产工艺并进行验证证明提取物与制剂批与批之间的一致性建立起活性成分或特征成分的分析检测方法及标准分析检测方法经过验证建立起提取物的标本及质量控制建立起稳定性分析方法生物检测方法经过验证比较分析不同阶段的原料药材、提取物、制剂在药学研究方面的异同提取物及制剂生产符合cGMP的要求第一节美国对植物药上市的监管体制（2）药理、毒理资料多次给药的一般毒理研究资料药代动力学等研究资料生殖毒理学研究资料基因毒性试验资料致癌性试验资料其他特殊药理、毒理试验资料生物利用度和临床药理学资料临床试验资料第一节美国对植物药上市的监管体制（二）《植物药研制指南》的主要特点强调植物药IND的特殊性，基本未涉及NDA有关内容FDA认为，除质量标准方面确有不同外，安全性和有效性方面植物药与化学药品应符合相同的上市标准。Ⅰ期、Ⅱ期IND的技术要求比较宽松，Ⅲ期IND技术要求较高FDA的解释是，要求药学方面研究进一步深入，为的是确保上市产品的质量

更加稳定一致；要求药理、毒理方面研究进一步深入，是考虑Ⅲ期临床试验的受试者较多，因此有必要深入研究，确保众多受试者的安全使用。第一节美国对植物药上市的监管体制（二）《植物药研制指南》的主要特点药学技术要求比较灵活FDA建议采取以下措施对植物药进行定性、定量检测通过多种检测方法的联用来测定其原料及成品质量严格原料药及过程控制，确保其成品质量工艺验证药理毒理学技术要求标准降低对于已在美国合法上市而且安全性没有问题的植物药，其Ⅰ期、Ⅱ期IND时可不必提供相关试验数据，只需提供成品、处方中各个单味药和单味药中每种活性成分(如已知)的安全性及有效性方面的资料。第一节美国对植物药上市的监管体制（二）《植物药研制指南》的主要特点（5）药代动力学要求比较灵活FDA建议以植物药中已知的有效成分或代表性的标识成分或主要化学成分进行药代动力学研究。如果现有的分析化学技术仍不能满足药代动力学检测的需要，FDA建议可用生物效价检测方法代替分析化学检测方法进行药代动力学研究。第一节美国对植物药上市的监管体制（二）《植物药研制指南》的主要特点（6）临床研究基本原则同于化学药美国FDA在植物药的临床研究中更强调安慰剂对照或剂量-反应关系的研究，而对阳性药对照的临床研究价值表示怀疑。（8）中药复方制剂的研究仍受到一定限制（7）强调环境保护意识如果药味源于野生的植物或动物，则需要提供“对环境影响的评估”报告。第一节美国对植物药上市的监管体制四、美国植物药注册进展1、植物药注册申请基本情况1994年至2006年5月1日，FDA共同意229个植物药品种在美国开展临床试验，但最终提出上市申请并获得许可的产品却只有1个。在向FDA提出的植物药临床试验申请中，绝大多数是由研究机构提出的研究性临床试验申请（占总数70%以上）。第一节美国对植物药上市的监管体制2、FDA批准上市的第一个植物药2006年10月31日，FDA批准了第一个植物药新药上市申请。（1）商品信息商品名

Veregen通用名

Polyphenon

E

开发商德国Medigene

AG生产商德国C.P.M

Contract

Pharma

GmbH

&

Co.KG销售商(美国)Bradly

Pharmaceuticals剂型皮肤外用油膏剂第一节美国对植物药上市的监管体制2、FDA批准上市的第一个植物药（2）主要成分Kunecatechins是绿茶茶叶的部分水提物的纯化物，是儿茶素与其它绿茶成分的混合物。85-95%为儿茶素类成分，其中有超过55%以上的成分为表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)；其它成分为表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)等。还含有没食子酸、咖啡因和可可碱第一节美国对植物药上市的监管体制2、FDA批准上市的第一个植物药（3）适应证外生殖器疣和肛门周围疣处方药，浓度为15%，适用于18岁以上免疫功能正常的患者该药治疗外生殖器疣和肛门周围疣的具体作用机制尚不十分清楚已有实验证明，儿茶素类成分具有很强的抗氧化作用、抗肿瘤作用以及提高机体免疫功能的作用本章内容第一节

美国对植物药上市的监管体制第二节

欧盟对植物药上市的监管体制第三节

加拿大对植物药上市的监管体制第二节欧盟对植物药上市的监管体制一、欧盟药品监督管理机构欧洲药品局（EuropeanMedicineAgency,EMEA）是欧盟药品注册审批的具体办事机构，其总部设于英国伦敦，最高决策部门为欧洲药品局管理委员会。草药产品委员会的主要职责包括：促进欧盟成员国草药注册程序和要求的相互统一；为欧盟成员国的草药监管提供专家意见；草拟欧盟传统草药制剂所用的药材、提取物或混合物的欧盟名单；建立欧盟草药专论。第二节欧盟对植物药上市的监管体制二、欧盟药品监督管理的法规类型规章(Rugulations)——所有成员国必须无条件地全部直接予以执行指令(Directive)——相应成员国应进一步细化成本国的相应法规，以达到指令中所要求达到的目标，但具体方法和措施，相关成员国可根据本国实际情况灵活制订决定(Decisions)——相关成员国或法人或自然人应该全部符合其要求建议(Recommendations)——仅表达欧盟对某一问题的观点，供有关方面参考第二节欧盟对植物药上市的监管体制三、《欧盟传统草药指令》(Directive

2004/24/EC)1、传统草药产品的含义只有符合下列全部条件的草药产品才可依照指令的要求实施登记上市：非处方药产品的适应证、成分及用途均表明该产品的使用不需医生参与，包括不必医生诊断疾病、不必医生处方、不必医生监督使用。限制了一些治疗危重疾病的传统草药产品按登记上市途径上市。第二节欧盟对植物药上市的监管体制1、传统草药产品的含义口服、外用或吸入制剂，按一定的规格和剂量服用“外用”是指应用于皮肤，但如果该药传统上是通过口腔、鼻腔、肠道、阴道黏膜，或通过眼、耳等外用给药途径发挥作用，且无安全性问题，可考虑同意这种给药途径。限制了传统草药产品的给药途径，注射剂等产品不可实施登记上市。第二节欧盟对植物药上市的监管体制1、传统草药产品的含义使用年限符合要求产品必须具有30年以上的使用年限，包括至少15年在欧盟国家使用的年限。30年或15年的年限要求，其计算截止日期是实际申请登记上市的那一天，而非指令生效的那一天。产品的原料符合要求只有源于植物药的产品才可实施登记上市。如果植物药当中添加有维生素或矿物质，且维生素或矿物质在其中只起到辅助作用，也可按登记上市途径申请上市。第二节欧盟对植物药上市的监管体制2、指令贯彻实施的三个关键时限及相应要求该指令的开始执行时间为2004年4月30日各成员国应在2005年10月30日以前，制定具体的措施，以符合本指令的要求。对符合本指令所规定的传统草药产品，如在本指令生效前已正式上市，相应的药监机构应要求其在本指令生效后的7年内符合本指令的要求。自2004年4月30日至2005年10月30日，首次在欧盟成员国上市的草药产品，可按各成员国原有的有关规定申请上市。但自2005年10月30日以后，必须按各成员国规定的登记上市途径或注册上市途径申请上市，否则不得继续上市销售。第二节欧盟对植物药上市的监管体制3、首例注册成功的传统植物药商品名

Klosterfrau

Melisana生产商德国

MCM

Kolsterfrau

Vertriebs

GmbH公司成分组成：由蜜蜂花叶、土木香、当归、生姜、丁香花、肉豆蔻、枳壳、桂皮、山扁豆花、小豆蔻、高良姜、黑胡椒等13种植物的芳香油乙醇溶液组成。适应症：口服适用于焦虑、神经紧张，由于紧张导致的入睡困难，头痛，气候变化而敏感不适，痛经，绝经后综合征，消化不良，胃肠不适，腹胀，厌食，通常用于减轻上风或流感而引起的不适症状。第二节欧盟对植物药上市的监管体制四、英国传统草药登记方案（Traditional

Herbal

Medicines

Registration

Scheme,THMRS）1、基本要求（1）管辖的范围、对象及时限要求管辖范围：非处方的传统草药制品；但对通过医生、患者面对面沟通，给单个患者使用的草药不具备约束力。管辖对象：英国国内的非处方药传统草药制品的生产企业(包括出口加工企业)、进口商和批发商。时限要求：同《欧洲传统草药指令》第二节欧盟对植物药上市的监管体制（2）安全性、有效性及质量可控性要求THMRS主要强调药品的安全性和质量可控性；对于有效性，仅要求出具“传统使用”的证据。“传统使用”的证据：任何出版的有关产品处方的资料；企业的档案资料；该产品在英国或其他成员国注册的有关情况；其他文献资料；其他国家传

统使用的草药目录；草药行医者的证明材料。安全性方面的要求：需要提供安全性的文献资料综述及一份专家报告。一个重要指标是该产品的适应证必须符合非处方药的要求，不需要在医师指导下用药。第二节欧盟对植物药上市的监管体制（2）安全性、有效性及质量可控性要求质量可控性：与其他药品相同，要求进行相应的理化、生物学、微生物学检测，提供药品GMP、生产许可证等。列入欧盟草药专论或欧盟原料名单的药材或制剂，申请资料可进一步简化，申请人可不必再提供涉及该药材的安全性及“传统使用”方面的证据。（3）具体申报资料要求基本倾向于采用与其他药品注册相同的“通用技术文件”格式。按“传统草药登记方案”上市的传统药在英国属于普通销售药第二节欧盟对植物药上市的监管体制2、实施进展2006年10月30日，英国药品与保健品管理局宣布批准第1个符合传统草药登记方案的草药产品。Atrogel山金车花凝胶（AtrogelArnicaGel）用于缓解肌肉酸痛、僵直、扭伤及挫伤等疾病2007年1月26日，英国批准第2个符合传统草药登记方案的草药产品。Flexiherb片剂主要成分为Devil’s

Claw根的提取物用于背痛、风湿病疼痛或肌肉、关节酸痛等疾病本章内容第一节

美国对植物药上市的监管体制第二节

欧盟对植物药上市的监管体制第三节

加拿大对植物药上市的监管体制第三节加拿大对植物药上市的监管体制一、加拿大食品药品监督管理机构加拿大卫生部下属的健康产品与食品局（Health

Products

and

Food

Branch,HPFB）负责加拿大的食品药品监督管理工作天然健康产品司（NaturalHealthProductsDirectorate,NHPD）负责天然健康产品的上市前审评与审批以及天然健康产品生产企业许可证的核发工作二、加拿大食品药品监督管理的法规层次最高层次——法（Act）由议会制定第二层次——管理办法（Regulations）由“法”指定的部门发布，系对“法”的进一步细化，往往制定一些具体的程序和要求。第三层次——指南文件（Guidance

documents）或称为“指南（Guidelines）”、“指令（Directives）”具体管理部门对某一具体事情的指导性意见，系参考性资料，严格说不属于法律、法规性文献。第三节加拿大对植物药上市的监管体制三、《天然健康产品管理办法》（Natural

health

products

regulations）1、天然健康产品的含义天然健康产品包括草药、顺势疗法产品、维生素、矿物质、传统药物及氨基酸等。天然健康产品须符合以下两方面的要求：产品的功效诊断、治疗、减轻或预防人体疾病、功能失调等症状恢复或纠正人体的器官功能调整人体的器官功能，以维持或促进健康第三节加拿大对植物药上市的监管体制第三节加拿大对植物药上市的监管体制1、天然健康产品的含义产品的原料①植物、微生物、动物(非人体)等组成成分②植物、微生物、动物(非人体)等的提取物或有效成分③维生素④氨基酸及其盐结构⑤基本脂肪酸⑥上述②~⑤原料的人工合成品⑦矿物质⑧益生菌处方药和注射剂产品未纳入天然健康产品管理范畴第三节加拿大对植物药上市的监管体制2、天然健康产品有效性方面的资料要求传统功效申请中的普通品种申请和非传统功效申请需要提交有效性综述报告。（1）功效申明的类型治疗型功效声明——宣传该产品具有诊断、治疗、减轻或预防人体疾病、功能失调等症状降低风险型声明——宣传该产品的使用与降低某种疾病的风险之间的关系结构-功能型声明——描述某种产品对人体功能或结构的影响情况，既可针对某一具体情况，也可泛泛谈某种功效第三节加拿大对植物药上市的监管体制（2）有效性证据的种类传统使用证据要求该产品的药用成分，在该传统理论指导下连续应用的历史应超过50年，且该产品的使用方法和制备工艺必须符合传统