药理学课件 抗高血压药

抗高血压药

AntihypertensiveAgents药理学教研室1高血压的定义与血压分级

Definitionsandclassificationofbloodpressure(mmHg)

CategorySystolicDiastolic

Optimal<120and<80

Highnormal120–139and/or80–89Grade1hypertension140–159and/or90–99Grade2hypertension160–179and/or100–109Grade3hypertension≧180and/or≧110Isolatedsystolic≧140and<90

hypertension(单纯性收缩期高血压)2血压升高与心血管疾病的危险性

Cardiovascularriskofhypertension正常高值血压3高血压是心血管病独立的危险因素

ThesinglemostimportantcontributingfactortoCVDAlthoughhighbloodpressureperseisnotconsideredadisease,itisveryimportanttorecognizethathypertensionisthesinglemostimportantcontributingfactortocardiovasculardisease.Hypertensivesyndrome高血压综合征4高血压性心脏病、心衰出血及缺血性中风、脑病蛋白尿、肾功能衰竭冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死外周血管缺血性病变、动脉瘤与夹层动脉瘤高血压的并发症及预后

Complicationsandoutcomes5血压的形成要素与降压途径

心输出量cardiacoutputHRxstrokevolume心率心肌收缩力回心血量血容量外周血管阻力vascularresistance阻力小动脉的舒缩状态

大动脉壁弹性conduitvesselfunction

主动脉弹性扩张与回缩血液粘滞度

细胞成分蛋白质脂类6抗高血压药的分类(从应用角度考虑)

利尿降压药氢氯噻嗪呋塞米钙拮抗药硝苯地平氨氯地平肾上腺素受体β阻断药比索洛尔血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂氯沙坦

其他：中枢性抗高血压药可乐定去甲肾上腺素能神经末梢阻断药利血平直接舒张血管平滑肌药硝普钠

7ClassificationofCommonlyUsed

Antihypertensives

Diuretics利尿药Ca2+channelblockers钙通道阻断剂CCBSympatholyticdrugs交感神经抑制药αorβblockers,NEstorageinhibitors…Angiotensinconvertingenzymeinhibitors

血管紧张素转换酶抑制药

ACEIAngiotensinII-receptorantagonists

血管紧张素II受体拮抗药ARBVasodilators血管扩张药8国外一些抗高血压药的分类法hydrochlorothiazide

√√√√√√√9利尿药（diuretics）

*常用分类*高效利尿药呋塞米（速尿）等Loopdiuretics袢利尿剂(furosemide)中效利尿药氢氯噻嗪等Thiazides噻嗪类利尿药(hydrochlorothiazide)低效利尿药（保钾利尿药）螺内酯氨苯喋啶等K+-sparingdiuretics(spironolactone,triamterene)

10肾脏既属泌尿系统又是心血管的重要组成部分

Thekidneyisbothofananatomy/functionalpartofurinarysystemaswellascardiovascularsystem肾脏的血液供应按单位重量计最丰富11利尿生理肾小球glomerulus

原尿

180升/日肾小管tubule

1近曲小管proximaltubule

2髓袢LoopofHenle

3远曲小管与集合管distaltubule

collectingduct

终尿

1.5升/日12肾脏主要通过调节水盐代谢与血容量

参与血压的长期调节

Dominantroleofthekidneyinlong-termregulationofpressureTherenal–bodyfluidsystemforarterialpressurecontrolissimple:Whenthebodycontainstoomuchextracellularfluid,thebloodvolumeandarterialpressurerise.Therisingpressureinturnhasadirecteffecttocausethekidneystoexcretetheexcessextracellularfluid,thusreturningthepressurebacktowardnormal.肾小球是个充盈的毛细血管球肾小球滤过肾小管重吸收肾脏排泄水钠：多吃多排13

尿液重吸收

近曲小管吸收65%-70%原尿髓袢与集合管大量重吸收氯化钠、尿素产生髓质的高渗状态，形成重吸收水与尿液浓缩的渗透压基础ADH作用下集合管吸收水尿浓缩直小血管低压系统带走水与溶质14肾脏对血压的调节-NaCl的作用

交感与副交感神经系统肾素血管紧张素醛固酮系统肾脏肾脏对血容量的调节1β受体兴奋→肾素增加2醛固酮增加→水钠潴留3肾功能损害→水钠排泄↓15

尿液重吸收与利尿药作用部位

强效袢利尿药抑制髓袢升支粗段髓质部Na+-K+-2Cl-共转运中效噻嗪类利尿药抑制髓袢升支粗段皮质部远曲小管起始部弱效螺内酯拮抗集合管醛固酮的排钠保钾作用16常用利尿药－高效利尿药

高效利尿药*呋塞米*

(furosemide，速尿，呋喃苯胺酸)作用部位作用于髓袢升枝粗段髓质部，竞争Na+-K+-2Cl-共转运系统Cl-结合部位，抑制Na+、Cl-重吸收（又称袢利尿药）*药理作用*利尿：由于抑制Na+、Cl-重吸收，可排出大量等渗尿，同时增加Ca2+、Mg2+、K+等的排泄降低血容量，减轻水肿，降低血压起效迅速，作用强大17常用利尿药－高效利尿药

*呋塞米*

(furosemide，速尿)*不良反应**水、电解质平衡紊乱*：最常见

低血容量、低钾、低钠、低镁、低氯血症,恶心、呕吐、腹胀、严重者可致心律失常、意识障碍高尿酸血症及氮质血症：排泄减少，吸收增加耳毒性：大剂量可致眩晕、耳鸣、听力障碍18常用利尿药－高效利尿药

*呋塞米*

(furosemide，速尿)体内过程静脉注射5min、口服30min内起效

2小时作用达峰值血浆蛋白结合率约95％经肾小球滤过及近曲小管分泌随尿排出19常用利尿药－中效利尿药

*氢氯噻嗪*

(hydrochlorothiazide，双氢克尿噻)吲达帕胺

长效*作用部位*作用于髓袢升枝粗段皮质部远曲小管起始部，对碳酸酐酶亦有抑制，抑制NaCl重吸收

吲达帕胺尚可拮抗平滑肌钙内流，长期应用可降低平滑肌细胞内钠及钙*药理作用*

利尿、降压、消除水肿

20常用利尿药－中效利尿药

*氢氯噻嗪*

体内过程

口服吸收良好，半衰期8－10小时经肾小球滤过及近曲小管分泌随尿排出*不良反应*水、电解质平衡紊乱：低血容量、低钾、低钠、低镁、低氯血症恶心、呕吐、腹胀、心律失常高尿酸血症及高氮质血症长期大剂量使用可导致高血糖、高血脂21低效(弱效)利尿药(保钾利尿药）

螺内酯(spironolactone,安体舒通)

氨苯喋啶(triamterene,三氨喋啶)螺内酯药理作用化学结构与醛固酮相似，竞争醛固酮受体，抑制Na+－K+交换，抑制Na+重吸收,利尿同时使钾排出减少，作用弱而持久氨苯喋啶药理作用作用于远曲小管及集合管，阻滞Na+通道，抑制Na+重吸收，利尿同时减少钾的排泄，作用弱22低效(弱效)利尿药

螺内酯(spironolactone,安体舒通)

氨苯喋啶(triamterene,三氨喋啶)不良反应长期使用可致高钾血症，尤其是有肾功能不良时，常与噻嗪类利尿药合用以减轻高钾血症螺内酯尚有性激素样作用，可致多毛氨苯喋啶可抑制二氢叶酸还原酶，致叶酸缺乏

23利尿降压药及其应用

(diureticantihypertensives)*氢氯噻嗪*

中效

*呋塞米*

强效药理作用

用药早期:排钠利尿减少血容量降压迅速长期应用:小动脉壁钠钙减少平滑肌松弛临床应用*小剂量利尿药为高血压治疗的基础用药*氢氯噻嗪口服用于各种人群高血压，联合用药呋塞米口服用于氢氯噻嗪疗效减退者静脉注射用于高血压急症降压，作用强而迅速24

GβββGATPcAMPβ－agonistsβ受体阻断药（β-blockers）β－blockers25β受体阻断药（β-blockers）*普萘洛尔*propranolol同时阻断β1β2药理作用及特点阻断心脏β1受体→心输出量↓阻断肾脏β1受体→肾素↓交感神经系统活性↓降压作用平缓疗效稳定临床应用

各类高血压治疗的基础用药尤其适用于伴有心动过速、

肾素活性增高及心绞痛的患者感受器β1受体球旁器细胞β1受体26β受体阻断药（β-blockers）*普萘洛尔*propranolol*用药注意事项*

长期用药突然停药可引起血压反跳、诱发心绞痛等，故不可突然停药，应逐渐减量支气管哮喘、房室传导阻滞、显著窦性心动过缓、变异型心绞痛、雷诺氏病等禁用大剂量长期应用可引起糖耐量异常及低血糖27β受体阻断药（β-blockers）同类药物：美多洛尔长效：阿替洛尔、比索洛尔相对选择性β1受体阻断卡维地洛

阻断β1β2及α1受体，同时有扩血管作用

28钙拮抗药(钙通道阻滞剂)

(calciumchannelblockers)29

血管平滑肌的肌浆网发育较心肌差，血管收缩时所需游离钙主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙阻滞剂的作用较心肌更为敏感心肌陈红30钙拮抗药(calciumantagonists)*硝苯地平*nifedipine二氢吡啶类钙拮抗药药理作用及特点

阻断钙内流所致的血管平滑肌收缩，血管扩张降压作用强、迅速同类药物氨氯地平(长效)尼群地平(长效)尼莫地平(脑血管)硝苯地平缓释剂31钙拮抗药(calciumantagonists)*硝苯地平*nifedipine不良反应及注意事项迅速降压则引起反射性心动过速、面部血管扩张、水钠潴留、浮肿、肾素活性增加等可与β受体阻断药及利尿剂等合用以减少反射性交感与肾素血管紧张素系统兴奋及水钠潴留短效制剂对心血管预后的不利影响的临床报道促进了长效钙拮抗剂及其他长效药物的研发尽量使用长效制剂如硝苯地平缓释剂或长效地平类如氨氯地平32AT1ReceptorvasocontractionWaterNaClreabsorptionBloodPressureIncrease转换酶抑制剂ACEIAT1拮抗剂ARB肾素抑制剂醛固酮拮抗剂angiotensinconvertingenzymeinhibitor肾素血管紧张素醛固酮系统拮抗药

renin-angiotensin-aldosteronesystemdrugs33

药物

血管紧张素原肾素抑制剂

血管紧张素I

转化酶血管紧张抑制剂素I转化酶（ACEI）血管紧张素IIAT1拮抗剂血管紧张素II受体（AT1）

螺内酯

醛固酮血管收缩(拮抗醛固酮利尿剂)

水钠潴留作用于肾素血管紧张素系统的药物糜酶（转化酶受抑制后该途经可代偿）肾素34血管紧张素转化酶抑制剂

（angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEIs）*卡托普利*captopril

药理作用

抑制血管紧张素II生成、抑制缓激肽降解使血管扩张血压下降、抑制心脏血管增生肥厚

临床应用用于各型高血压降压作用温和对心脑肾的保护作用主要基于其降压作用对代谢无不利影响35

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）*卡托普利*captopril不良反应及注意事项部分患者顽固性干咳缓激肽等在肺内积聚所致可降低肾小球灌注压损害肾功能少数出现首剂低血压初次用药应采用小剂量部分患者可有过敏、血管神经性水肿、轻度白细胞减少等可能为分子含巯基所致高血钾、肾脏损害等，双侧肾动脉狭窄禁用同类药物依那普利enalapril长效降压强度中等，副作用少，不含巯基-SH，无血管神经性水肿等反应36血管紧张素II受体拮抗剂

（AT1receptorblockers，ARBs）氯沙坦losartan

通过拮抗血管紧张素受体(AT1受体)的缩血管作用而降压改善心肌肥厚可拮抗通过糜酶途径催化产生的AngII的作用用于轻中度高血压不良反应较转化酶抑制剂少，可有低血压、肾功能障碍、高血钾等曾推荐与转化酶抑制剂同用，现认为不宜合用,合用可能导致减少肾脏灌注因而加重原有肾功能损害37中枢性抗高血压药

（centrallyactingSNSdepressants）*可乐定*clonidine药理作用通过激动中枢抑制性神经元突触前受体α2及咪唑啉受体，减少去甲肾上腺素释放，从而降低外周交感神经活性产生降压作用（stimulateinhibitingneuronsofcentraladrenoceptors-α2receptor）伴有镇静作用抑制胃肠道分泌及运动38中枢性抗高血压药*可乐定*clonidine临床应用各类高血压，降压强度中等偏强降压时伴心率减慢，适用于心率较快者不降低肾血流抑制胃酸分泌，适用于伴有胃十二指肠溃疡者不良反应长期用药突然停药可产生停药反跳用药后可有水钠潴留，常与利尿剂联合应用(如珍菊降压片)，其他有口干、嗜睡、心动过缓等39血管平滑肌扩张药（vasodilators）硝普钠

sodiumnitroprusside药理作用一氧化氮供体扩张动脉及静脉作用

强大迅速静脉给药起效快但维持时间短

需避光给药

40血管平滑肌扩张药（vasodilators）硝普钠

sodiumnitroprusside临床应用主要用于高血压危象、高血压脑病及伴有严重心力衰竭的高血压患者急症降压静脉滴注，使用时须避光不良反应心悸出汗头痛恶心呕吐(由于迅速强大的降压作用造成反射性交感兴奋)大剂量应用有时会出现硫氢化物蓄积中毒一般在血压得到控制后及早改用其他药物41其他抗高血压药哌唑嗪药理作用选择性阻断突触后膜α1受体扩张动静脉无明显反射性心率加快首剂低血压现象明显对血脂及糖代谢有益临床应用高血压伴有心肾功能不全、血脂及糖代谢异常者42其他抗高血压药交感神经末梢阻滞药利血平(复方降压片的主药)作用特点与机制耗竭神经末梢的去甲肾上腺素，降低交感活性降压作用平缓伴有镇静作用不良反应胃酸分泌增加嗜睡大剂量可能导致抑郁、性功能障碍等43抗高血压药的发展历史与降压治疗1950s胍乙啶硝普钠

1929硝普钠1931印度萝芙木1940发现颈交感切除可降压1953利血平交感N末梢阻滞药1960s中枢降压药甲基多巴可乐定α受体阻断药

哌唑嗪

1960s氯噻嗪利尿剂K+通道开放剂米诺地尔1977卡托普利ACEI1964普萘洛尔β受体阻断药1988NobelPrize1962维拉帕米钙拮抗剂1990s罗沙坦

AT1受体拮抗剂1980s新型钙拮抗剂新型β受体阻断剂