药理学第三十八章 抗菌药物概论

第三十八章抗菌药物概论1化学治疗(chemothemrapy）简称化疗，是指用化学药物抑制或杀灭体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所致的疾病。机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系

（返回）2机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系

3第一节抗菌药物的常用术语抗菌药

是一类对细菌具有抑制和杀灭作用，用于防治感染性疾病的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药物。

抗生素：

由某些微生物（包括细菌、真菌、放线菌等）产生的，能抑制或杀灭其他微生物的物质。

抗菌谱是指抗菌药物的抗菌范围，称为抗菌谱。分为两类：广谱抗菌药：对多种病原微生物有效。如四环素、氯霉素，第三、四代氟喹诺酮类，广谱青霉素和广谱头孢菌素。

窄谱抗菌药：仅对一种细菌或局限于某属细菌。如异烟肼

抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。

抑菌药：是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类、氯霉素等。最低抑菌浓度（MIC）：体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。杀菌药：是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。8化疗指数（CI）

常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓临床价值↑9抗生素后效应（PAE）细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应，这种现象称为抗生素后效应。10第二节抗菌药物的主要作用机制

一、抑制细菌细胞壁的合成二、改变胞质膜的通透性三、干扰细菌的物质代谢11抑制细菌细胞壁的合成

细胞壁的主要成分为肽聚糖，又称粘肽，它构成巨大网状分子包围着整个细菌。G+菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约50%～80%，菌体内含有多种氨基酸、核苷酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其它代谢物，故菌体内渗透压高。G-菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%～10%，类脂质较多，占60%以上，且胞浆内没有大量的营养物质与代谢物，故菌体内渗透压低。G-菌细胞壁与G+菌不同，在肽聚糖层外具有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，是G-菌对外界的保护屏障，外膜能阻止青霉素等抗生素、溶菌酶进入胞内。12抑制细菌细胞壁的合成青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。青霉素与头孢菌素的化学结构相似，它们都属于β-内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs）结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。13改变胞质膜的通透性多肽类抗生素如多粘菌素E，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损；抗真菌药物两性霉素B能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡。

14干扰细菌的物质代谢（一）抑制细菌蛋白质合成（二)抑制细菌核酸代谢（三）干扰细菌叶酸代谢15抑制细菌蛋白质合成细菌核糖体为70S，可解离为50S和30S两个亚基，而人体细胞的核糖体为80S，可解离为60S和40S两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同，因此，抗菌药物在临床常用剂量能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。氨基苷类、四环素类抗生素阻止30S亚基，大环内酯类作用于50S亚基。16干扰细菌叶酸代谢细菌不能利用环境中的叶酸，而必须自身合成叶酸供菌体使用。细菌以蝶啶、对氨苯甲酸（PABA）为原料，在二氢蝶酸合酶作用下生成二氢蝶酸，二氢蝶酸与谷氨酸生成二氢叶酸，在二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位载体的辅酶参与了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成。磺胺类与PABA结构相似，与PABA竟争二氢蝶酸合酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于叶酸缺乏，细菌体内核苷酸合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。

17抑制细菌核酸代谢喹诺酮类抑制细菌DNA回旋酶，从而抑制细菌的DNA复制产生杀菌作用；利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成而杀灭细菌。18细菌结构与抗菌药作用部位示意图

19第三节

细菌耐药性及其产生机制

细菌耐药性

(resistance)又称抗药性是细菌产生对抗生素不敏感的现象。细菌耐药性的产生是细菌在自身生存过程中一种特殊表现形式。分为天然(或突变)产生的耐药性与获得耐药性两种。这里所述的均指获得耐药性，系由细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。

20产生机制(一)产生灭活酶（二）抗菌药物作用靶位改变（三）改变细菌外膜通透性（四）影响主动流出系统第四节21产生灭活酶使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。①水解酶，如β-内酰胺酶②钝化酶，如氨基苷类抗生素常见的氨基苷类钝化酶有酰基转移酶、腺核苷转移酶和磷酸转移酶。22抗菌药物作用靶位改变

靶蛋白与药物结合亲和力下降

靶蛋白数量的增加23第四节抗菌药物的合理使用24一、抗菌药合理应用原则

1.尽早确定病原菌2.按适应症选药3.抗菌药物的预防应用4.抗菌药物的联合应用5.防止抗菌药物的不合理使用6.患者的其他因素与抗菌药物的应用25抗菌药物的联合应用

目的：发挥协同作用，以增强疗效，延迟或减少耐药菌的出现。扩大抗菌范围减少不良反应26联合用药的指征1.病因未明而又危及生命的严重感染2.混合感染3.延缓耐药性的产生4.降低毒副作用27抗菌药物依据其作用性质分类

第一类为繁殖期杀菌药（Ⅰ），如β-内酰胺类抗生素；第二类为静止期杀菌药（Ⅱ），如氨基糖苷类、多粘菌素类抗生素等，它们对繁殖期、静止期细菌都有杀菌作用；第三类为快速抑菌药（Ⅲ），如四环素