恶性肿瘤的药物治疗

恶性肿瘤的药物治疗〔概述〕概述肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。良性肿瘤容易去除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用。恶性肿瘤还可以破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡。恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第1或第2位原因，每年全世界约有700万人死于癌症。我国与兴旺国家相比恶性肿瘤的病死率及占总死亡的比例相对较低，但是从20世纪70年代到90年代，我国肿瘤的病死率成明显上升趋势，增幅远远超过同期的兴旺国家。肿瘤治疗的研究刻不容缓！恶性肿瘤的发病机制与一般感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。发病因素依来源、性质、作用方式不同：外源性内源性来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等恶性肿瘤的治疗方法手术切除放射治疗化学治疗免疫治疗局部治疗措施——去除或摧毁恶性肿瘤病灶主要的系统治疗方法化学药物治疗根治性治疗辅助化疗新辅助化疗姑息性化疗根治性治疗〔curativechemotherapy〕只单纯或者主要通过细胞毒药物治愈肿瘤的治疗用于化疗敏感性肿瘤或者血液肿瘤，如急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性葡萄胎、绒癌、睾丸精原细胞瘤等。根治性化疗以最大限度杀灭癌细胞为目标，即完全撒灭。但多数常用的化疗药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学〞规律，即一定量的药物，杀灭一定比率〔而非固定数量〕的癌细胞，因此需要多疗程才能杀灭尽可能多的癌细胞。根治性化疗包括：1.诱导缓解2.强化治疗3.稳固治疗缓解后的强化和稳固治疗阶段配合零级动力学规律的免疫治疗可提高治愈的可能性辅助化疗adjuvantchemotherapy在采取有效的局部治疗后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。骨肉瘤、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中已显示了辅助化疗的效果新辅助化疗neoadjuvantchemotherapy

对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段者，在手术或放疗前使用化疗对软组织肉瘤、肛管癌、膀胱癌、局部晚期乳腺癌、骨肉瘤、食道癌等患者有效姑息性治疗palliativechemotherapy指对失去手术和放疗时机的晚期肿瘤，或肿瘤不能切除，或对放疗不敏感，为缓解病症和延长生存期所进行的化疗。也有人称之为诱导化疗。化疗药物虽然可以使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、不良反响多而严重及易产生耐药性等缺点。？？？

近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下，具有新的作用机制的抗癌药物不断进入临床，如抑制微管蛋白解聚的紫杉醇、紫杉特尔，抑制拓扑异构酶1的羟基喜树碱、喜树碱-11、拓扑替康等，使恶性肿瘤药物治疗的疗效取得了显著的提高。又由于生物反响调节剂、分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、小分子酪氨酸激酶抑制剂和各种单克隆抗体不断成功的应用于临床，使肿瘤的药物治疗出现了喜人的新局面。随着肿瘤研究的进一步深入，各学科之间的相互渗透，肿瘤药物治疗必将得到更大的开展！细胞增殖动力学〔一〕细胞增殖周期G0期：静止期。一局部细胞处于G0期，对各类药物均不敏感。肿瘤复发的根源。G1期：DNA合成前期

S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期

M期：有丝分裂期细胞生长周期：

G0期肿瘤组织分为：增殖细胞群和非增殖细胞群增殖细胞群：可不断按指数分裂增殖，这局部细胞在肿瘤全部细胞群的比例成为生长比率〔growthfraction)。增长迅速的肿瘤GF值较大，接近1，对药物最敏感，药物疗效也好，如急性白血病等；增长慢的肿瘤GF值较小，为0.5~0.01，对药物敏感性低，疗效也差，如多数实体瘤等。同一种肿瘤早期GF值较大，药物的疗效也较好。药物根据增殖周期分类：1.细胞周期非特异性药物(CCNSA):Cellcyclenon-specificagent

2.细胞周期特异性药物(CCSA):Cellcyclespecificagent

细胞周期非特异性药物主要杀灭增殖细胞群中的各期细胞，对非增殖细胞也有较强的杀灭作用。作用机制：在大分子水平上直接破坏DNA的双链，与之结合成复合物，因而影响RNA转录与蛋白质的合成。作用特点：〔1〕作用起效快，作用强，能迅速杀死癌细胞；〔2〕剂量反响曲线接近直线，杀伤能力随剂量增加而成倍增加；在影响疗效的浓度〔C〕和时限〔T〕关系中，C是主要因素；〔3〕宜静脉一次性大剂量给药〔静脉推注〕；〔4〕对正常细胞毒性较大。常用的细胞周期非特异性药物1.抗肿瘤抗生素：多柔比星、表柔比星、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉素2.亚硝脲类：司莫司丁、卡莫司丁、洛莫司丁3.烷化剂：环磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、氮芥；杂类：顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪细胞周期特异性药物仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，但有时也可能在几个时相同时发挥作用。作用机制：在小分子水平上阻断DNA的合成，从而影响RNA转录与蛋白质的合成。作用特点：〔1〕作用起效较慢，作用较弱，需一定时间才能发挥杀伤作用；〔2〕剂量反响曲线呈渐近线，小剂量时类似直线，到达一定剂量时呈平台；在影响疗效的浓度〔C〕和时限〔T〕关系中，T是主要因素；〔3〕宜缓慢滴注、肌注、口服。以维持一定时间的有效血浓；〔4〕对正常细胞毒性较小。常用的细胞周期特异性药物1.G1期特异性药物：门冬酰胺酶、肾上腺皮质类固醇2.S期特异性药物：阿糖胞苷、吉西他滨、氟尿嘧啶3.G2期特异性药物：博来霉素、平阳霉素4.M期特异性药物：长春花生物碱、长春新碱、喜树碱类CECECCSNACCSA常用抗肿瘤药物1.干扰核酸生物合成2.直接破坏DNA结构和功能的药物3.嵌入DNA干扰RNA转录的药物4.干扰蛋白质合成的药物5.激素类在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，属作用于S期的周期特异性药。①二氢叶酸复原酶抑制药：甲氨蝶呤〔MTX〕②胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶〔5-FU〕③嘌呤核苷酸互变抑制药：巯嘌呤〔Mercaptopurine〕④核苷酸复原酶抑制剂：羟基脲〔Hydroxycarbamide〕⑤DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷〔Ara-C〕1.干扰核酸生物合成

2.直接破坏DNA结构与功能的药物①烷化剂②抗生素类③金属化合物④喜树碱类①烷化剂〔alkylatingagents〕烷化剂又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。作用机制：具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡属细胞周期非特异性药常用的烷化剂氮芥类：氮芥(chlormethine)、环磷酰胺〔cyclophosphamide，CTX〕、硝卡芥乙烯亚胺类：噻替哌〔thiotepa，TSPA〕亚硝脲类：卡莫司汀〔carmustine〕洛莫司丁(CCNU)司莫司丁(meCCNU)甲烷磺酸酯类：白消胺〔busulfan〕②抗生素类抗肿瘤抗生素是指由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，其化学结构多样，对增殖和非增殖细胞均有杀伤作用，毒性较大。属于细胞周期非特异性药物作用机制：直接损害DNA，抑制DNA合成；抑制蛋白质合成；干扰嘌呤和嘧啶的生物合成等常用药物：博来霉素〔BLM〕丝裂霉素(MMC)③金属化合物顺铂〔cisplatin，DDP〕属周期非特异性药。与DNA链上的碱基交叉连接，破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸瘤最有效。消化道反响、骨髓抑制。卡铂〔carboplatin，CBP〕二代铂类。机制似顺铂，抗瘤活性强，毒性低。奥沙利铂〔oxaliplatin)高效、低毒药物：喜树碱〔CPT〕羟喜树碱拓扑替康依林特肯机制：作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ〔TOPO-Ⅰ〕，破坏DNA结构，抑制DNA合成周期非特异性药主要作用于S期，延缓G2期向M期转变临床：胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病；膀胱癌、大肠癌、肝癌等有效不良反响：喜树碱不良反响大，泌尿道刺激、消化道反响，骨髓抑制、脱发等。④喜树碱类〔拓扑异构酶抑制剂〕3.嵌入DNA干扰RNA转录的药物多为抗生素，可嵌入DNA的碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成常用药物：放线菌素D(DACT)多柔比星(ADM)表柔比星(EPI)普卡霉素(plicamycin)4.干扰蛋白质合成的药物按功能不同分为三类：1.影响微管蛋白装配的药物长春碱类药物：长春碱〔vinblastine,VLB〕长春新碱〔vincristin,VCR〕作用机制：与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。有丝分裂停止于中期。属周期特异性药，作用于M期；也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。紫杉醇类药物：紫杉醇〔paclitaxel〕紫杉特尔〔taxotere〕作用机制：促进微管聚合，同时抑制微管解聚防锤体失去正常功能细胞有丝分裂停止。

2.干扰核糖体功能阻止蛋白质合成的药物药物：三尖杉紫碱〔harringtonine〕高三尖杉紫碱〔homoharringtonine〕机制：抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。释出新生肽链。周期非特异性药，对S期细胞作用明显。3.影响氨基酸供给阻止蛋白质合成的药物药物：L-天门冬酰胺酶机制：可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供给，生长受抑制。5.激素类乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤及睾丸肿瘤等均与相应的激素失调有关，因此应用某些激素或其拮抗药，改变失调状态，可以抑制这些肿瘤生长，且无骨髓抑制等不良反响。常用药物：雌激素类：治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类：晚期乳腺癌甲羟孕酮酯：肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌他莫昔芬：雌激素受体的局部冲动剂，抗雌激素药；乳腺癌氨鲁米特：特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。糖皮质激素类：急性、慢性林白细胞白血病、恶性淋巴瘤干扰核酸生物合成直接破坏DNA结构和功能的药物嵌入DNA干扰RNA转录的药物干扰蛋白质合成的药物激素类烷化剂抗生素类金属化合物喜树碱类影响微管蛋白装配干扰核糖体功能阻止蛋白质合成影响氨基酸供给阻止蛋白质合成抗肿瘤药物的应用原那么在开始治疗前要对肿瘤的病理类型、生物学特征以及病期的早晚有充分的了解，并对患者的治疗耐受性进行充分的评估，据此确定不同的治疗方针与目标，从而制定相应的策略与具体化疗方案大多数化疗药物的毒性反响较大，且总体治疗水平有限，所以化疗应当有患者的知情同意。在制定恶性肿瘤化学治疗方案时，不同的肿瘤科医生可有不同的经验，但一般应遵循一定的用药原那么1.联合用药化疗药物很少单独应用，更多情况下是两种或多种药物的联合应用。联合用药可以增强疗效，将药物的毒性分散到各个器官，提高机体的耐受性，并且能减少肿瘤耐药性的发生根本原那么：①每一种药物单独应用有效，各自的主要毒性靶器官不同②杀灭肿瘤的机制不同③合用的药物有协同作用而不是拮抗作用，各种药物之间无交叉耐药性，并充分考虑药物的抗肿瘤谱④注意各个药物的使用顺序2.应到达有效的剂量强度和〔或〕剂量密度剂量强度〔doseintensity〕：指不管给药途径、用药方案及疗程中单位时间内所给药物的剂量如何，均以mg/(m2•周〕表示。相对剂量强度〔relativedoseintensity〕指实际计量强度与预期标准剂量强度之比，反映预期剂量强度的实施情况。如系联合化疗，那么可计算出几种药物的剂量强度及平均相对剂量强度。剂量强度的根底是剂量-反响曲线为线性关系，这样的剂量剂量愈大疗效也愈高需要注