2临床流行病学的选题和设计

临床流行病学研究设计苏州大学医学部公共卫生学院张绍艳副教授2015年9月临床科研是以课题来具体展开的

课题是为解决学科专业问题，形成具有具体目标、具体设计和实施方案的科学研究的最基本单元。研究结果检验假设提出假设

临床科研课题的基本过程选题设计观察和实验（实施）资料整理和数据分析总结（论文报告）目录研究选题研究设计统计分析质量控制案例讨论证实理论的手段对问题的理论解释有待解决的问题一、研究选题提出问题查阅文献，深化认识形成假设（研究目标）

研究内容、方法、技术路线可行性分析研究选题研究皆始于一个主题，即研究者想要知道的问题研究的目标是找到这样一个重要的问题，并能制定出可行的且有效的研究方案研究环设立研究问题研究设计研究实施分析研究结果推导结论研究问题“人们应该多吃鱼么?”研究问题应该不能这么模糊，否则无法制定计划研究问题现在我们将研究问题具体化，“美国人多长时间吃一次鱼?”“吃鱼是否降低心血管疾病风险?”“增加鱼的摄入是否有汞中毒的风险?”“鱼油补充剂与膳食中摄入鱼是否对心血管病有相同效果?”“哪类鱼油补充剂让人闻起来不像鱼?”研究问题描述性研究描述人群中疾病分布与健康相关特征“有冠心病史的美国人每周平均吃几次鱼"研究问题描述性研究格式“在一个人群中[研究人群],[结果变量]的患病率是多少(或者均值，中位数，

等等)?”研究问题分析性研究评估相关性可以推断原因和结果的关系:“有冠心病史的人吃鱼和再发心梗之间是否有相关性?"研究问题分析性研究格式:

“在人群中[研究人群],[干预或暴露变量]与[结果变量]是否有关?”研究问题使用结构化格式定义你的问题PICO

格式P=人群I=干预或暴露C=对照组O=结果结构化问题举例在怀孕女性中(人群)开展戒烟项目(干预/暴露),与只是提供戒烟建议者(对照)相比,是否能提高婴儿出生体重(结果)?在40岁以上扩张型心肌病的女性心衰患者中（人群），在标准心衰治疗中加入华法林抗凝（干预/暴露）与只采用心衰标准治疗相比（对照），是否能降低血栓栓塞的发病或死亡（结果）?临床科研选题的基本原则

1、应选择疾病负担大的病种进行研究2、要有创新性（理论、方法、应用）先进性（前沿）科学性（科学价值）

3、要有临床意义和临床价值

4、具有可行性（方法、步骤、基础）(一)提出问题提出一个问题往往比解决一个问题更重要。因为解决一个问题也许仅仅是数学上或实验上的技能而已。而提出新的问题，新的可能性，从新的角度去看旧的问题，却需要创造性的想象，而且标志着科学的真正进步。

爱因斯坦

课题研究内容广泛，可包括现象的调查、病因、诊断、治疗、预防和预后；治疗又包括手术改进、药物选用、疗效评价、新技术和技术革新等问题的来源实际工作需要实际工作中发现问题前人的工作文献资料根据自己的工作特点和研究对象考虑选题（二）查阅文献和调研，深化认识了解问题的历史、现在、趋势以及研究前沿。对问题研究的意义、科学性、新颖性和先进性作出判断。了解现有的方法的优点和不足。

（三）形成假设即解决问题的设想包括研究的目的、重点解决的问题等

（四）研究内容、方法和技术路线

为实现课题目标而采取的措施、手段和步骤（五）可行性分析方法和技术路线是否可行？研究者和所在单位支撑条件如何？二.研究设计（具体研究计划）描述性研究分析性研究实验性研究观察性研究队列研究病例对照研究横断面研究临床科研设计的主要特点

（1）研究对象是人：复杂、个体差异大（2）依从性（3）人道主义（医学伦理）临床科研的设计原则随机对照重复盲法多中心人道医生常用的科学研究方法类型描述性观察法

分析性临床试验实验法现场试验实验室研究病例报告现况研究生态学研究病例对照研究队列研究R随机C对照T试验盲法干预时间原因–结果限制混杂/偏倚如果RCT不可能或者不可行

剩下的就是按自然属性设计的观察性试验

队列研究

横断面研究病例对照研究

如果暴露无害，可以作为治疗或者预防措施（例如，接种）进行实验。观察性研究VS实验性研究病例报告和病例分析病例报告是有关单个病例或10例以下病例的详尽临床报告，系对罕见病进行临床研究的主要形式，也是唯一方法。对人类新发生的疾病或临床事件的首例报告,具有重要的参考价值。例：原浙江医科大学附属邵逸夫医院内科报告一例鞭节舌虫病，系世界上首例报告，系食五步蛇胆而感染。

病例报告病例报告由于详细描写该病例的临床经过和治疗经过，因此有时可以阐明实验室中尚不能证实的发病机制，例如某例诊断为血小板减少性紫癜，追问病史，起病前服用磺胺药，疑磺胺药引起，停药后血小板恢复正常，数年后再次误服磺胺药，又发生严重血小板减少性紫癜，从而证实磺胺药和血小板减少性紫癜的发病关系。病例分析和病例报道相似，但报道的病例数增多，至少在10例以上，因此可以分组比较，进行统计学显著性检验，并且可以估计机遇的作用大小，是总结临床经验的重要研究方法。《中国内科学杂志》对临床医师作出诊断决策有重要参考价值，不明原因长期发热是内科的疑难病症，诊断十分困难，上述统计数据可以供临床医师诊断决策时参考。中国阵发性睡眠性血红蛋白尿症特点：658例临床分析

《中华血液学杂志》是迄今为止国内报道阵发性睡眠性血红蛋白尿症病例最多的系列病例分析，总结出我国病例的发病特点：男性多于女性（男：女为5.3:1）、发病年龄较小（中位年龄28岁）、以血红蛋白尿为首发症状（占23.5%）及血栓发生率（占2.3%）均较国外统计数为低等，说明我国的病例和国外相比有许多不同点，这些特点不通过大宗病例分析是不可能获得的，探索这些差异有助于研究阵发性睡眠性血红蛋白尿发生机制和分子遗传学上的特点。横断面研究在特定时点（或期间）完成所有的测量，一次“快照”有时，“预测因素

”和“结局”被指定为需要测量的变量，但这是基于生物学合理性。无时间序列例如：1991年中国全国高血压调查，美国国家健康和营养调查横断面研究在一个横断面研究，研究者从人群(a)中选取样本，测量人群中的(b)暴露/风险因素和结局变量。横断面研究目标描述估计患病率分析比较暴露组和非暴露组，不同组的疾病患病率比较受影响和未受影响组，不同组的暴露率横断面研究分析实例研究问题：每一个试图吸烟者其行为与观看含有演员吸烟镜头的电影存在关联吗？(Sargentetal.Pediatrics2005;116:1183-1191)样本选择—6522名10-14岁的儿童的随机数字拨号调查变量测量—将532部热门电影吸烟场景信息进行量化，对每一位受试者，随机挑选50部该受试者看过的电影，询问相关情况。受试者的年龄，种族，性别，父母吸烟习惯和教育水平，感觉取向（如“我喜欢做危险的事情”）和自尊（如“我希望我是别人”）。关心的结局事件是孩子们是否曾经尝试吸烟。调整了年龄和其他可能的混杂因素（使用logistic回归

一种分析方法，将在以后课中讲解），比值比比较低但是仍具有统计学意义：与最低四分位组相比，第二四分位组，第三四分位组，最高四分位组，观看电影里吸烟镜头的相应OR值分别为1.7，1.8，2.6。横断面研究分析实例以确诊患某种特定疾病的病人作为病例。以不患该病但具有可比性的个体作为对照。通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史。测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。病例对照研究52病例对照研究疾病对照暴露??回顾性研究本质病例对照研究病例对照研究实例在美国和其他一些国家，肌内注射维生素K被常规用于新生儿。有一对研究报道那些接受肌内注射维生素K的儿童有2倍的患癌风险。(Goldingetal.BMJ1992;305:341-6andGoldingetal.BrJCancer1990;62:304-8)德国的研究者(Romanetal.BrJCancer2002;86:63-9)和其他研究者试图验证这个关联。德国的研究者的工作：选择的病例样本：来自于德国儿童癌症登记系统的107名白血病患儿选择的对照样本：在与病例组儿童生活在同一个小镇，在患儿诊断的时间段，随机选取107名性别和出生日期匹配的儿童(从当地政府的户籍记录)。预测/暴露变量的测量：通过对病历记录的审查，来确定对照和病例组中哪些儿童在新生儿期接受了肌内注射维生素K。病例对照研究实例结果：肌内注射维生素K107名病例中的69人(64%)107名对照的63人(59%)比值比=1.295%可信区间0.7-2.3病例对照研究实例药物和获得性再生障碍性贫血发病的关系选择160例获得性再生障碍性贫血和320例对照，采用医院内1:2配对的病例对照研究方法来调查药物和再生障碍性贫血发病的联系（中华内科杂志），就是按照这种研究设计方案做的课题。队列研究目的研究暴露是否与结局有关评估暴露人群和非暴露人群中结局的风险

比较暴露人群和非暴露人群中结局的风险队列成员有发生所研究结局的风险具易感性随访开始时没有发生所研究结局队列研究现在将来人群存在危险因素不存在危险因素样本发病未发病发病未发病著名的Framingham研究就是一项经典的队列研究，始于1949年，从居住在Framingham镇（近波士顿附近）1000名年龄在30-59岁的居民，抽取5209名男性和女性居民，其中5127名初检时无冠心病，共随访30年，每2年1次检查以发现有否患冠心病，从该研究发现了高血压、高胆固醇血症、吸烟、糖耐量减退及左心室肥厚是冠心病重要的危险因素。队列研究实例护士健康研究（NHS）评估女性常见疾病危险因素和发病率。

实施研究的基本步骤是：招募队列：1976年，研究者获得了11个人口大州的年龄25-42岁的注册护士名单，并发邮件邀请她们参加这项研究，同意的人加入队列。测量预测变量和潜在混杂因子。他们邮寄关于体重、锻炼和其它潜在危险因素的调查问卷，并收回121,700份完整问卷。他们定期邮寄调查问卷，询问补充的危险因素，并更新以前测量的一些危险因素的情况。随访队列和测量结局。定期问卷调查也包括各种疾病结局的发生情况。早餐膳食习惯对2型糖尿病发病率影响的队列研究组员：蔡秋茂曾卉黎金荣黎荣新潘楚问题提出美国曾有研究人员对1198名黑人和1633名白人进行了长达八年的研究，随访其早餐习惯，评估其糖尿病和心血管病的危险因素。这些研究对象均为年轻人，1992年在27～35岁之间，结果发现，与经常不吃早餐的人相比，每天吃早餐的肥胖率和胰岛素抵抗综合症的发生率低35％～50％。

中国人大学生和上班一族中不吃早餐较多，对糖尿病的发生有无影响？

研究必要性（立题依据）糖尿病现状：随着人们生活水平的普遍提高,糖尿病的患病率在世界范围内呈现出上升趋势。WHO资料表明，1998年全球有糖尿病患者1.35亿，预测2025年将猛增至3亿，新增病例将主要集中在中国、印支次大陆及非洲等发展中国家。根据1997年中国11省市的调查结果估计，我国有糖尿病患者约3000万人，且每年以新增病例近100万的速度增长，且年龄日趋年轻化。早期预防显得非常重要，早期预防最重要的是改变不良的生活方式，其中包括不吃早餐的生活习惯。美国的统计资料表明，约有47％的白人每天吃早餐，而只有22％的黑人吃早餐，我国约有40％年轻人不吃早餐。在学生群体和上班一族中，不吃早餐或很随便吃一点点东西就去上学和工作的现象仍然非常普遍。虽然早餐营养的重要性得到很多专家学者的认同，但至今为止还没有对早餐对疾病的影响做过系统的调查研究，也没有充分的证据说明不吃早餐或早餐食物不合理与糖尿病和心血管疾病的发生有明确的关系。研究假设而不吃早餐血糖来源减少,体内就会分解脂肪并在肝脏转化为血糖!脂肪分解过多,就会生成酮体,出现酮尿。长期不吃早餐,体内会分解蛋白质转化成血糖，大量蛋白质的消耗就会使体质消瘦,抵抗力降低。不吃早餐还会发生午餐前的低血糖，低血糖可以激发升糖激素分泌，使血糖升高。长期这样容易导致胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足，增加糖尿病和心血管病的发病风险。研究方法研究类型：队列研究；抽样方案：多级抽样；研究对象2006年在广州市越秀区和海珠区随机选取在广州居住五年以上40～55的健康人群（糖耐量正常）868名参加队列，其中男性458名,女性410名。建立一个以自然人群为基础的健康队列,队列中有吃早餐习惯和没吃早餐约各一半进行随访调查。2011年对全部随访对象进行逐个调查，本研究以队列中新发的2型糖尿病人为病例,

样本量估计：按照一般人群的发病率3.5%，暴露组的相对危险度RR为3，α=0.05，1-β=0.9，不吃早餐暴露率约35%，计算样本量为789，考虑到10%失访，增加到868名，男性458名,女性410名。实施程序

1、2006年取得当地卫生部门的支持，选取越秀区和海珠区40～55的人群868名参加队列，进行随访调查。2、调查内容：包括询问、体检和实验检测内容。主要项目包括一般情况、慢性病史、饮食习惯（重点是早餐饮食习惯）、生活嗜好、家族史、身高、体重、腰围、臀围、血压、心率、血糖等。每年随访一次，采用统一的调查问卷,由经过专门培训的调查员入户调查每一位对象的一般情况、疾病史、家族遗传病史、过去早餐习惯（有无吃早餐）和早餐食物（分为两类：1是高能量、高碳水化合物，2是低能量、低碳水化合物），体力活动等,并测量身高、体重（计算体重系数BMI）、腰围、臀围(计算腰臀围比WHR)、血压、心率等。3、观察终点：如研究对象在单位的体检中检出患有糖尿病或者在随访体检时发现糖尿病作为观察终点，因搬迁或工作调动不能继续随访的作为失访处理。4、随访时间：五年后即2011年随访结束，对研究对象进行调查，调查项目同前面相同。5、实验室方法：实验室检测包括采集空腹静脉血5ml,检测血糖(葡萄糖氧化酶法),血糖可疑者进行糖耐量试验(OGTT)；2型糖尿病及糖耐量损害(IGT)诊断按WHO(1999)标准：空腹血糖≥7.0mmolL,随机血糖或OGTT2h血糖11.1mmolL。6、结果分析：以队列中新发的2型糖尿病人为病例,计算累计发病率，与队列中的健康人进行比较。所有病例均为2型糖尿病患者，对照为未患有糖尿病，患有其他疾病的病人和健康成年人。7、数据处理：应用SPSS10.0统计软件对结果进行统计处理,数据以均值±标准差(Äx±s)表示，所有连续变量分组,均以对照组四分位数为依据。统计分析：采用条件Logistic回归模型进行筛选危险因素,估计早餐习惯与糖尿病关系的粗OR值及其95%可信限,并在控制混杂因素后计算调整OR值及其95%可信限。质量控制

为确保调查质量,调查员在调查时进行录音,并由质控人员监听复核。所有调查资料经质控人员编码,进行逻辑校对后应用ACCESS软件进行数据的双遍录入。本次研究采用以人群为基础的巢式病例对照研究,选择队列中新发的糖尿病病人为病例,采用按年龄、性别匹配随机抽取对照,能够较好地控制选择偏倚、诊断偏倚。采用条件Logistic回归分析,控制和分析混杂因素的干扰。可行性分析（1）广州为大城市，糖尿病发病率较高，能够提供稳定足量的病例，越秀区医疗资源丰富，以中山医科大学名义牵头，容易取得政府和卫生部门的支持。（2）

之前入选的研究对象都是健康人，因此筛检成本比较低。（3）

血糖检测便宜简单易行，其他生活行为等资料容易获得。可靠性分析随访结束时有足够的病例和对照人群，能保证结果可靠性和代表性。此次研究为队列研究，暴露与非暴露研究对象各为一半，因此降低了效应估计时的选择偏倚。

采用条件Logistic回归分析,控制和分析混杂因素的干扰。因此,能较客观地评价各因素的作用及其相互关系。调查人员经过专业培训，减少信息偏倚，入户调查可在研究对象家中获得额外信息。早餐饮食习惯等暴露资料是在疾病诊断前收集的,研究结果显示暴露与疾病存在关联,那么该关联与因果推断的时间顺序相符合,而且回忆偏倚小或可以避免,因果联系的推断更有力。预期结果：（1）

有吃早餐习惯的人群糖尿病发病率和糖耐量降低发生率比没有吃早餐习惯要低，早餐食物类型偏向低能量、低碳水化合物的人群糖尿病发病率和糖耐量降低发生率比高能量、高碳水化合物要低。（2）

随着体重系数BMI的升高，粗OR和调整OR也升高，腰臀围比WHR越高，粗OR和调整OR也越高。肥胖与糖尿病呈正相关。（3）年龄越高，糖尿病发病率和糖耐量降低发生率越高。（4）无吃早餐习惯或早餐食物侧重于高能量、高碳水化合物的人群更容易发生肥胖。参考文献：1.张爱珍糖尿病的全科医疗[J]中国全科医学,1998,1(2):67-692.HarrisMI,KleinR.WelbornTA,etal.OnsetofNIDDMoccursleast4-7yearsbeforeclinicaldiagnosis[J].DiabetesCare,1992,15:815.3.广东省糖尿病流行病学调查协作组.广东省肥胖流行病学现况调查分析.《广东医学》2003年8月第24卷第8期4.王曼曼，曾龙译.糖尿病混合早餐试验和胰高血糖刺激试验评价胰岛细胞的功能比较.《循证医学》2003.3(2)5.王新巧,宋晓敏,金其林.社区糖尿病防治模式的初探.上海预防医学杂志2005年第17卷第4期6.叶冬青.巢式病例对照研究的设计及分析.疾病控制杂志2001年3月第5卷第1期7.周玲,胡旭,徐天亮,刘继永,徐海蓉.2型糖尿病高危人群的早期预测及其评价中国公共卫生2004年3月第20卷第3期8.ZimmetPZ.Thepathogenesisandpreventionofdiabetesinadults[J].DiabetesCare,1995,18:1050.设计优点局限性队列所有类型建立时间序列，研究多个预测和结局，

获得发病率、相对危险度、超额危险度所需样本量较大，不太适用于罕见病

前瞻性对于受试者的选择和暴露测量等有更多的控制权，避免测量偏倚随访时间长且花费巨大回顾性是对过去的回溯，节省费用对于受试者的控制力度小，如对暴露因素的测量

多重队列适用于不同的队列有不同或罕见的暴露因素抽样来自多个人群，易造成偏倚和混杂横断面持续时间短，是队列研究的基础，可获得多个危险因素的暴露率和结局事件的患病率无时间序列，不适用于罕见的暴露因素和罕见病，无法得到发病率病例对照适用于罕见病，省时间，所需样本量小，费用少，获得比值比（在罕见病中其近似于RR值）可能出现较大的偏倚和混杂，只能研究一个结局，时间顺序不明，无法获得发病率，患病率或超额危险度组合设计

巢式病例对照高效，时间先后顺序清晰需要合适人群，样本不可用

病例交叉减少随机误差和混杂需要特殊条件实践是检验真理的唯一标准实验是验证假设的最好方法实验性研究观察（observation)对自然现象或过程的“袖手旁观”实验(experiment)对研究对象有所“介入”或“安排”，并观察其效应的研究实验性研究

实验流行病学研究

以人群为研究对象的实验研究又称流行病学实验（epidemiologicexperiment）干预研究（interventionstudy）随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组结局－结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）样本目标人群结局+结局－基本特点前瞻前瞻性研究干预施加一种或多种人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的或可比的实验组和对照组呋喃唑酮治疗消化性溃疡的双盲对照观察

《中华内科杂志》采用随机分组、双盲试验、安慰剂对照