糖尿病肾病中西医治疗研究进展

糖尿病肾病的西医诊治进展

与中药治疗研究中日友好医院李平内容提要糖尿病肾病是CKD的第一杀手！糖尿病严重危害国民健康与经济发展InternationalDiabetesFederation.

IDFDiabetesAtlasupdateposter,6thedn.

Brussels,Belgium,2014.复旦大学公共卫生学院,祝菁菁,等.中国卫生经济，2013,32(4):32-34WHO.RobertC.Atkins,etal.BloodPurif2010;29:317–320JAMA.2013Sep4;310(9):948-592014年资料显示全球有3.87亿糖尿病患者；我国流行病学资料表明：2010年中国有1.14亿糖尿病患者。世界卫生组织预计2025年糖尿病将消耗我国40%的医疗卫生资源。糖尿病并发症防治面临严峻的挑战20年来唯独DN致死率未见改善NewEnglandJMed,2014,370(16)

JInIMedRes，2009，37：1493-1500一旦出现临床大量蛋白尿，DN进展至终末期肾病速度约为其他肾病的14倍！我国糖尿病人群中糖尿病肾病(DN)患病率约40%BMCFamilyPractice2014,15:8.中华内科杂志，2012,51:18-23．中国慢性病预防与控制，2011，5：509-511糖尿病肾病防治面临的挑战NEnglJMed.2014,370(16):1514-23

20年来唯独糖尿病肾病致死率未见改善！我国已成为糖尿病大国JAMA,2013,310(9):948-959糖尿病肾病为导致透析的第一位病因USRDS2013ADR晚期并发多器官损害内容提要临床如何诊断糖尿病肾病？美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南

糖尿病肾脏病的筛查1型糖尿病患者在发病后5年开始筛查；2型糖尿病在确诊后即开始筛查；筛查内容尿白蛋白/肌酐血肌酐肾小球滤过率影响尿白蛋白的因素代谢紊乱：酮症、高血糖血流动力学因素：运动、蛋白摄入、利尿剂、尿路感染KDOQIClinicalPracticeGuidelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidneyDis.2007Feb;49(2Suppl2):S12-154.糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾病的早期诊断线索：①确诊有糖尿病（1型或2型）。②肾小球滤过率增高、或有微量白蛋白尿（开始为间歇性，后来为持续性）。③临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。

糖尿病肾病的诊断依据为：①确诊有糖尿病，1型糖尿病病程常超过10年，2型糖尿病罹病时间常超过5年。②微量白蛋白尿合并糖尿病视网膜病变。③持续、大量白蛋白尿。④临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。确诊常需要肾活检病理诊断。糖尿病肾病的Mogenson分期肾小球高滤过和肾脏肥大期，GFR增高，约150ml/min。无明显的组织病理损害。正常白蛋白尿期。尿蛋白排泄率（UAE）<20ug/min或<30mg/24h；GFR增高或正常，约130-150ml/min；肾小球基底膜（GBM）开始增厚和系膜基质增加。早期DN，微量白蛋白尿期。UAE≥20ug/min或≥30mg/24h；GFR大致正常约130ml/min；GBM增厚和系膜基质增加明显，部分小球结节性硬化。I期：II期：III期：其中I-III期为早期临床DN，大量白蛋白尿期。UAE≥200ug/min或≥0.5g/24h；GFR明显下降约60-130ml/min；结节性肾小球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小球动脉硬化、玻璃样变，肾小球部分荒废。ESRD期（尿毒症期）。GFR呈进行性下降，晚期<10ml/min；大量蛋白尿，肾小球广泛硬化、荒废。IV期：V期：糖尿病肾病的Mogenson分期糖尿病肾病的病理特征DN的基本病理特征是肾小球系膜基质增多、基底膜增厚和肾小球硬化，早期表现为肾小球体积增大。

DN还常有肾小动脉透明样变、肾小管间质损害。免疫荧光检查可见IgG呈节段性沿肾小球毛细血管襻、肾小囊基底膜、肾小管基底膜线样沉积。电镜检查可见肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质增多。糖尿病肾病的病理分期——2010JASN弥漫性糖尿病肾小球硬化症，GBM增厚，系膜基质增多结节性糖尿病肾小球硬化症，系膜基质结节状增生，K-W结节形成

Nodularsclerosis(Kimmelstiel-Wilson’snodule)(Massontrichromestain)

normal

nodularsclerosis

Accumulationofincreasedmesangialmatrixexudativelesion(withnodularsclerosis)

normal糖尿病肾病免疫荧光与电镜检查免疫病理：血浆白蛋白、IgG以及其他球蛋白均可呈线状沿GBM沉积。电镜：GBM弥漫性均质增厚，系膜基质增多。糖尿病肾小球硬化症，IgG沿毛细血管壁线状沉积糖尿病肾小球硬化症，系膜基质增多，GBM均匀性增厚Thickeningofthebasementmembrane

(DM-GBM)(normalGBM)

ExcessproductionoftypeIVcollagenbyepithelialcells

Degreeofthickening:Norelationtorenalfunction

(relatedtodurationperiodofhyperglycemia)

糖尿病肾病在临床上需与以下疾病鉴别原发性肾小球疾病高血压肾损害淀粉样肾病肥胖相关性肾病内容提要如何治疗糖尿病肾病？糖尿病合并CKD的治疗及目标值控制血糖，HBA1C的目标值应<7%控制血压，血压的目标值应<130/80mmHg调节血脂，LDL-C的目标值应<100mg/dL控制蛋白摄入，推荐摄入0.8g/kg/d控制体重，BMI目标值在18.5-24.9kg/m2培养健康的生活方式（戒烟、运动、坚持服药）有希望的新药和老药新用蛋白激酶C-β抑制物----ruboxistaurin氨基葡聚糖----舒洛地特糖基化代谢终产物形成抑制物----维生素B6抗纤维化治疗----甲苯吡啶酮、抗CTGF抗体内皮素拮抗剂----avosentan、SP301肾素直接抑制物----阿利吉仑醛固酮拮抗剂----螺内酯、epleronone抗炎药----己酮可可碱过氧化物酶增殖活化剂----罗格列酮、吡格列酮病例举例病例举例病例特点肾活检病例随访结果糖尿病肾病的治疗要点内容提要中医中药治疗糖尿病肾病作用如何？糖肾方祝谌予时振声吕仁和糖肾方对STZ诱导糖尿病肾病大鼠的治疗作用1.DNAMarker2.Sham3.Model4.HighdoseTSF5.LowdoseTSF6.MN糖肾方对自发性糖尿病肾病大鼠的治疗作用randomizationPatientscreenSignedconsent2weeksrun-inTSFgroupPlacebogroupBasicwesternmedicinetreatment+TSFandBasicwesternmedicinetreatment+placeboExaminationspassedDataanalysis：Generallinearmodel&Mixedeffectlinearmodel糖肾方治疗糖尿病肾病的多中心临床试验2:1Allocationconcealment:atthedrugdistributionprocedureprotocoltime2007.6—2009.12centers6centersrandomizationStratifiedblockedrandomizationOutcomemessurementPrimaryoutcomeSecondaryoutcomeOthers24hoururinaryprotein,urinaryalbuminexcretionrateRenalfunctionandbloodlipidparametersTCMsyndromeandqualityoflifeDatabaseEpidataSingleinputStatisticalmethodsFASPPSSSMissingvalueimputationmeasurementdata:Generallinearmodel&MixedeffectlinearmodelNumerationdata：chisquaretestorranksumtest临床试验方案192patientsscreened11excludedRandomizedn=181TSF,n=122例（stageⅢ,n=65,StageⅣ,n=57）Withdraw,n=13discontinue,n=113excludedVialationofprotocol：n=4Onlybaselineinformation,n=9analysisFAS：n=109（stageⅢ,n=59,stageⅣ,n=50）PPS：n=105（stageⅢ,n=58,stageⅣ,n=47）

Withdraw,n=7discontinue,n=26excludedVialationofprotocol：n=2Onlybaselineinformation,n=4PLA,n=59（stageⅢ,n=31,StageⅣ,n=28）analysisFAS：n=53（stageⅢ,n=27,stageⅣ,n=26）PPS：n=48（stageⅢ,n=25,stageⅣ,n=23）

病例纳入流程TSF：TangshenFormulaPLA：placebo

基线水平分析

(1)Mainparameters：TherewerenosignificantdifferenceofthemainparametersbetweenTSFgroupandplacebogroup。基线水平分析(2)多中心临床研究表明：糖肾方具有调节脂代谢紊乱、减少蛋白尿、保护肾功能的作用P=0.026P=0.0204糖肾方治疗后血脂下降幅度

6家中心、随机双盲、安慰剂平行对照临床试验。注册号：ChiCTR-TRC-10000843P=0.02450糖肾方改善了2型糖尿病动物脂代谢异常和肝肾损伤自发性2型糖尿病模型db/db小鼠自发性2型糖尿病模型OLETF大鼠LETOOLETF糖肾方组36周龄56周龄db/mdb/dbdb/db+糖肾方油红OPASdb/mdb/dbdb/db+糖肾方db/dbdb/m蒙诺组36周龄56周龄肾小球硬化指数OLETFLETOLETO研究证实肌苷、腺苷、SAH和亚油酸含量是与糖尿病肾病患者肾功能进展密切相关的敏感性指标。以腺苷为例与对照组相比，糖肾方可以更好改善由于糖尿病肾病引起的体内代谢紊乱，并向正常水平发展，表明糖肾方在保护和恢复肾功能方面具有优于西药的疗效。中药组对照组给药前3个月6个月给药前3个月6个月肌苷（mg/L）0.33±0.150.13±0.07*0.082±0.034**0.32±0.040.14±0.02*0.089±0.021*腺苷（mg/L）0.82±0.320.27±0.12**0.35±0.14*0.93±0.050.87±0.27△△0.72±0.13△SAH（

g/L）10.12±2.735.03±0.76**4.86±0.93**8.15±0.875.67±0.69*5.06±0.55**亚油酸（mg/L）120.0±8.1120.9±14.2111.2±13.3120.0±8.1111.9±19.9132.1±27.1肌苷（mg/L）0.28±0.150.