血管性认知功能障碍随机对照试验的疗效评价

血管性认知功能障碍随机对照试验的疗效评价

血管性认知障碍（tci）是由脑血管疾病或脑血管疾病引起的一种不同程度的认知障碍引起的临床综合征。加拿大VCI研究联盟在调查基础上将其分3期:非痴呆性血管性认知障碍(VCIND)、血管性痴呆(VD)、混合型痴呆(MD),涵盖了血管性认知损害从轻到重的整个发病过程。目前常采用美国国立神经疾病和卒中研究所—加拿大卒中网血管性认知障碍统一标准和加拿大健康和衰老研究组拟定的诊断标准。国内曾对中国部分城市3万多个65岁以上老年人的调查发现,VD的发病率是1.1%。加拿大进行的CSHA研究显示65岁或以上人群患VCI的比例为5%,其中患VCIND(149人)的比例为2.6%。由于血管性危险因素是可以治疗的,因此及早识别有可能预防、延缓或减轻VCI以及AD的血管性恶化。都可喜(通用名为阿米三嗪萝巴新片,又名复方阿米三嗪片)是阿米三嗪(Almitrine)与萝巴新(Raubasine)按一定比例的混合制剂,由法国施维雅(Servier)公司合成、生产,于1978年上市。1988年,经卫生部批准在中国上市。由于能兴奋呼吸中枢,增加血氧浓度,改善脑细胞供氧状况并增加脑组织局部血流和氧代,因而用于改善认知障碍的治疗鉴于都可喜曾被普遍用于VCI等神经科疾病的治疗,并多次被作为阳性对照药用于多种干预措施的临床有效性评价,故亟需对既往以都可喜为阳性对照的临床试验结果进行重新审视。本研究借鉴循证医学系统评价的方法,阅读相关文献,对都可喜作为阳性药物对照的临床研究中治疗组的干预措施的疗效重新进行评价。1数据和方法1.1文献检索平台构建#1药物名:英文:Duxil、almitrine、raubasine、5023SE(都可喜未上市前在国外的批号)。中文:都可喜、阿米三嗪萝巴新。#2疾病名:轻度认知功能障碍、轻度认知障碍、认知功能障碍、认知障碍、认知受损、认知损害、血管性认知障碍、血管性认知功能障碍、认知功能衰退、认知功能缺损、认知残疾、腔隙性脑梗死、腔隙性梗死、多发性腔隙性梗死、多发性腔隙性脑梗死、血管性痴呆。#3研究类型:随机、随机对照、多中心研究、随机对照试验、临床试验、临床观察、观察、疗效观察。英文以“#1”计算机检索Cochrane图书馆(2012年第2期)、Cochrane协作网痴呆和认知改善组试验数据库(2012年6月)、MEDLINE(1966—2012年)、EMBASE(1974—2012年)数据库。中文以“#1and#2and#3”搜索中国生物医学文献数据库(CBM),万方医学数据库,维普数据库,中国知网4个数据库(均截止到2012年8月)。此外,还使用“Duxil”或“都可喜”为关键词检索了中国临床试验注册中心的相关研究。检索语言限于英语和中文。1.2包括和排除标准1.2.1研究类型1.2.2血管性痴呆性血管性认知障碍的诊断标准1)由血管因素导致的认知功能损害、程度未达到痴呆标准及已达到痴呆标准的患者,诊断标准参照DSM-IV的痴呆诊断标准,NINDS-AIREN的血管性痴呆和非痴呆性血管性认知障碍的诊断标准。2)对于认知障碍采用简易精神状态评价量表(MMSE)、临床痴呆评定量表(CDR)、日常生活能力量表(ADL)、Blessed行为量表(BBS)、功能活动调查表(FAQ)、长谷川痴呆量表(HDS)、韦氏记忆量表(WMS)之一测量的。1.2.3出现不使用其他特殊药物对照组应用都可喜,治疗组应用其他药物治疗(包括西药、中药,针灸、针药合用、中西医结合疗法等,不包含都可喜),研究期间不使用其他任何改善脑功能的药物,药物剂量、疗程、给药方式不做限定。1.2.4主要结局指标1)主要结局指标:采用MMSE评分。2)次要结局指标:CDR、ADL、BBS、FAQ、HDS、WMS之一测量。3)不良反应报道。1.2.5文献研究的基本情况1)文献类型为综述,基础实验研究、摘要、文献评价以及经验介绍、个案报道。2)原始文献试验设计研究的疾病涉及到老年痴呆或其他型痴呆。1.3排除标准独立阅读题和通过文本筛选文献两名评价者先独立完成文献检索工作,然后按照纳入和排除标准独立阅读题目和摘要筛选文献,决定文章是否纳入,如不确定则进一步查阅全文后确定。如果两名评价者对文章评议存在不一致,则征求课题组专家意见。1.4文献评价主要提取内容制定Excel数据提取表格,对符合纳入标准的文献进行提取和核对,两名评价者分别提取,双方有异议时,请第三方专家裁定。主要提取内容为:两组基线情况、文献的随机方法、随机隐藏、盲法、干预措施、结局指标类别;各量表评分提取例数、均数和标准差。1.5偏倚风险评估两个评估员使用CochraneHandbook5.0的偏倚风险评估工具独立进行质量评价。从随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源6个方面进行评估。1.6cohen’d效应量的计算计量资料采用均数±标准差(ue0af±s)表示,用EpiCalc2000进行两独立样本的t检验,P<0.05为差异有统计学意义,用SPSS18.0进行Cohen’d效应量的计算,以0.2为等效与优效临床试验的界值,0.2-0.3为临界区间。2结果2.1更新类文献,即编码文献,5篇,5,26,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32最终纳入19篇文献[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28],中文文献16篇[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,21,22,23,24,25,26],英文文献3篇。文献检索和筛选流程见图1。2.2嵌入式研究的基本特征2.2.1纳入及试验地点共纳入19个随机对照试验,其中2个研究为3组比较的临床试验,共21个试验措施与都可喜的组间比较,纳入1564例门诊或住院患者,试验地点均在中国大陆。所有试验均采用DSM-Ⅳ的痴呆诊断标准和NINDS-AIREN的血管性痴呆的诊断标准。2.2.2干预措施2.2.3adl卷数表所纳入的19个试验均采用了量表作为测量指标,所有研究都涉及MMSE[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28],涉及ADL8篇[15,21,22,23,24,25,26,28]、BBS7篇[10,12,13,14,16,18,20]、FAQ1篇、HDS3篇、WMS1篇,其他量表未涉及到。18个试验均报告了试验组和对照组的治疗前后MMSE量表评分,1个试验MMSE量表未报告完整,1个试验ADL量表数据未提供。2.2.4肠道不良反应6个试验进行了安全性评价[14、18-19、23-25],其中3个试验未出现不良反应[14、24-25];1个试验的都可喜组有2例出现胃肠道不良反应,未报告有无特殊处理和消失时间;1个试验的都可喜与安理申联合治疗组出现了头晕、恶心、轻度腹泻,但反应较轻,未报告有无特殊处理和消失时间;1个试验的对照组和试验组均2例出现轻微恶心、腹胀症状,未予特殊处理,未报告结束时间。其余13个试验均未提及安全性评价。所有的文献未使用副反应量表(TESS)评分。2.3包括方法研究的质量2.4纳入试验的疗效分析采用各试验组与都可喜对照组间Cohen’d效应值对纳入文献各试验措施的疗效进行分析,其中采用MMSE量表比较的结果见表3,采用ADL量表比较的结果见表4。3文献回顾2组患者的疗效Cohend系数是常见的用于测量独立样本t检验效应大小的统计量,计算方法为组间均数差除以合并标准差,此统计量可消除在效应量小情况下,由于样本量大而造成的差异有统计学意义的情况。大部分学者采用0.2、0.5、0.8代表效应微弱、中等、强效的临界点,亦有人认为0.3为微弱效应界值。本研究中以0.2为界值,0.2~0.3为临界区间,故认为Cohen’d<0.2为无效(等效性试验),0.3及以上为有效(优效性试验)。本系统评价纳入的19个研究均为治疗血管性痴呆的随机对照试验(共21个组间比较),方法学质量总体较差,多数研究随机方法描述不清,只有一个研究描述了随机分配方案的隐藏。21个组间比较中,以MMSE量表结果看,6个为优效性试验[11,13,15,23,26a,28](Cohen’d≥0.3),但表2、3的质量评价结果显示均为低质量研究;5个为等效性试验[14,16,18,24a,27],3个对照组疗效优于治疗组的优效性试验[17,24b,26b];另有7个试验效应值位于0.2~0.3临界区间[10,12,19,20,21,22,25]。VCIND是血管性认知障碍的初级阶段,虽然最新循证医学证据表明都可喜对血管性认知障碍初级阶段的治疗无效,但并不能简单推断出对其严重阶段的血管性痴呆也没有疗效。如两篇有关都可喜治疗痴呆疗效与安全性的系统评价显示:3个中药或针灸治疗痴呆以都可喜为对照的临床试验,两组对MMSE均有改善,但组间差异无统计学意义;3个低质量的RCTs纳入206例VD患者,结果提示在标准治疗(安理申、脑复康)的基础上,都可喜相比于安慰剂可以改善VD患者MMSE评分2.04分(95%CI:[1.43,2.66])。本研究所获得的6个“优效性试验”所纳入患者为VD或MID患者,属于血管性认知障碍的进展阶段。其中3个试验中,试验组与对照组比较差异有统计学意义。提示:尽管都可喜作为VCIND的治疗药物和阳性对照存在问题,但是这6个试验中试验组治疗措施对VD或MID的疗效值得进一步研究。尽管如此,笔者认为8个研究(5个等效性试验[14,16,18,24a,27],3个对照组疗效优于治疗组的优效性试验[17,24b,26b])中试验措施的临床疗效值得进一步商榷,其对血管性认知障碍的疗效有待高质量的安慰剂对照临床试验予以证实;另有7个组间比较的效应值位于0.2~0.3临界区间[10,12,19,20,21,22,25],其治疗措施的临床有效性亦值得进一步探讨。随机对照试验,无论是否采用盲法。英语和中文语种。见表1。对照组的干预措施均是都可喜,试验组的干预措施有13篇是药物治疗[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,24,25],5篇是针灸治疗,1篇是针药结合治疗。其中药物治疗有3个试验使用天智颗粒为试验药,每日剂量均是3包,频率为每日3次,疗程均为两个月。见表2。19个研究中试验措施为西医药的临床试验只有一个,其余18个均为中医药和针灸的临床试验,这种现象值得深思。中国的临床试验大多采用阳性对照药而非安慰剂对照,本研究提示,以疗效证实为主