药物制剂的稳定性

第十 药品制剂的稳定（一）药品制剂生产后来须经检查符合原则后方可出厂，在运输、贮存、销售、直至临床使用之前也必须符探讨其影响因素，寻找避免或延缓药品降解，增加药品制剂稳定性的多个方法，预测制剂在贮存期间符合质量原则的最长时间即使用期。药品制剂的稳定性重要涉及化学和物理两个方面。化学稳定性是指药品由于水解、氧化等因素发生化学降解，造成药品含量（或效价）下降、产生有毒或副作用的降解产物、色泽发生变化等。物理稳定性是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂的结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，片剂的崩解度、溶出速度变化等。有关物理稳定性，在本书的有关章节已作了介绍，本章重要讨论药品制剂的化学稳定性。内容涉表零级、一级（伪一级）半衰期使用期C-C0=-lgC=-表中，C0t=0，Ct，k，t1／250%所需t0.910%所需的时间，即使用期。表中公式在预测药品稳定性时经常使（二）水解是药品降解的重要途径之一，属于这类降解的药品重要有酯类（涉及内酯）、酰胺类（涉及内酯类药品：H+、pH3.4～3.6pHpH5.8。pH6.6，t1/239（注射用粉针剂），临用前可用178%VRpH4～79氧化也是药品降解最常见的反映之一。失去电子为氧化，因此在有机化学中常把脱氢称为氧化。微烯醇类药品：C是这类药品的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。AD（一）pHpHpHpHVpHVpHSpH-速度曲线呈钟形。图为VpHpH，pHmpHpH4pH5.5～7.OG溶剂的影响溶剂作为化学反映的介质，其极性对药品的水解反映影响很大，可用介电常数来阐明这离子强度的影响制剂处方中往往需要加入某些无机盐，如加入电解质调节等渗，加入抗氧剂避免氧表面活性剂的影响溶液中加入表面活性剂可能影响药品稳定性。某些容易水解的药品加入表面活性5%月桂醇硫酸钠，30℃t0.964min1150min。OH-OH-对酯键的攻打，从而提高了苯佐卡因的稳定处方中辅料的影响某些制剂处方中的辅料对药品稳定性有很大的影响，如片剂润滑剂硬脂酸镁能够1（二）温度的影响温度是环境因素中影响药品制剂稳定性的重要因素之一。普通说来，温度升高，反映速是粗略预计温度对反映速度的影响。有关温度对反映速度的影响，Arrhenius光线的影响光是一种辐射能，光线的波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反映，加速药品13.5%，4空气（氧）的影响对于易氧化的药品，除去氧气是避免氧化的根本方法。注射液生产上普通在配液25%C金属离子的影响微量金属离子对自氧化反映有明显的催化作用，它们重要是缩短氧化作用的诱导期，提高游离基生成的速度，操作过程避免使用金属器具，还可加入金属螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等0.005%～0.05%。有时螯合剂与亚硫酸盐抗氧剂合用效果更佳。湿度和水分的影响湿度和水分对于固体药品制剂稳定性的影响很大，有关内容将在固体药品剂型的包装材料的影响光、湿度、空气等影响。包装材料的选用及包装设计应以排除这些因素为目的。同时包装材料与药品制剂的互相作用，也会影响药品制剂的稳定性。可造成药品吸湿降解；有吸着性，药液中物质可被塑料吸着，塑料中的物质也可迁移加入药液。高密度聚乙烯容器，刚性、表面硬度、拉伸强度增大，水蒸气与气体透过速度下降，可作为片剂、胶囊剂的包装材料。（三）／β（一）Van’tHoff（二）固体药剂的晶型变化与稳定性的关系物质在结晶时受多个因素影响，经常由于结晶条件不同，造成B固体药品制剂的吸湿水是化学反映的介质，固体药品吸取水分后，在表面会形成一层液膜，降解反G1%下列。水分含量愈高，药品降解速度愈快。为探讨固体制剂的吸湿性能，需进行湿度加速实验，即在多个湿度条件下测定其吸湿速度和平衡吸湿（CRH）CRH固体药品制剂之间的互相作用黏合剂等。药品与药品、药品与辅料配伍后，各组分之间的互相作用可能造成药品的降解，如头孢环己烯胺欲制成粉针剂，选用磷酸钠、无水碳酸钠、三羟甲基氨基甲烷等碱性物质使之成盐而增加溶解度。稳定性研究发现该药品只能与无水碳酸钠配合，与其它碱性物质配伍后，DTA光、湿气等条件下进行加速实验，考察药品与辅料之间与否有互相作用发生。DTADSC规定新药申报必须进行稳定性研究，其目的是考察原料药或药品制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学根据，同时通过实验建立药品的使用期。（一）40℃实验。5%下列，其它考察项目符合规定，则不再进行此项实验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和溶液（92.5%，25℃）。强光照射实验（二）加速实验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药品的化学或物理变化，探讨药品的稳定性为制剂3在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%6±2%，相对湿度±5%，状况下（NaCr04，30%，64.8%）6对温度特别敏感的药品制剂，预计只能在冰箱（4-8℃）（25±2）℃、相对湿度（60±10）%6则应在（40±2）℃、相对湿度（25±5）%的条件下（2CH3COOK·3H20）进行实验。（三）3（25±2）（60±10）30、3、6、9、121218243695%可信限进行统计分析，得出合理的使用期。3则取其平均值为使用期限，若差别较大，则取其最短的为使用期。如数据表明，测