药物化学知识点总结1

PAGEPAGE17第一篇：总论主要内容：药物化学的起源及发展、药物化学与其他学科的关系、药效及药动学、新药设计的基本方法、新药开发的基本程序。需要掌握的基本概念：1药物及药物化学2先导化合物及来源，先导物优化的基本方法3经典及生物等排体4影响药效的因素5药物代谢：I相反应和II相反应6药物作用的靶点7计算机辅助药物设计第一章：药物化学及发展过程第一节：药物及其分类、药物化学定义一药物和药物的分类：1药物及药物的分类药物：对疾病具有预防、治疗和诊断作用或能够调节机体功能的物质。按药物的用途可分为：预防药、治疗药、诊断药和保健药。按药物的组成可分为：草药（天然药物）、无机药物、合成药物、生物药物。2合成药物及分类方法合成药物：由精细化学品出发，通过化学反应制备的药物，或由天然产物出发，经化学修饰制备的药物。合成药物的分类方法：（1）依据药效分类；如麻醉药、镇痛药、抗炎药、抗菌药等。该种分类方法适合于医学专业。（2）依据药物作用的生化过程分类；如抗组胺药（组胺是生物体内生化过程的产物之一，与过敏、胃酸分泌等有关）。该种方法适合于生化专业。（3）依据化学结构分类；如β-内酰胺类、四环类抗生素，三环类抗炎药。具有类似的化学结构，但有时药效不同，如磺胺类药物：抗菌、抗糖尿病。该种方法适合于化学专业。（4）依据药物作用靶点分类；如抗乙酰胆碱酯酶、作用于β1、β2等受体的药物。该种方法适合于药物化学专业。二药物化学的定义、研究内容及与其他学科关系1药物化学的定义Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicinalandpharmaceuticalsciences.Itconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandconstructionofstructure-activityrelationships.2药物化学的研究内容药物化学是一门综合性学科，以化学为基础，涉及到生物化学、医学、药学等学科。主要的研究内是设计和合成新药。具体地说，基于生物科学所揭示的潜在药物靶点，建立药理活性筛选模型，参考内源性配体和已知活性物质的结构特征，利用计算机技术设计并合成新的有效物质。基础药物化学主要研究内容：药物制备原理、合成路线选择、反应条件优化及质量分析方法和控制。高等药物化学的主要内容：设计并合成新药的方法—目的是创制新药、改进现有的药物。3药物化学与其他学科的关系药物化学是药学最重要的基础学科。与有机化学（合成、质量控制）生物化学（靶点的选择、药理模型的建立），医学（药效及毒性的评价）、计算机科学（药物的设计）密切相关。有机化学及合成是其基础。第二节：药物化学的发展过程一药物化学的起源—19世纪-20世纪初1草药及魔法阶段—19世纪以前利用自然界的现有物质（主要是植物）治疗疾病。如鸦片用于镇静和镇痛；可可树叶减少饥饿感，使人兴奋；金鸡钠树皮对疟疾有效；吐根用于治疗痢疾和发烧。大部分为安慰剂。伴随宗教仪式进行，增强精神作用。2启蒙阶段—19世纪化学学科的出现—建立了实验程序和理论。实验方面：结晶、萃取、蒸馏技术—为提取有效成分奠定了基础。理论方面：分析—建立了确定分子式和简单分子结构的方法；合成—按预定方式改变化合物的结构。（1）提取活性成分—主要是从天然产物中提取生物碱：吗啡、可卡因、喹宁、尼古丁、咖啡因、马钱子碱、吐根碱、秋水酰碱、可待因和颠茄碱。发现活性成分比混合物有效；甄别出安慰剂。小规模家庭生产、出售。（2）结构确证：能够确定物质分子量和分子式，通过化学反应确定结构式（酯化反应、酸碱反应）。确定可卡因结构近100年，吗啡超过100年。（3）合成及半合成：全合成：简单的麻药--乙醚、氯仿（产妇麻醉、深度睡眠，氯仿具有致癌作用）。半合成：有吗啡出发，通过酰化反应制备海洛因。（4）给药方式的改变：发现由口服给药可以改变为皮下注射。吗啡的口服给药的活性低，经皮下注射给药，是强效活性镇痛剂。（5）负面效应：活性成份的副作用大（实际上与剂量有关），对成瘾性和耐药性没有进行充分评估。如海洛因（吗啡的酰化物）的上市。二药物化学的初步发展阶段—20世纪初—20世纪30年代（1）化学治疗概念的建立1907年，Ehrlich合成了砷化合物Salvansan,用于治疗寄生虫和梅毒。1908年获诺贝尔奖。以此为基础，提出化学治疗概念，即一些化合物可选择性地作用于寄生虫或细菌，但对人体无害。选择性作用是药物设计的基础。事实上药物的毒性取决于药物的使用和用量。（2）合成药物：合成了巴比妥类催眠剂和局麻药。如苯巴比妥和戊巴比妥；由可卡因进行简化，制备了普鲁卡因。初步形成了简化复杂的天然产物，可以获得有活性物质的理念。(3)提取分离内源性物质分离纯化出体内天然性物质，并进行了药理活性测试。分离出神经递质去甲肾上腺素、组胺；激素甲状腺素、胰岛素；维生素B1和Vc。这些化合物的提取分离揭示了体内的生化反应过程，同时促进了化学反应的发展，为代谢拮抗药物的设计与合成奠定了基础。(4)初步管理法规的建立由于海洛因上市5年后，出现了严重的副作用，1906年，以法律的形式规定食品和药品必须进行正确标记。但没有要求有效性和安全性试验。三抗生素的出现—1930-1945年1抗菌药磺胺的发现1930年，发现百浪多息可治疗细菌感染，其活性成分为体内代谢物对氨基苯磺酰胺。作用机制是阻断细菌细胞生长所必需叶酸的生化合成过程，抑制了细菌细胞的生长，属于抑菌剂。人和哺乳动物可从食物摄取叶酸，不需自身合成，故具有选择性毒性。证实了有效的药物必须具有选择性作用和利用体内代谢物可以设计出药物的理念。目前还在应用磺胺嘧啶，在二战时期曾挽救了丘吉尔的生命。2青霉素的发现1920s，在真菌的分泌物中，分离出青霉素G（苯青霉素）、V（苯氧青霉素）。40s，开始上市供应。作用机制是抑制细菌细胞壁的形成，属于杀菌剂，在细菌繁殖期使用效果最好。由于人体细胞没有细胞壁，对人体细胞的生长繁殖无作用。对细菌具有选择性作用。3提取分离内源性物质在此阶段，从生物体内提取分离化合物的工作仍在继续。分离出甾体激素，如雌二醇、睾丸激素、孕激素和皮质激素；维生素如核黄素B2、烟酰胺、B6(吡多醇)、生物素和A1。4X-射线衍射技术的出现该技术出现，为确定物质结构发挥重要的作用。为后来从分子水平上理解药物与靶点的相互作用及计算机辅助药物设计奠定了基础。在此期间，确定了麦角甾醇和青霉素的结构。5管理法规的完善二战之前，药物上市前不要求安全性和有效性试验，但需要正确标记。1937年，出现了磺胺悲剧，用乙烯基乙二醇作为磺胺药物的溶剂，治疗咽喉肿痛。107名儿童丧失生命。此后，要求新药上市时必须进行安全性试验，详细描述用途，进行新药申请，但不需临床试验。四药物化学的快速发展期—1945-1970s1治疗细菌感染的药物（1）从微生物的代谢产物中分离得到四大素：1944年，分离出氨基糖苷抗生素—链霉素。1948年，分离出四环素—金霉素（氯四环素）；同年分离出头孢菌素。1952年，分离出大环内酯类抗生素—红霉素。Becchem，1960年分离出6-APA；1976年分离出β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸。（2）全合成抗菌药开发出系列喹诺类抗菌药，由耐啶酸发展到吡哌酸及诺氟沙星。2抗精神病(精神分裂症、焦虑症、抑郁症)类药物作用于中枢神经系统类药物（1）强效安定药—治疗精神分裂症吩噻嗪类氯丙嗪和丁酰苯类氟哌啶醇，作用机制是通过抑制中枢神经系统多巴胺活性，发挥镇静作用。（2）弱效安定药—治疗焦虑症苯二氮卓类安定药：利眠宁、地西冸。（3）情绪安定药—治疗抑郁症三环类药物:神经末梢细胞膜的稳定剂,抑制5-HT的重吸收。单胺氧化酶抑制剂（MAOI）异丙烟肼。无机药物碳酸锂。3心血管类药物（1）钙离子通道拮抗剂--二氢吡啶类化合物，用于治疗心绞痛。（2）β-受体阻滞剂—普萘洛尔。4抗哮喘药β2-受体激动剂，不作用于β1受体，沙丁醇胺。5抗溃疡药以体内的内源性物质组胺出发，进行药物设计并合成。作用于H2受体，1976年开发成功西咪替丁，1988年雷尼替丁上市。6局麻药在1948年开发的普鲁卡因的基础上，开发出利多卡因，用于牙科手术。7口服避孕药对内源性物质孕激素（黄体酮）进行结构改造，引入炔基，得到口服的炔诺酮，1960年上市。8药物设计理念的改变由试错法，药效导向的药物设计过渡到药效和选择性并重。在药物设计过程中，充分考虑化合物与靶点的相互作用，可以说是由结构为导向的药物设计。9现代管理规则1950s，反应停事件的出现，促进了管理规则的完善。要求新药必须进行安全性试验（三致试验）。10社会影响大量药物的上市，延长了人类的寿命，对环境、就业、粮食供应产生了巨大影响。药物的成瘾性带来严重的社会问题。为效益而不是为了人类健康提高生活质量，销售药物。五合理药物设计（1970s-迄今）在新药开发中，从只注重药效，随机发现、改造药物，发展到药动、药效并重，目前药物设计已变成多门学科交叉，综合运用，进行合理的药物设计--以靶点结构为导向的药物分子设计，药效与药代并重的设计新药的方法。具体的研究内容如下：生物学尤其是分子生物学的进展、基因工程、蛋白质化学为发现新的药物靶点奠定了研究基础。计算机技术的发展，可以进行分子模拟，使药物分子与靶点的相互作用变得直观和量化，虚拟筛选加快了药效评价速度。化学的进展，不对称合成、纯化技术、组合化学技术，2D-NMR为先导化合物的发现及优化提供了新的来源及手段。草药组方的优化。跨国制药公司的组建，加快了新药的研发速度。面临的挑战：癌症、细菌病毒感染、老年性疾病的药物开发。BasicConceptsMedicinalchemistryMedicinalchemistryisthedesignandsynthesisofnoveldrugs,basedonanunderstandingofhowtheyworkatthemolecularlevel.Ausefuldrugmustinteractwithamoleculartargetinthebody（pharmacodynamics)andalsobecapableofreachingthattarget(pharmacokinetics).Drugs：Drugsarenormallylowmolecularweightchemicalsthatinteractwithmacromoleculartargetsinthebodytoproduceaphamacologicaleffect.Thateffectmaybebeneficialorharmfuldependingonthedrugusedandthedoseadministered.Classificationsofdrugs:Drugscanbeclassifiedaccordingtotheirpharmacologicaleffect,theparticularbiochemicalprocesstheyaffect,thetypeofstructurestheyare,orthemoleculartargetwithwhichtheyinteract.Thelastclassificationisthemostusefuloneinthemedicinalchemistry.Ingenenal,therearethreemainphasesingettingadrugtothemarket–drugdiscovery,drugdesign,anddrugtesting/developmemt.Drugdiscovery:Mostmedicinalchemistryprojectsstartbyidentifyingadrugtarget.Atestingprocedureisthendevelopedandasearchismadeforacompoundhavingthedesiredactivity—aleadcompound.Drugdesign:Analogsoftheleadcompoundaresynthesizedandtested,allowingidentificationofstructuralfeatureswhichareimportantforactivity.Thesefeaturesareretainedduringthedesignofanalogswithimprovedpharmacodynimicandpharmacokineticproperties.Drugtestinganddevelopment:Drugsarepatentedasquicklyaspossible.Pre-clinicaltrialsarecarriedouttoassessthepropertiesandsafetyofthenewdrug.Iftheseprovesatisfactory,clinicaltrialsarecarriedout.Thedevelopmentofalarge-scalesynthesisproceedsinparalleltothebiologicaltesting.Regulatoryauthoritiesareresponsibleforapprovingdrugsforclinicaltrialsandthemarketplace.Thechemist’scontribution:Agraduatewithachemistryormedicinalchemistrydegreehasskillswhichareapplicabletovariousfieldswithinthepharmaceuticalindustry,suchasdrugdiscovery,drugdesign,qualitycontrol,radiosynthesisandmanufature.第二章:药效及药代第一节：药效学简介药效学是研究药物分子进入生物体内，与体内的特定部位或靶点相互作用，通过系列的生化反应，从而呈现出生物活性；是药物对机体的作用。一药物产生生物活性的本质药物分子进入体内后，经过吸收、转运到达作用部位，与特定的组织或靶点相互作用，影响其功能，通过系列的生化作用，产生生物活性。产生活性的本质是药物分子与体内的特定组织活靶点的相互作用。根据作用方式，可将药物分为结构非特异性药物和结构特异性药物。结构非特异性药物的活性主要取决于分子的各种理化性质，与分子的化学结构关系不大，当结构有所变化时，活性变化不大。结构特异性药物的活性与分子的理化性质有关外，主要受分子的化学结构影响，这与靶点的相互作用有关，分子结构微小改变，直接影响活性。影响药物活性的因素是药物的理化性质和与靶点的相互作用。作用于同一靶点呈现相同生物活性的药物，化学结构中通常具有相同的结构片段，称之为药效团，与活性密切相关，其余的部分对活性影响不大。广义的药效团的定义是，具有相同的疏水、电性、立体性质及相似的构象，能与靶点的特定部位匹配，发生作用的三位空间结构部分。药效团在药物分子设计中至关重要。二影响药效的因素1药物的理化性质对活性的影响无论何种给药方式，药物要进入血液循环，通过各种生物膜，到达作用部位，并达到有效浓度，与靶点相互作用，才能呈现活性。由于生物膜的固有结构，药物分子必须具有一定的疏水性，才能穿越生物膜。有些化合物在体外具有良好的活性，但进入体内后，活性消失，这与药物分子的理化性质有关。药物的理化性质直接影响药物的动力学性质（吸收、分布、代谢、排泄）。对药效影响较大的因素是溶解度、脂水分配系数和解离度。2药物与靶点的相互作用对活性的影响到达作用部位的药物分子，只有与靶点相互作用，才能发挥生理作用，表现出生物活性。药物分子与靶点的相互作用，与药物的分子结构密切相关，尤其是结构特异性药物。相互作用方式可分为2种类型:a)可逆作用，包括静电作用、氢键、疏水、范德华力、电荷转移络合物。b)不可逆作用，通过形成共价键相互作用，药物分子与靶点相连，使其失去作用；如抗癌药烷基化剂、β-内酰类抗生素和抗炎药阿司匹林。临床上应用的大部分药物是通过可逆性相互作用呈现活性。电荷转移络合物举例：二甲苯+硝基苯。3药物分子中各基团对药效的影响药物分子的整体结构决定药效，但分子中的特定基团或片段对药效影响巨大。烃基或芳烃基可增加脂溶性和范德华力，尤其是作用于中枢神经系统的药物，脂溶性较大。卤素主要是氟和氯，可改变脂水分配系数，引起整体分子的电荷密度变化。-OH、-SH、-SO3H、-COOH、-CONH-可以增加水溶性，提供氢键的受体或供体，对分子的活性具有重要影响。氨基对分子的活性影响亦较明显。一级胺的活性最大，但往往毒性亦较大。4分子的电荷分布对活性的影响对氨基苯甲酸二乙氨基乙酯具有麻醉作用，而对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯则没有麻醉作用。5立体因素对活性的影响（1）Z、E异构体对活性的影响不同的异构体中各基团的相对位置不同，故对活性具有较大的影响。如乙烯雌酚，反式体有效而顺式体无效。抗精神病药氯普噻吨的顺式体的作用比反式体强5-10倍。（2）手性对活性的影响构成人体蛋白质的氨基酸具有手性，故手性对药物活性有影响。a一种异构体有活性，另一异构体无活性。b不同的光学异构体活性大小不同。c不同的光学异构体呈现不同类型的活性。d光学异构体呈现相等的生物活性。（3）构象异构体对活性的影响同一化合物不同构象的各基团在空间排列次序相同，但伸展方向不同。只有与靶点作用部位互相匹配的构象才呈现活性。药物分子与受体相互作用，与受体互补匹配的构象为药效构象。药效构象不一定是分子的优势构象。a药物分子的不同构象，作用于同一受体，但产生的活性强弱不等。b构象不同，作用于不同的受体，产生不同的生物活性。如组胺c优势构象为药效构象，呈现生物活性。如多巴胺。d等效构象。药物分子结构不同，但具有相同药效团，构象相似，产生相同或相近的生物活性，也称之为等效构象。如维甲酸、芳维甲和丁羟胺酸，具有相近的构象，均具有诱导细胞分化的活性。第二节：药物代谢药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在有机体内酶的作用下发生一系列化学反应，排除体外。是机体对药物的处置。药物代谢反应的类型：官能团反应（PhaseI）和结合反应（PhaseII）。PhaseI反应是指药物分子在体内进行的官能团转化，在酶催化下进行氧化、还原、水解等反应，引入极性较大的基团，如羟基、羧基、氨基和巯基等，增大药物分子的极性。PhaseII是指在PhaseI反应的基础上，与内源性的极性小分子结合，增加水溶性，有利于排除体外。药物的代谢与药物的作用、副作用、给药剂量、方式、药物作用时间和药物之间的相互作用密切相关。是药物化学研究的重要领域之一。一官能团反应（FunctionalizationReactions）官能团反应类型：氧化反应、还原反应和水解反应。催化剂：肝微粒体中的混合功能氧化酶。主要存在于肝脏的内质网，少部分存在于消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中。此外，参与药物代谢的酶还有存在于肝细胞的醇脱氢酶、肝细胞中的单胺氧化酶及存在于肝和其他细胞中的羧酸酯酶、酰胺酶等。混合功能氧化酶的组成：黄素蛋白类的NADPH、细胞色素P450还原酶、血红蛋白类的细胞色素P450及脂质。最重要的是细胞色素P450酶。1氧化反应--药物分子中引入羟基，增大分子极性氧化反应是药物代谢的主要反应类型之一，通过氧化反应，在药物分子中环系或脂肪链片断引入羟基、羧基；在N、O、S原子上脱烃基或形成N、S的氧化物。（1）芳环的氧化β-受体的阻滞剂（降压药）普萘洛尔、降血糖药苯乙双胍经代谢后，转化成对位羟基化合物。电子云密度愈高，愈易被氧化。含羧基的丙磺舒不被氧化，安定分子中的2个苯环，1个易被氧化。氧化机制是形成环氧化物。但该中间体的活性高，易引发癌症。（2）烯烃和炔烃的氧化药物分子中含有烯烃片断，通过环氧化合物，进一步反应形成反式乙二醇结构。如抗惊厥药卡马西平，卡马西平属于生物前体。药物分子中含有炔基更易被氧化，如进攻端基炔的末端，通过烯醇式重排，形成醛，最终产物是羧酸。如进攻非端基碳原子，则与催化剂中的卟啉环中的N发生烃基化反应，得到α-氨取代的羰基化合物。（3）烃基的氧化饱和烃基难于氧化代谢，但与芳环相连时，作为侧链易于氧化。氧化的部位通常发生在末端、末端减一位或α位，形成羟基化合物，进一步氧化，形成醛酮或羧酸，或直接发生结合反应，排除体外。（4）脂环的氧化含有脂肪环药物易在环上发生氧化，形成羟基化合物。如降糖药醋磺己脲的主要代谢产物是反式羟基化物。(5)胺的氧化药物分子中通常含有脂肪胺、芳胺或酰胺片断。代谢途径比较复杂。主要是通过α位氧化、N氧化或水解途径代谢。含有氨基的药物，经α-氧化代谢后，得到低一级的胺，通常具有活性，但对中枢神经系统毒性也增强。(6)醚及硫醚氧化含有芳醚结构片断的药物，通常发生α位氧化脱烃基反应。最易脱除的烷基是烃基。硫醚的氧化物有3种：α位氧化脱烃基反应、脱硫和S氧化。2还原反应药物分子在体内酶作用下，可以发生还原反应，转化成羟基、氨基，增大分子极性。主要是含有羰基和硝基及亚硝基药物可发生还原反应。(1)羰基的还原醛酮在酶催化下还原成相应的醇。(2)硝基和偶氮化合物的还原硝基或偶氮化合物经多步还原反应，最终转化成氨基化合物。3水解反应水解酶在体内分布广泛，水解反应是酯类药物代谢重要和普遍途径。当药物分子中含有酯或酰胺健时，可水解成相应的酸、醇和胺。位阻对水解反应影响较大。如阿托品50%以原型的形式从尿中排出,其余部分的代谢也没有水解。如抗心律失常药普鲁卡因胺的水解代谢速率比普鲁卡因慢。二结合反应药物分子经PhaseI代谢反应，转化成羟基、氨基、羧基等化合物，在酶的催化下，与内源性的强极性物质结合，进一步增大极性，形成水溶性的物质，排除体外；这一过程称之为PhaseII反应或结合反应。内源性的强极性物质包括：葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等。1与葡萄糖醛酸结合（GlucuronicAcidConjugation）药物的一级代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中常见的反应。含有羟基、羧基、氨基、巯基的药物或其代谢物均可与葡萄糖醛酸反应，形成O-、N-和S-葡萄糖醛酸苷衍生物。反应具体分两步进行：首先葡萄糖醛酸与尿苷二磷酸反应，形成活化物尿苷-5-二磷酸-α-D-葡萄糖醛酸（UDPGA）；其次在肝微粒体中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化下，与羟基等反应，形成葡萄糖醛酸化合物吗啡、氯霉素和吲哚美辛通过醚键和酯键形成葡萄糖醛酸苷磺胺和丙硫氧嘧啶可形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷；但稳定性差，含N的药物或其代谢物可通过氧化或乙酰化途径代谢。药物代谢物分子量小于300，一般通过尿排泄；大于300，通过胆汁排泄。在经胆汁排泄过程中，葡萄糖醛酸化合物可以发生水解，重新游离出PhaseI代谢物，可被肠道吸收，形成肝肠循环，使药物在体内的保留时间延长。当体内葡萄糖醛酸结合代谢失调时，可导致药物蓄积中毒。2与硫酸结合含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳胺的药物或PhaseI代谢物可以与硫酸结合，排除体外，但不是药物代谢的主要形式。内源性的化合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素可通过此途径代谢，与其结构类似的化合物通过该途径代谢。如抗哮喘药沙丁醇胺和降压药异丙肾上腺素的代谢。3与内源性氨基酸结合含有羧基的药物或PhaseI代谢物可与甘氨酸、谷氨酰胺结合形成代谢产物。羧基在乙酰合成酶的催化下，与三磷酸腺苷（ATP）和辅酶A（CoA）反应，形成酰基辅酶A，再经N-酰基转移酶催化，将酰基转移到氨基酸上，形成氨基酸的结合物。如抗过敏药溴苯那敏和抗惊厥药苯乙酰脲的代谢。4与谷胱甘肽或巯基尿酸结合谷胱甘肽是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽，在体内含量较高。谷胱甘肽的分子中含有巯基，具有较强的亲核性，可与具有亲电性的药物或代谢物反应。形成的产物可直接排除体外，也可进一步转化，脱出甘氨酸和谷氨酸，最终以巯基尿酸的形式排出体外。催化谷胱甘肽巯基转移酶具有特异性。谷胱甘肽对正常的细胞具有一定的保护作用。5乙酰化结合含有芳香伯胺的药物或含酰胺键和硝基的药物的代谢物的主要代谢途径；在乙酰基转移酶作用和乙酰辅酶A的参与下，形成乙酰胺化合物，无活性或毒性低；是有效的解毒途径。与以上代谢途径不同，代谢产物的分子极性没有增加，反而降低；排出体外减慢。但活性、毒性降低。6甲基化结合甲基化结合反应对一些内源性的活性物质如肾上腺素得失活发挥重要的作用。药物分子中的N、O、S原子在甲基化酶的作用下可发生甲基化结合。第三节药物代谢的影响因素及在新药研发中的应用药物代谢是药物研究的重要内容之一，直接影响药物应用和新药开发。药物在体内代谢过程与药物本身的化学结构密切相关，同时也受到其他因素的影响。药物代谢的影响因素：种属差异性、个体差异性、年龄的差异、药物之间的相互影响一药物代谢的影响因素1种属差异性不同种属的哺乳动物，通常对同一药物的代谢途径不同；即使代谢途径相同，代谢速率也会不同。在新药研发过程中，动物体内的代谢过程研究结果不能直接应用到人体中。如抗凝血药双香豆乙酯在兔子和人体内的代谢途径不同。2个体差异性药物代谢在同一种属中个体差异也会有所不同。如抗抑郁药地西帕名，有时不同人之间的血药浓度会相差30倍；而抗精神药氯丙嗪个体性差异比较小。药物代谢的个体差异性的重要原因之一是遗传因素不同使代谢酶的水平不同。N-乙酰转移酶的个体差异，会造成经乙酰化途径代谢药物的代谢速率不同，使用时需要调节用药量，如抗结核药异烟肼。3年龄的差异幼儿和老年人的药物代谢能力的低于成年人，这与幼儿的酶系统发育不全和老年人的酶系统的活性低有关，所以用药时，应适当减量。4药物之间的相互影响2种或2种以上药物同时服用或短时间内先后服用，有些药物在代谢过程中会发生干扰，可能使疗效增强甚至出现毒性反应，也可能使疗效减弱甚至导致治疗失败。其原因在于一些药物对药物代谢酶具有抑制或诱导作用，使其活性降低或提高，影响到其他药物的代谢。如H2受体拮抗剂西咪替丁对细胞色素P450酶的亚型具有抑制作用，当与其他药物合用时，如华法林、苯巴比妥等，会影响其代谢，需要适当地降低剂量，或改用其他的药物如雷尼替丁或法莫替丁。有些药物对细胞色素P450酶具有激动作用，提高其活性，如苯巴比妥是P450酶几个亚型的诱导剂。服用苯巴比妥后，加速强心药洋地黄，抗精神病药氯丙嗪消炎镇痛药保泰松等药物的代谢，缩短其半衰期；因此，合用时，应适当增加剂量和服用次数。对代谢酶具有诱导作用的药物同时会加速自身的代谢速度，易产生药物的耐受性。二药物代谢与新药研发1药物的活性代谢物成为新药镇静安眠药地西泮——奥沙西泮；抗抑郁药丙咪嗪——地西帕名，阿米替林——去甲替林等。2利用药物的代谢过程设计前药、软药、硬药三构—代关系研究与新药研发20世纪90年代开始药物的构—代关系研究，探索药物分子的理化性质（亲水性、亲脂性）、结构（立体构型）、电性与药物分子的代谢规律。可进行定性或定量研究，已建立了计算机专家系统，预测一些化合物的代谢物及代谢过程。由注重构—效研究，发展到构—效、构—代并重，加速新药开发速度，减少成本投资，降低风险。PharmacokineticsPharmacokeneticsisthestudyofwhathappenstoadrugwhenitisadministeredtoapatient.Therearefourmainfactorstobeconsidrered—absorption,distribution,metabolismandexcretion.Absorption:Mostdrugshavetopassthroughthecellsliningthegutwalltoreachthebloodsupply.Thismeansthehavetocrossacellmembraneontwooccasions.Drugsolubility:Drugmusthaveabalanceofhydrophilicandhydrophobiccharacteriftheyaretobesolubleinthegutandthebloodsupply,andalsocrosscellmembranes.Drugusuallyobeytheruleoffivetobeorallyactive.Somehighlypolardrugscanbesmuggledthroughcellmembranesbycarrierproteinsorbypinocytosis,but,fallingthattheyhavetobeinjiected.Drugtadgetedagainstgutinfectionsaremadehighlypolarsothattheyarenotabsorbed.Ingeneral,mostorallyactivedrugshaveamolecularweightlessthan500,alogpvaluelessthen5,nomorethan5hydrogenbonddonorgroupsandnomorethen10hydrogenbondacceptorgroups.Distribution:Drugsarefirstdistributedtotheblood,thenintotissuesandorgans.Somedrugsmayfinallybedistributedintothecellsoftissuesandorgans.Distributionaroundthebloodsupply:Drugsareevenlydistributedthroughtthebloodsupplywithinoneminuteofbeingabsorbed.However,thisdoesnotmeanevendistributionaroundthebodyassomepartsofthebodyhavearicherbloodsupplythanothers.Distributiontothetissues:Drugsarerapidlydistributedtotissuesandorganssincetheycanfreelypassthroughporesincapillarywallstoreachtheaqueousfluidsurroundingthosetissuesandorgans.Distributiontocells:Drugsthatactontargetswithinthecellmustbesufficientlyhydrophobictocrossthecellmembranesintothatcell.Somepolardrugsmaybesmuggledacrossthecellmembranebycarrierproteins.Otherdistributionfactors:Theconcentrationofadruginthebloodsupplyrapidlydropsafteraministrationduetodistribution,absopttionandmacromolecularbinding.Blood-brainbarrier:Inordertoreachthebrain,adrughastopassthroughthecellmembranesofthecapillarywall,thenpassthroughfatcellswhichcoatthecapillaries.Polardrugsareunabletocrossthisbarrierunlesstheymakeuseofacarrierprotein.Drugsintendedtoactatothersitesinthebodycanbemadesufficientlypolarthattheydonotenterthebrain,thusminimizingthechancesofCNSsideeffects.Placentalbarrier:Theplacentalbarrierseparatesamother’sbloodfromthatoffetus.Drugscancrosstheplacentalbarrierintothefetusandhaveunpredictableeffectsondevelopment.Whenfetusisborn,he/shelackstheabilitytodet