第八章 抗生素

第八章抗生素（Antibiotics）1最新课件第一节Introduction定义：微生物（细菌、放线菌、真菌等）的次级代谢产物，或化学合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。早期临床上使用的抗生素多用于抗菌——抗菌素，但后来十余年的发展发现抗生素的作用远远超过了抗菌的范围（抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂、免疫抑制剂）——微生物药物。2最新课件发展史古时候，祖先就有豆腐霉素治疗疱、痈的记录。数世纪前，欧洲、南美也有用发霉的面包治疗溃疡、肠道感染。

3最新课件发展史1929年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象。1940年，Florey和Chain联合有关的基础和临床研究结果，发现可以供临床使用的青霉素。链霉素（1944年），氯霉素（1947年），金霉素（1948年），土霉素（1950年），红霉素（1952年），卡那霉素（1957年），头孢菌素C（1962年），庆大霉素（1964年）。4最新课件

抗生素的来源微生物合成（发酵，提取纯化）为我国抗生素的主要来源。化学方法全合成少数，如氯霉素。半合成在来源上所占比例逐渐上升。5最新课件如青霉素，头孢菌素如红霉素如链霉素、卡那霉素如四环素、土霉素

抗生素的分类6最新课件抗生素的作用机制

抑制细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类干扰细菌蛋白质的合成：大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素抑制核酸的转录和复制：利福霉素、放线菌素阻滞细胞膜生成：亚胺培南、多粘菌素7最新课件第二节

β–内酰胺类抗生素

（β–LactamAntibiotics）（氧、碳）青霉烷类（penam）（氧、碳）头孢烯类（cephem）（碳）青霉烯类（penem）单环β–内酰胺类（monobactam）β–内酰胺环一、概论——基本结构类型开发最早、品种最多、临床应用最广、研究最活跃。

8最新课件

青霉素类由β–内酰胺环与氢化噻唑环（L-半胱氨酸和D-缬氨酸）骈合而成，头孢菌素类是由β–内酰胺环与氢化噻嗪环骈合而成。

青霉素类由3个手性C（2S，5R，6R

），头孢菌素类有2个（6R，7R）。

β–内酰胺环与氢化噻唑（噻嗪）环折叠成L型。一、概论——结构特点9最新课件一、概论——作用机理1.与PBPs结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。2.激活细菌自溶酶。

青霉素结合蛋白（PBPs）

是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶，参与细胞壁合成、形态维持和糖肽结构调整功能

不同细菌其细胞膜上的PBPs组成和数量不同，不同的β-内酰胺类抗生素可与不同的PBPs结合

造成各种药物的抗菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用10最新课件粘肽结构——网状结构的肽聚糖

N-乙酰葡糖胺（Glc-NAc）+N-乙酰胞壁酸（Mur-NAc）11最新课件12最新课件1）突变产生（天然）耐药性——染色体遗传基因介导的耐药。天然耐药性—X射线、氮芥等物理、化学因素诱发突变遗传基因DNA自发变化，此种情况为多。基因突变率极低，每分裂105～109代才有一次突变出现突变产生的耐药性一般只对一种或两种类似的药物耐药，且比较稳定。其生长、分裂变慢，与其他细菌的竞争力减弱，在临床上居次要地位。

一、概论——耐药性及耐药机理13最新课件2）质粒介导（获得）耐药性质粒是染色体外的DNA耐药质粒广泛存在于G+和G-中，几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，通过耐药质粒传递的耐药现象最为常见耐药质粒分结合型和非结合型两种。在微生物间通过转化、转导、接合、易位或转座等方式转移转座方式可使耐药因子增多，是造成多重耐药性的重要原因，并易于传播，在临床上占有重要的地位14最新课件①耐药菌产生的β-内酰胺酶：水解或修饰进入细菌胞浆内的抗生素，使之失去生物活性；②抗生素作用的靶位突变：使抗生素无法发挥作用或与抗生素的亲和力下降；③细菌细胞膜渗透性的改变，或其他有关特性如细菌菌膜（biofilm）的形成：使抗生素无法或减少进入胞内；④依赖于能量的主动转运（主动外排，activeefflix）机制，即能够将已经进入胞内的药物泵出胞外。耐药机制15最新课件二、青霉素类（Penicillins）（一）天然青霉素16最新课件1、性质（1）酸不稳定性：①四元环和五元环的张力大；②环不在同一平面，产生了一个亲电中心（羰基）和一个亲核部分（N）强酸条件下分解：17最新课件稀酸和室温条件下重排：青霉二酸18最新课件（2）碱及酶不稳定性：19最新课件2.PG存在的问题作用时间短不耐酸，不能口服抗菌谱窄易过敏发生率0.7-10%，占过敏病人的74%，过敏休克率为0.04-0.05%原因：1、青霉噻唑（抗原决定簇）2、自身聚合（内源性过敏源：高聚物、外源性过敏源：生产过程）耐药性20最新课件（一）半合成青霉素半合成青霉素的工作，是基于1959年从PG的发酵液中用化学裂解或青霉素酰化酶酶解得到6-氨基青霉烷酸（6-APA）21最新课件1、耐酸青霉素22最新课件结构特点：羰基α-碳原子上引入吸电子基23最新课件2、耐酶青霉素早在1940年，人们就发现某些微生物可以产生一种酶，使PG失效，这种酶后来被通称为β–内酰胺酶。在寻找耐酶青霉素的研究中，首先发现三苯甲基青霉素对β–内酰胺酶稳定。三苯甲基青霉素24最新课件异恶唑类青霉素既耐酶又耐酸——双功效25最新课件名称敏感菌耐药菌PG0.01500甲氧西林0.52.5奈夫西林0.250.5苯唑西林0.251.25氯唑西林0.10.5双氯西林0.10.25耐酶青霉素与PG对敏感菌和耐药菌的MIC（ug/ml）26最新课件结构特点：侧链引入空间位阻大的基团，可保护β-内酰胺环免遭酶的水解；异恶唑青霉素类，如芳环上引入卤素，活性增强，且可以口服（耐酸、耐酶）；将β-内酰胺环上的氨基与具有含氮的七环形成Schiff’s碱，增加对β-内酰胺酶的稳定性。27最新课件3、广谱青霉素1948年从头孢霉菌的发酵液中分离得到，发现PN对于G+的作用低于PG，但对G-的作用强于PG。D-α-氨基己二酸单酰胺28最新课件广谱G-有效，铜绿假单胞菌和变形杆菌作用强——与亲水性成正比，对PBPs亲和力提高杂环--铜绿假单胞菌作用强29最新课件α-引入杂环时，对铜绿假单胞菌作用增强30最新课件双酯结构修饰（前体药物，改善口服吸收性质）6-α位修饰（增加耐酶作用）强2-4倍，T1/2长，4.7h31最新课件结构特点:α–碳原子发生取代，其抗G+的作用略有下降;当引入亲脂性基团时，如Cl，CH3，降低对G-的作用，但对G+的影响不大;当引入亲水性基团如OH，NH2，COOH时，对G-的作用明显增强，当引入SO3H时，抗铜绿假单胞菌的作用加强;当α引入基团时，形成新的不对称中心，D-型作用强;广谱必耐酸。32最新课件构效关系33最新课件1956年，从头孢菌属的发酵液中分离得到头孢菌素C三、头孢菌素类（Cephalosporins）（一）头孢菌素的特点：34最新课件头孢菌素C：

1、G+的作用只有PG的1/100，但对G-的作用较强；2、对酶和酸稳定；3、过敏反应只有PG的1/4。骨架－头孢烯，β-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成头孢菌素类比青霉素类相对稳定（①四元环骈六元环稠合体系，β-内酰胺环张力比青霉素类的小；②2，3位的双键可与环氮原子的未共用电子对共轭）35最新课件（二）半合成头孢菌素的构效关系Ⅰ.7β氨基上的酰基侧链是抗菌谱的决定基团；Ⅱ.7α位立体障碍基团的引入可增加药物对酶的稳定性；Ⅲ.5位的硫原子的改变可影响抗菌活力；Ⅳ.3位基团的改变，可提高抗菌活性，影响药代性质；Ⅴ.2位羧基是活性的必需基团，如酯化则成长效前药。36最新课件Ⅰ.7β氨基上的酰基侧链的修饰

决定了头孢菌素类的抗菌活性、抗菌谱、酶稳定性，对药物在体内的吸收、分布、代谢等也有一定的影响。借鉴半合成青霉素可扩大抗菌谱的侧链取代基（苯环、噻吩及含氮杂环），与3位取代基优化组合第一代37最新课件增加了对β-内酰胺酶稳定可增强对G-细胞膜的渗透性

在提高对β-内酰胺酶的稳定性、增强抗G-活性的同时，还增加了药物对PBPs的亲和力——第三和第四代头孢菌素时最常选用的酰基侧链氨噻肟侧链38最新课件药代动力学特性良好，t1/28.8h；易透入组织与脑脊液第三代对铜绿假单胞菌作用极强39最新课件Ⅱ.7α位的修饰7α-甲氧基的引入提高了对β-内酰胺酶的稳定性；半合成头霉素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强。40最新课件对耐药性有明显的拮抗作用，抗菌谱广烷氧基体积增大，活性下降41最新课件Ⅲ.5位基团的改变用-O-、-CH2-替代——氧头孢菌素和碳头孢烯，可提高其化学稳定性，改变药物代谢等的特征，提高抗菌活性氯碳头孢5位为-CH2-，化学稳定性好，改善了药物动力学特性，提高了抗菌活性。可口服，1992年上市唯一拉他头孢由于5位氧原子的体积、二面角比硫原子小，母环张力大，抗菌活性增强。42最新课件Ⅳ.3位基团的修饰头孢3位的乙酰氧甲基，体内被非特异性酯酶代谢失活的位点主要扩大抗菌谱及影响药物的吸收、分布、代谢，可提高抗菌活性。43最新课件

3位——H、CH3、CH=CH2和X改善药物的药代动力学特性，提高口服吸收率。第一代增加口服吸收第二代耐酶，对铜绿高效44最新课件

3位——各种杂环的引入

使极性、电性分布、亲脂性发生变化，抗菌谱扩大，抗菌活性增强，并具有良好的药物动力学特性。（3位引入带正电荷的具氮鎓离子结构的杂环；使分子结构中存在正负二种离子，对细菌细胞壁、细胞外膜具有极强的穿透力；与β-内酰胺酶的亲和力很低，对多种β-内酰胺酶高度稳定；对PBPs具高度亲和力，抗菌谱更广，活性更强——第四代头孢菌素的特征）第四代头孢菌素45最新课件Ⅴ.2位羧基2位羧基是抗菌活性的必需基团；依据前药原理将其酯化后可改善口服吸收效果，成为口服头孢菌素。口服生物利用度良好血药浓度高46最新课件四、非经典的β–内酰胺抗生素单环β-内酰胺类（碳）青霉烯类47最新课件（一）单环β-内酰胺类不发生交叉过敏；对β-内酰胺酶稳定；易于合成抗菌谱窄，抗菌活性弱；对酶稳定；双环结构并非必需。改造：侧链→氨基噻唑肟48最新课件1987年Squibb公司抗生素发展里程碑——第一个全合成1位酸性的吸电子基，可解离成负离子，活化内酰胺键，使β-内酰胺易打开3位手性中心，S-构型（β-键）有效缺点：对G+不稳定49最新课件广谱体液和组织穿透良好2-取代基可改善药动学性质50最新课件（二）（碳）青霉烯类1976年链霉素发酵液分离硫霉素优点——广谱、强效、低毒性、MIC与MBC接近（抗生素后效应）缺点——化学稳定性差，自身分解；易受脱氢肽酶-1降解；不能口服51最新课件对DHP-1稳定性增加，抗菌活性下降亚氨基，可提高结构稳定性和DHP-1酶稳定性52最新课件广谱，对DHP-1稳定，血药浓度高，组织分布广53最新课件1975年Woodward设计合成了青霉烯类化合物，以青霉素V为原料将头孢菌素结构中的双键引入到青霉素的母核中，增大β-内酰胺环的反应性，提高抗菌活性。54最新课件作用机制*：抑制细胞壁合成，对PBPs具高亲和力（对青霉素敏感性差的细菌有效）不稳定，易代谢为硫化物环状亚砜，水溶性增加，可注射对PBPs选择性强55最新课件五、β–内酰胺酶抑制剂（一）氧青霉素类第一个报道的β–内酰胺酶抑制剂（基于机理的不可逆抑制剂）——自杀性抗菌活性弱，单独使用无效复方制剂—奥格门汀、泰门汀作用机制56最新课件（二）青霉烷砜类抑酶谱广、活性高57最新课件（一）半合成青霉素6-APA的来源六、合成58最新课件氨苄西林的合成方法1——酰氯法（常用）将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂。在低温，中性或近中性（pH6.5-7.0）条件下反应59最新课件方法2——酸酐法

将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应60最新课件将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，常以DCC作为缩合剂。该法具有收率高和步骤短的特点，但成本高。方法3——DCC法（羧酸法）61最新课件（二）半合成头孢菌素

以7-ACA和7-ADCA为母核，在7位或3位接上不同的取代基7-ACA和7-ADCA为半合成头孢菌素的关键原料制备主要有亚硝酰氯法，硅酯法和青霉素扩环法62最新课件方法一——亚硝酰氯法以头孢菌素C为原料，在无水甲酸和惰性溶剂中，与亚硝酰氯反应，分子内环合形成亚胺醚，再水解得到7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。63最新课件将头孢菌素C的两个羧基先用三甲基氯硅烷酯化进行保护，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经正丁醇反应生成偕亚胺醚，水解同时去保护基得到7-ACA。方法二——硅酯法64最新课件将青霉素G钾的羧基保护，再将其氧化成亚砜青霉素，用磷酸处理便可扩环。扩环后的中间体经过与硅酯法类似的反应，即用五氯化磷氯化，经甲醇醚化，水解得到7-ADCA。方法三——青霉素扩环法65最新课件头孢氨苄的合成66最新课件第三节氨基糖苷类抗生素（AminoglycosideAntibiotics）特点：1.氨基糖＋氨基环己多元醇，碱性苷，临床上制成硫酸盐和盐酸盐2.水溶性大，脂溶性小，须注射给药，一般较稳定3.具旋光性4.浓度依赖性杀菌，治疗剂量接近毒性剂量，PAE明显5.对第八对脑神经、肾有毒性；易产生耐药性作用机制：作用于核糖体，抑制细菌蛋白质的生物合成67最新课件链霉素发现于1940年，是第一代氨基糖苷类抗生素，临床上用于各种结核病，对泌尿道感染、败血症也有效。缺点：①易产生耐药性

②对第八对脑神经的损害68最新课件卡那霉素类抗生素的结构

药物R1R2R3R4

卡那霉素AOHOHOHNH2

卡那霉素BNH2OHOHNH2

卡那霉素CNH2OHOHOH

妥布霉素NH2HOHNH2临床上用于败血症、心内膜炎和尿路感染等，对肾脏有一定的毒性69最新课件产生耐药性的原因：一些带有R因子的革兰氏阳性菌，会产生“氨基糖苷钝化酶”，使氨基糖苷类抗生素灭活。钝化酶为氨基糖苷转移酶：氨基糖苷磷酸转移酶（APH）使C-3’羟基磷酸化；氨基糖乙酰转移酶（AAC）使C-6’的氨基乙酰化；氨基糖腺苷转移酶（ANT）使C-2’’的羟基腺苷化70最新课件

为了克服耐药性，可以在氨基的位置进行结构改造，将氨基羟丁酰基（三维空间上的位阻）引入分子结构中，得到阿米卡星，对Kanamycin耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用。71最新课件第四节大环内酯类抗生素（MacrolideAntibiotics）结构特点：含十四或十六元的内酯环，碱性苷，脂溶性大；性质：对酸、碱不稳定作用机理：抑制细菌蛋白质的合成特点：对G+和G-菌、支原体作用较强；无交叉耐药性；毒性低，无严重不良反应。72最新课件红霉内酯脱氧氨基糖克拉定糖14元大环，偶数碳原子上有6个CH3，9位有羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12有5个OH，内酯环的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连接红霉素的水溶性较小，只能口服，酸性条件下不稳定，易被胃酸破坏，口服生物利用度低73最新课件红霉素分子内环合作用74最新课件结构改造和修饰1、改善稳定性：5位氨基糖的2’’位OH上成酯----不溶于水，但对酸稳定75最新课件2、对9位羰基和6位羟基进行保护------对酸稳定红霉素C9肟衍生物红霉素C6羟基甲基化产物76最新课件3、红霉素肟经Beckman重排后扩环成15元环-----对酸稳定，感染组织有高浓度环内含氮原子的15元大环内酯77最新课件78最新课件4、3位克拉定糖由酮基替代，11，12-位环氨甲酸酯对耐药菌强效——3-酮基是排除耐药的关键基团79最新课件麦迪霉素螺旋霉素16元大环内酯80最新课件第五节四环素类抗生素（TetracyclineAntibiotics）81最新课件四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，最早发现的是金霉素，其次为土霉素，最后是四环素。他们的结构特点——氢化并四苯。作用机理：抑制核糖体蛋白质的合成一、结构特点药物R1R2R3R4金霉素土霉素四环素多西环素米诺环素美他环素HHOHHOHHOHOHOHOHHCH2=CH3CH3CH3CH3HClHHHN(CH3)2H82最新课件二、理化性质1）四环素类化合物为两性化合物，不溶于水，但可以溶于酸或碱PI5.3-5.5四环素83最新课件脱水物2）酸性条件下的不稳定性84最新课件差向异构体3）弱酸性条件下的不稳定性差向异构体和脱水物抗菌活性降低，毒性增大85最新课件内酯物4）碱性条件下的不稳定性86最新课件5）和金属离子反应

由于四环素能和钙离子形成络合物，在体内骨骼和牙齿上沉积，使小儿的牙齿变成黄色（四环素牙），孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制，因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。87最新课件三、构效关系四环结构是活性必需的，C2-酰氨基一般不能改变，C4-二甲氨基差向异构化活性消失C11~C12a共轭的烯醇酮对抗菌活性极为重要C5、C7和C9的改造可保留或增加活性——C7引入硝基、氯等吸电子基能增强活性C6羟基是不稳定的主要原因（脱水和开环）88最新课件四、半合成四环素类