缩宫素的作用机制及临床应用

缩宫素的作用机制及临床应用

如今，收缩子宫素（oxytocin）是原产医学中最常见和不可或缺的药物之一。2008年，安全与疗效研究（imp）将收缩子宫素列为高危置信药物之一。如何巧到好处的正确使用缩宫素是临床应用的关键问题。1收缩子宫的药物特性1.1胞膜受体的激活缩宫素对子宫的作用是通过与缩宫素受体结合而实现的。与子宫平滑肌细胞上的受体结合,缩宫素可诱发子宫平滑肌收缩,在临床方面用于引产、催产及预防和治疗产后出血。与子宫蜕膜细胞膜上受体的结合,刺激蜕膜释放前列腺素,改变宫颈细胞外基质成分,如激活胶原酶,使胶原纤维溶解和基质增加,可以使宫颈软化。缩宫素生理作用不仅可以直接诱发子宫收缩,还可以间接软化宫颈。后者是临床用其促宫颈成熟的依据。子宫对缩宫素的敏感性和反应性的大小直接与受体的浓度有关。在妊娠晚期,子宫的缩宫素受体浓度达高峰,故在妊娠晚期低浓度缩宫素即可显示出宫缩效应和促宫颈成熟的双重作用。子宫肌对缩宫素的敏感性与孕周有关,在妊娠20~30周,随孕周的增加而逐渐增强,至34周后达到最高,而后维持此水平至妊娠足月。1.2缩宫素的使用效果在静脉滴入缩宫素3~5min后就可出现宫缩,40min后达到血浆稳定浓度。停止滴注20min后,其效应渐减退。国内市场使用的药品说明中标注半衰期一般为1~6min,国外有标注为5~12min。缩宫素引发的子宫收缩作用有明显的剂效性,一般在11~13mU/min内都可诱发子宫有效的收缩。但是缩宫素效应也存在极大的个体差异性,对某些人可能很小的剂量就可引起过强子宫收缩,而在有些病例则需要更多的剂量才会引发较好的宫缩。过量应用缩宫素而产生的副反应包括心血管作用及水中毒。研究发现,健康产妇静脉快速注射10U缩宫素可以导致心率上升平均28次/min,平均动脉压下降33mmHg(1mmHg=0.133kPa),心电图显示心肌缺血,患者自觉胸痛等。缩宫素的抗利尿作用可以导致水中毒,如果应用大剂量缩宫素同时给予大量无电解质的葡萄糖溶液,更易引起水中毒。2缩宫素的临床应用小剂量、低浓度缩宫素静脉滴注在某些国家及我国尤其是基层医院,被普遍用于促宫颈成熟。使用方法是将缩宫素2.5U加入到5%葡萄糖溶液500mL中静脉滴注6~8h,每日1次,一般连续3日。滴注时必须密切观察孕妇的血压、心率、宫缩频率和持续时间以及胎儿状况。但是对于缩宫素促宫颈成熟尚有不同观点。国内有许多临床研究证实了缩宫素促宫颈成熟作用安全有效,国外也有研究资料表明静脉滴注缩宫素与宫颈内给PGE2促宫颈成熟的效果相同。2008年的一项随机对照研究结果显示,在妊娠晚期宫颈未成熟(平均Bishop评分在2~3分)需引产的初产妇中,单独应用缩宫素促宫颈成熟和引产的效果良好;而在引产前采用米索前列醇促宫颈成熟者,产程进入活跃期及分娩所需要的时间则更长。不过,2009年的一项Cochrane系统分析研究共纳入了61个随机对照研究12819名孕妇,结果认为单独应用缩宫素者24h内分娩率明显高于未用药者,即缩宫素对促宫颈成熟有一定效果,但是明显低于应用前列腺素制剂者。ACOG(美国妇产科医师学会2009)、SOGC(加拿大妇产科医师学会,2001)及中华医学会妇产科学分会产科学组(2008)颁布的指南中均未将缩宫素列为促宫颈成熟药物,但在临床实践中却应用较普遍。虽前列腺素制剂的促宫颈成熟作用较为肯定,但费用较高,而缩宫素也有宫颈软化作用。各种促宫颈成熟的方法都可能在促熟过程常诱发临产。静脉滴注的剂量可调控性是缩宫素临床应用之特点。尤其对于存在胎头俯屈不良或枕方位不太适合入盆的宫颈不成熟病例,采用小剂量、低浓度缩宫素静脉滴注方法有利于给与胎头旋转和调整方向的时机,可以避免较强或较频繁的宫缩引导胎头“撞南墙”。可见,缩宫素在促宫颈成熟中如何应值得进一步深入探索。3收缩宫素在生产中的应用3.1妊娠合并心脏病放置时间目前各学术组织发布缩宫素引产指征的推荐建议还不尽相同。SOGC(2008)及中华医学会产科学组(2008)将妊娠41周作为引产指征,而ACOG(2009)未将妊娠41周作为引产指征,还包括了社会心理因素等非医学指征(但妊娠需要达到39周或证实胎肺已成熟)。引产目的应是终止妊娠对孕妇或胎儿的益处优于继续妊娠。比较明确推荐晚期妊娠引产的主要指征有:延期妊娠(妊娠已达41周仍未临产)或过期妊娠;母体疾病,如严重的糖尿病、高血压、肾病等;胎膜早破,未临产者;胎儿因素,如可疑胎儿窘迫、胎盘功能不良等;死胎及胎儿严重畸形。对于宫颈不成熟(Bishop评分小于4~6分)而需要引产者,在引产前最好先促宫颈成熟。如果未临产,常采用缩宫素静脉滴注,或加用人工破膜术。但促宫颈成熟的方法不同,需要缩宫素静脉滴注引产所需要的时间间隔不同。PGE2放置后要间隔6~12h再应用缩宫素,缓释地诺前列酮(如普贝生)取出30~60min后可应用缩宫素。PGE1也应间隔4h以上。而人工破膜后最好等待1h。3.2缩宫素引产剂量引产的目的是诱发有效宫缩发动临产,但不引发胎儿危险。不同国家和不同医疗机构颁布的缩宫素应用方法存在很大差异,例如ACOG(2009)推荐有低剂量(Low-dose)和高剂量(High-dose)两种不同滴注方案。但每个方案都建议采用静脉输液泵输注以保证输注剂量的准确性。低剂量方案是指初始剂量为0.5~2mU/min,每次调整为1~2mU/min,间隔15~40min。此方案减少了子宫快速收缩及其相关的胎心率异常的发生。高剂量方案是指初始剂量为6mU/min,每次调整为3~6mU/min,间隔15~40min,此方案产程较短,较少出现绒毛膜羊膜炎和因难产而进行的剖宫产,但是增加了子宫快速收缩及其相关的胎心率异常的发生。而在我国不同地区的卫生医疗机构大都有明确的剂量限定标准。ACOG(2009)在比较了有关研究后认为,两种方案都适用于临床;SOGC(2001)也认可了此两种方案。建议采用10U缩宫素加入到1000mL晶体溶液中,即浓度为10U/L。在Parkland医院迄今仍然采用高剂量缩宫素静脉滴注方案,使分娩时间缩短,降低产钳助产和因难产而行的剖宫产,降低了产程中绒毛膜羊膜炎和新生儿败血症的发生。中华医学会产科学组则推荐低剂量缩宫素方案,即2.5U缩宫素加入5%葡萄糖500mL中,浓度为5U/L,从小剂量2.5mU/min开始,每次调整剂量2.5mU/min,调整间隔为30min。关于缩宫素引产的最大剂量并没有一致结论。Wen等的研究认为如果不能诱发有效宫缩,缩宫素剂量可增加至48mU/min而不会出现明显的害处。但Hayes等的Meta分析研究却认为16mU/min为缩宫素引产的最大剂量,超过此剂量并没有降低剖宫产率,反而增加了子宫过度刺激的发生。中华医学会产科学组则明确指出缩宫素引产的最大浓度10U/L,最大剂量为20mU/min。ACOG并未给出明确建议;SOGC(2001)指出多数孕妇在缩宫素静滴在12mU/min内可诱发有效宫缩,如果超过20mU/min仍无有效宫缩要进行评估。可见,缩宫素效用的高度个体差异性决定了其使用应当高度个体化,注意依据每个个体对缩宫素的敏感性调整缩宫素用量,以求应用最小剂量而能达到最有效宫缩,而不出现副反应。3.3胎心保护正常引产前应对母儿状况进行全面评估,并行胎心监护。引产过程中同时进行宫缩与胎心监护。在引产过程中不必限定卧床,对于存在胎头俯屈不良以及存在枕横位或枕后位者要注意孕妇的姿势调整。出现子宫过度收缩(观察半小时内,10min宫缩超过5次),而胎心正常,应降低缩宫素速度再观察宫缩;如果胎心率异常,应立即停用缩宫素,左侧卧位或变换体位,吸氧;如果孕妇状况允许,增加静脉补液;测量血压,内诊评估宫颈扩张状况,除外脐带脱垂等因素。3.4缩宫素的应用在引产过程中,缩宫素应用的持续时间一直存在争议,各国指南中并无明确建议。有研究显示进入活跃期后继续应用缩宫素者活跃期稍短,但无统计学差异,而且引产至分娩时间、分娩方式及母儿结局均没有明显差异。Girard等研究显示进入活跃期后继续应用缩宫素组,活跃期明显短于停用组,但前者新生儿入院率明显高于后者,而两组间剖宫产率和分娩出血率并无明显差异。在应用缩宫素诱发临产后,注意调整缩宫素用量,仍然是以最小浓度获得最佳宫缩。当获得良好的宫缩和产程进展后,在进入活跃期后应减量或停用缩宫素,追求自然生产过程。4宫腔压力检测催产是指在临产后出现由于自发性宫缩不足导致宫颈扩张和胎头下降停滞,而以人工的方法促进宫缩,缩宫素静脉滴注为最常应用的方法。宫缩乏力是指宫缩小于220MVU[蒙氏单位,Montevideounits:是经宫腔内导管或外部压力感受器测量出宫腔压力,将子宫收缩时宫腔压力与基线压力的差值(mmHg)乘以10min内宫缩次数计算而得],同时产程进展不佳,或宫缩间隔大于2~3min,持续时间小于80~90s,以及有经验的助产士扪诊子宫体收缩时不硬。ACOG(2003)建议如果宫缩小于10min3次,或强度超过基线不足25mmHg,或两者都有,应当考虑缩宫素催产。在催产前应评估骨盆、宫颈和胎位及母儿状况。4.1缩宫素的催产作用如果在潜伏期出现宫缩差时,要注意排除假临产等其他影响因素后才考虑缩宫素静脉滴注,例如对于休息不好和存在紧张因素者要考虑适当的休息和镇静,避免过度的临床干预。关于活跃期缩宫素催产时机学者们意见并不统一。近年来有许多学者研究了早期应用缩宫素催产对产程和分娩的影响。在Hinshaw及Dencker等进行的两项随机对照研究中,将宫口开大3cm后2~4h无进展者分为两组,一组给予人工破膜后立即小剂量缩宫素静脉滴注催产,另一组则等待活跃期8h后再应用缩宫素,两组比较都发现前者可有效缩短产程,减少器械分娩,但并不减少剖宫产率。2009年的一项Meta分析数据显示较早应用缩宫素催产与降低剖宫产率有关,而与围产儿不良结局无关。在Parkland医院,进入活跃期(宫颈扩张4cm)如果2h宫颈没有扩张,行人工破膜术。2h后再评估,如果产程仍无进展,放置子宫内压力导管评价子宫收缩功能。2~3h后再评估,如果宫缩乏力,宫颈仍无扩张,采用大剂量缩宫素静脉滴注催产。有研究还显示应用缩宫素催产维持有效宫缩4~6h,自然分娩率达到92%而没有严重的母儿不良结局,认为缩宫素催产的时间应当持续静脉滴注最少4h,安全有效,且与仅持续1~2h相比,可降低剖宫产率。以至于有人提出了活跃期停滞的处理可延长4h。在第一产程缩宫素用于催产的关键是及时发现和正确评估宫缩乏力,以便及时获得缩宫素加强产力的时机和足够的时限。4.2硬膜外麻醉混凝土引妊娠合并麻醉后配合剂应用示范产程中硬膜外麻醉分娩镇痛可引起宫缩乏力和产程延长约40~90min,使缩宫素催产率增加2倍。对于硬膜外麻醉进行分娩镇痛的产妇在活跃期,应当警惕因宫缩乏力引起的难产,及时观察宫缩及产程进展,有难产征兆时及时应用缩宫素催产。有分析显示硬膜外麻醉孕妇应用小剂量缩宫素方案催产者剖宫产率升高,因此在缩宫素催产时要及时考虑剂量的调整问题。4.3缩宫素的应用在第二产程中及时观察或警觉到产力问题的存在而及时应用缩宫素加强产力,可以缩短第二产程和降低手术助产率。影响因素包括硬膜外麻醉、枕后位、第一产程较长、初产妇、产妇身材矮小、胎儿体重、宫颈口完全扩张时先露位置高等。其它因素诸如宫颈未成熟而行缩宫素引产者等也可能导致第二产程延长。有人提出使用硬膜外麻醉的初产妇,在宫颈完全扩张后常规应用缩宫素可以减少器械助产率。在第一产程中如果已经开始持