糖尿病的发病机制及治疗进展

糖尿病的发病机制及治疗进展

随着生活水平的提高，糖尿病的发病率逐年增加，已成为影响人类健康的慢性疾病。糖尿病是一类由于胰岛素分泌缺陷及(或)其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖常导致各种脏器,尤其是眼、肾、神经及心血管的长期损害、功能不全和衰竭。临床上主要有胰岛素依赖型(1型)和非胰岛素依赖型(2型)两种类型,其中2型糖尿病最为常见,占糖尿病人总数的90%以上,而且发病年龄越来越年轻化。对糖尿病基础研究的深入,越来越多的治疗药物研制成功并投入临床使用。西药降血糖作用强、起效快,但往往缺乏整体的协调性,且具有明显的副作用,不利于糖尿病患者长期使用。我国历代医学书籍中所述的消渴症与糖尿病类同,且证明患者尿甜。中医认为,阴虚内热,日久则阴损于阳,瘀血阻络,气阴两虚,是本病及其并发症的病理基础。近年来现代中医药对糖尿病的研究有了进一步的深入,诸多研究表明中药治疗糖尿病多途径、多靶点、多环节,是综合治疗作用的体现。因此,从中药中寻找新的降血糖药物,对提高患者的整体状况有独特的优势。1糖尿肾病的治疗大量化学成分及药理研究发现,许多中药的有效成分具有降血糖的作用,包括三萜皂苷、黄酮、生物碱等多种类型化合物。小檗碱能增加胰岛素敏感性,降低血清游离脂肪酸及高脂大鼠的血糖,但对严重高血糖无降糖作用,在临床上用于治疗2型糖尿病已有多年,其降糖作用类似于二甲双胍,与曲格列酮不同。人参皂苷Rb1可增加PPARγ2与C/EBPα的基因表达及其mRNA和蛋白,明显促进脂肪细胞分化,使基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运增加,同时葡萄糖转运蛋白-4表达亦增加。解偶联蛋白2基因(UCP2)敲除可改善肥胖和高血糖介导的β细胞功能紊乱,但目前还没有能抑制UCP2的药物。研究发现栀子苷能抑制UCP2介导的质子漏出,逆转肥胖和高血糖引起的β细胞功能紊乱。在分离的胰岛中加入栀子苷能增加胰岛素分泌,将来有可能作为新一类治疗糖尿病的药物。大黄素能促进PPARγ、GLUT2mRNA和蛋白的表达,增加HepG2肝细胞对葡萄糖的摄取。槲皮素对醛糖还原酶及蛋白非酶糖化有抑制及阻滞作用,研究发现它能抑制糖尿病大鼠肾脏皮质的转化生长因子-β1基因及蛋白的过度表达,因而可能用于防治糖尿肾病。厚朴酚能够显著降低高脂饮食性肥胖大鼠的体重,使胰岛素、游离脂肪酸、丙二醛血糖以及三酰甘油都显著下降。葛根素能够增加胰岛素抵抗的脂肪细胞对葡萄糖的摄入。茶色素可降低单纯性肥胖大鼠的空腹胰岛素,调节血脂,提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗。2各组大鼠胰岛素活性指标的比较中药治疗糖尿病(消渴)的历史悠久,经过长期的实践,积累了宝贵经验。研究发现,单味中药如丹参、杜仲、枸杞、党参、卷柏、黄芪、罗汉果等均有降血糖和改善胰岛素抵抗(IR)的作用。红参能提高胰岛素敏感性并能降低餐后血糖。采用高胰岛素诱导建立胰岛素抵抗的HepG2细胞模型的方法,探讨丹参对胰岛素敏感性的影响,发现含有丹参的胰岛素抵抗HepG2细胞的葡萄糖掺入率明显增高,说明丹参对细胞水平的胰岛素抵抗有一定的抑制作用。采用正常血糖高胰岛素钳夹法评价不同剂量卷柏对IR大鼠模型胰岛素敏感性的影响,发现高剂量组胰岛素敏感性指标M值有明显改善,低剂量组能促进胰岛素的分泌,但无降低血糖作用,表明高剂量组卷柏对IR有明显改善。枸杞能明显降低糖尿病小鼠血糖,对血清胰岛素水平有提高的趋势。甘草醇提物对糖尿病KK-Ay小鼠可降低血糖,对高脂饲料肥胖C57BL小鼠可减少腹内脂肪组织重量,对自发高血压大鼠可降低血压。杜仲能显著提高糖尿病小鼠对胰岛素的敏感性且高剂量杜仲煎液的胰岛素增敏效应有可能优于罗格列酮。银杏叶提取物能抑制糖尿病大鼠海马的HO-1表达,提高学习记忆能力,同时能够通过抗氧化等作用降低高糖诱导的人脐静脉血管内皮细胞株ECV-304的细胞凋亡,可用于糖尿病的血管病变的防治。3有效中药部位3.1降低血糖,稳定血糖研究表明多种中药的多糖具有降血糖作用,主要影响胰岛细胞的不同程度的修复,提高机体对胰岛素的敏感性。党参多糖是从党参中提取的有效部位,实验报道党参多糖各剂量组能降低糖尿病小鼠的血糖,对氢化可的松琥珀酸钠诱导的小鼠胰岛素抵抗有显著的改善作用。当归多糖能降低四氧嘧啶诱导的小鼠的血糖水平和对糖尿病氧化损伤的抗氧化效应。枸杞多糖可通过增加脂联素基因mRNA表达,改善2型糖尿病大鼠脂代谢紊乱,降低胰岛素抵抗。麦冬多糖具有降低血糖及稳定血糖的作用,能使周围组织对IR降低。黄芪多糖能显著降低高脂饮食联合小剂量链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠血糖水平,改善其葡萄糖耐量和增加其胰岛素敏感性,其机制可能是通过减轻内质网应激诱导的ATF6活化,逆转ATF6在细胞内转位,抑制PTP1B的高表达,从而发挥胰岛素增敏作用。3.2降糖作用机制近年来皂苷降血糖作用的研究进展迅速。人参皂苷是人参生理活性最重要的有效成分,其通过抑制食欲和肠道葡萄糖与脂肪的吸收,影响糖脂代谢通路,增加能量消耗,调节过氧化物酶体增生物激活受体γ活性和表达等途径,表现出明显的抗糖尿病作用。吉祥草总皂苷皮下注射治疗组可以增加非胰岛素依赖性糖尿病模型大鼠肝糖原、肌糖原储存量,从而提高外周组织对葡萄糖的利用。荔枝核皂苷能够改善高脂血症-脂肪肝大鼠胰岛素抵抗(IR),其降糖效应可能是通过抑制葡萄糖的吸收,促进外周组织对葡萄糖的摄取、酵解和利用,提高机体对胰岛素的敏感性,其改善2型糖尿病IR的作用机制可能是通过降低模型大鼠的血清TNF-α浓度,从而降低大鼠的胰岛素、瘦素、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)水平。知母皂苷具有α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用,能够显著提高小鼠糖耐量,降低餐后血糖;其还能够显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖,作用机制可能是促进已损伤β细胞的修复与再生,增强胰岛的分泌功能;此外,还可能与其增强组织靶细胞胰岛素受体的敏感性有关。罗汉果皂苷提取物对四氧嘧啶糖尿病小鼠有明显的治疗作用,其机制可能与罗汉果皂苷减弱胰岛β细胞的损伤或改善受损伤细胞的功能、降血脂、恢复糖尿病小鼠肝脏抗氧化能力有关。玉米须总皂苷能显著降低糖耐量,降低模型小鼠灌注葡萄糖后血糖水平,并可以抑制体外50%以上α-葡萄糖苷酶的活性,且抑酶活性有明显的量效关系,提示玉米须总皂苷的降糖作用机制可能与其抑制α-葡萄糖苷酶活性有关。三七总皂苷可能通过抗氧化应激抑制足细胞凋亡而对链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病肾病起到一定的保护作用。3.3优化模型小鼠血糖黄酮类化合物是植物长期自然选择中产生的次级代谢产物,近年来研究发现中药黄酮类化合物能很好地防治糖尿病及其并发症。桑叶总黄酮改善高脂喂养的2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗,治疗组葡萄糖输注率、胰岛素敏感指数(ISI)和过氧化物酶体增生物激活受体(PPARγ)明显高于糖尿病组,而血脂明显降低。桑叶总黄酮的降血糖作用还可能通过抑制α-糖苷酶来实现,糖尿病大鼠小肠双糖酶抑制作用的研究结果表明,桑叶总黄酮对蔗糖酶、麦芽糖酶、乳糖酶活性的抑制效果与阿卡波糖相似。蒲黄总黄酮能显著增加3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取和消耗,减少游离脂肪酸溢出,通过调节糖脂代谢以改善胰岛素抵抗,其机制可能是上调脂肪细胞PPARγ家族基因PPARα、PPARγmRNA的表达,下调PPARβ/δmRNA的表达。辣木叶总黄酮能明显降低糖尿病模型小鼠的血糖,对正常小鼠的血糖水平无影响,结果提示辣木叶总黄酮的作用机理可能是通过抗氧化作用,减轻四氧嘧啶对胰岛β细胞损伤或促进已损伤的β细胞的修复,增强胰岛的分泌功能,从而减轻高血糖反应。沙棘黄酮能有效地控制链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠血糖水平,纠正其物质代谢紊乱,机制是其可能提高GSH水平和降低MDA含量,增强机体抗氧化能力,保护糖尿病机体免受自由基进一步氧化损伤,沙棘籽渣黄酮的降糖作用效果优于果渣黄酮。4经典方治疗糖尿病中医药的特点是整体观念、辨证论治,在治疗疾病时多采用复方制剂。中药复方制剂可以随证加减,发挥配伍的优势。玉泉散、消渴方等经典古方治疗糖尿病疗效良好,广为使用。消渴丸是在此基础上化裁而来的治疗2型糖尿病的中西药复方制剂,在糖尿病中成药中占有市场主导地位。此外,降糖中药复方制剂还有六味地黄丸、金芪降糖片、参芪降糖片、糖脉康颗粒、降糖舒胶囊、糖尿乐胶囊、玉泉丸、玉液消渴颗粒等。4.1降血糖药、养血茶、三黄浸提六味地黄丸可改善肾损害实验室指标,改善胰岛素抵抗,减轻体内炎性反应,改善脂代谢异常,可用于治疗糖尿病合并高血压肾损害。三黄煎(黄连、黄芩、大黄)具有调节胰岛素分泌及改善IR的作用。用三黄煎治疗后胰岛素敏感性增加,2型糖尿病大鼠胰岛素分泌也有所改善,胰高血糖素的不适应分泌也受到抑制。研究发现在基础治疗的同时,加用七味白术散合补阳还五汤加减治疗肥胖2型糖尿病,能改善临床症状,降低体质量指数,改善糖、脂代谢,显著增加胰岛素敏感性,疗效明显优于单用西药。玉液汤通过改善胰岛素抵抗大鼠脂肪细胞因子瘦素(Leptin)的表达。泻心汤能够显著降低四氧嘧啶高血糖小鼠的血糖,明显改善其糖耐量。通络活血汤对缓解糖尿病周围神经病变作用显著,可显著提高糖尿病周围神经病变患者生活质量。4.2金治疗糖尿病大鼠血流变学异常单元案复方丹参滴丸通过多靶点调节糖脂代谢而发挥改善胰岛素抵抗的作用,并与其促进脂联素分泌、增强骨骼肌细胞膜葡萄糖转运蛋白-4的mRNA表达密切相关,且对老年糖尿病血液流变学异常者的治疗有显著效果。金芪降糖片可以降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平,下调外周血单核细胞中MMP-9的表达。参芪平糖宁对实验性2型糖尿病胰岛素抵抗大鼠体质量、空腹血糖、胰岛素、胰岛素敏感指数、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、一氧化氮(NO)含量均有影响,能多环节、多靶点防治糖尿病胰岛素抵抗。中药复方糖平煎能够显著降低2型糖尿病大鼠的血糖。4.3渴丸对糖尿病患者的治疗作用消渴丸是在经典古方玉泉散和消渴方化裁的基础上加入格列本脲研制而成的中西药复方制剂。研究表明,与格列本脲相比,消渴丸对餐后血糖及24h尿糖下降作用更持久、更显著;对糖尿病次症症状的改善明显优于格列本脲;同时还具有升高血钙、降低血清碱性磷酸酶及甘油三酯、胆固醇的作用,能更好地纠正糖尿病引起的脂质代谢和钙磷代谢异常。患者经消渴丸治疗后,可显著改善120min时胰岛素分泌的质与量,消渴丸有对抗优降糖继发性失效的作用及提高机体消除自由基的能力。5中药抗糖尿病药糖尿病是以糖代谢失常为主的一种常见的内分泌性代谢疾病,病程长且复杂,难以根治。其在祖国医学中属于消渴证范畴,主要病机是阴津亏耗、燥热偏盛。近年来大量研究发现很多中药单体、单味中药、中药有效部位和中药