功能性胃肠病的发病机制及诊治进展

功能性胃肠病的发病机制及诊治进展

功能胃肠病（fgisd）指腹痛、腹胀、腹泻和便秘等神经系统症状，但缺乏器官病变或其他证据的疾病通常表现为焦虑和抑郁，严重影响患者的生活质量。FGIDs临床上较常见,包括功能性消化不良、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)及功能性便秘等。1脑-肠轴整合胃肠道由中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)、肠神经系统(entericnervoussystem,ENS)和自主神经系统(autonomicnervoussystem,ANS)共同支配。大脑接收传入信息整合后经自主神经和神经-内分泌系统将调控信息传递到胃肠道内的神经丛,或直接作用于胃肠道平滑肌细胞,这种将大脑CNS、ENS及ANS连接的神经双向通路称为脑-肠轴。机体通过脑-肠轴之间神经-内分泌网络的双向环路进行胃肠道功能的调节称为脑肠互动。2ans与cns大脑接收来自胃肠道的信息,并将信息集合反馈到胃肠道内靶细胞。一般认为将胃肠神经支配划分为三个层次:ENS的局部调控为第一层次;椎前神经节为第二层次,接受来自ENS和CNS两方面的信息;CNS属第三层次。神经系统对胃肠运动的调节通过这三个层次之间相互协调来实现。ENS是由胃肠道初级感觉神经元、中间神经元到支配胃肠效应的运动神经元组成的神经系统,它能合成和释放多种脑肠肽,并传递、整合信息至高级神经系统。ANS是ENS与CNS的桥梁,由副交感神经和交感神经组成。功能性消化不良患者的大脑感知来自胃肠道的感受信息并存入记忆,胃肠道不断地向大脑传输疼痛或者不适信号,导致腹痛或不适等症状。有学者研究表明CNS参与内脏高敏感性的形成,如心理压力下IBS患者结肠动力反应更强,且心理紊乱的严重程度与反应强度相关。心理障碍与CNS对内脏伤害性刺激处理异常有关。精神心理因素与肠道动力失调和内脏敏感机制密切相关,它与FGIDs可能存在联系。脑和肠通过ANS和下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPAA)来进行双向调节,调节肠道功能的主要部位是大脑边缘系统,它主要是针对恐怖回避、社交、学习能力等方面进行调节,在情绪调节方面也起关键作用,情绪及其相连的心理活动均由边缘系统进行调节。此外,边缘系统还参与内脏疼痛等方面的调节。脑-肠轴通过神经、免疫、内分泌对中枢及肠道进行调节,胃肠道神经控制障碍可能影响胃肠蠕动、分泌及免疫功能,也会影响人体的感知和情绪变化。压力和情绪被认为是引起脑-肠轴神经、免疫及内分泌反应的扳机点,神经递质也将影响胃肠道内分泌及免疫功能,心理因素对消化道的生理反应机制、患者消化道症状的主观感受及疗效的影响很大。肠道由局部ENS感觉和运动神经元之间的相互作用来控制,脑-肠轴功能障碍可导致不同的功能性胃肠综合征。3fgids脑-肠轴发病机制及其临床研究脑-肠轴是由神经-内分泌和免疫因子介导的、调整大脑皮质和消化系统之间复杂的反射通路。脑-肠轴功能障碍导致FGIDs的发生已被广泛接受。脑-肠轴研究新技术包括经颅磁刺激技术、功能性磁共振成像、药理成像技术等。目前研究表明脑肠互动影响各种脑功能,包括感觉功能、认知功能等。这些研究强调CNS传递内脏信号中的作用,大脑参与知觉功能和情感反应的过程,大脑性质变化可能是FGIDs发病机制中的因素之一。脑肠互动在FGIDs的发病机制中发挥重要作用,脑-肠轴任何环节的改变均可导致消化不良症状。近年来研究表明精神心理因素可能改变全身及内脏免疫力,引起FGIDs患者内脏感觉异常。心理状况的改善可缓解胃肠道症状。最近研究发现,IBS患者病情严重程度与健康相关生活质量密切相关。应用心理及行为治疗能有效地缓解FGIDs患者胃肠道症状。与药物治疗相比,它在应对竞争压力、改善患者生活质量方面更有优势。IBS的发生与内脏敏感性过高和压力过重有关。压力和应激通过调节内脏敏感性增加胃肠道反应从而出现相应胃肠道症状,提示压力应激和遗传易患性是IBS的诱发因素之一。有学者研究发现,促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropinreleasingfactor,CRF)改变可能影响HPAA调节,导致行为改变与压力应激紊乱,从而改变IBS患者内脏疼痛的调节机制。Videlock等研究发现,存在早期负面生活事件的IBS患者中,HPAA对内脏应激更具有高反应性。杏仁核是调节焦虑的重要器官之一,它可激活HPAA和ANS对压力的应激反应,其中盐皮质激素和糖皮质激素受体介导焦虑和疼痛行为对IBS患者可能起重要作用。5-羟色胺是脑-肠轴的重要因子,主要参与调节胃肠蠕动及HPAA介导的神经-内分泌反应等。有证据表明,血清素增加可能影响腹泻型IBS(D-IBS)患者神经内分泌反应。血清素可调节IBS患者内脏感觉功能和认知功能等。有学者发现,阻断5-羟色胺(2B)受体可缓解IBS患者疼痛,这为IBS的治疗提供了新靶点。色氨酸羟化酶抑制剂LX1031可减少胃肠道黏膜5-羟色胺合成,改善非便秘型IBS患者的症状,其症状缓解与尿中5-羟吲哚乙酸密切相关。应激可激活下丘脑-垂体-肾上腺-交感肾上腺髓质轴,导致肾上腺和皮质酮水平升高,应激介导结肠背根神经元,使神经元兴奋,导致伤害性刺激恶化,内脏过敏及疼痛异常进一步加剧,为感染后IBS患者治疗提供新靶标。FGIDs脑-肠轴发病机制的研究有利于开拓靶向性治疗,从而影响神经活动,恢复脑-肠神经系统的平衡。如IBS治疗不仅要控制症状,而且要进行早期预防。抗抑郁药治疗IBS可能有效。神经激肽、生长抑素和CRF受体拮抗剂,能对胃肠道靶受体进行选择性调节。另有研究表明,胃肠道炎症可能对IBS的发病起重要作用,肠道菌群对FGIDs有调节作用,应用抗生素(如利福昔明及益生菌等)可以预防和(或)减轻IBS症状。新型选择性抗胆碱药、缩胆囊素受体拮抗剂、免疫调节剂和微生态制剂等药物对IBS治疗可能有效,研发治疗FGIDs的新药成为当前研究的热点之一。4对肠道功能的影响食欲调节是非常复杂的过程,大量肽类激素参与其中。这些肽类激素将胃肠道能量平衡的有关信息传达至大脑,由大脑释放信息来调节食欲和消耗能量。有研究者发现,肠道可形成肠道-大脑能量轴,调节食欲及新陈代谢。有学者发现胃肠道营养可刺激诱导多巴胺释放,通过多巴胺信号可以控制摄食行为,阻断多巴胺信号可能损害摄食功能。有研究表明,L-谷氨酸通过肠道L-谷氨酸受体影响多种生理功能,如体温调节、能量平衡等。最近有学者发现,IBS患者的肠道黏膜肥大细胞及其调节因子数量增多,在IBS患者饮食中添加血清免疫球蛋白G抗体可加快食物消化,使胃肠道症状显著减轻。表明饮食因素在IBS的发病机制中可能发挥重要作用。5对肠道黏膜5-羟色胺的影响脑肠互动通过分泌神经递质在CNS、ENS及胃肠道效应细胞间传递而实现,这些神经递质称为脑肠肽,它在FGIDs中发挥重要作用,其主要兴奋递质有5-羟色胺、P物质、降钙素基因相关肽和CRF等,抑制性递质有去甲肾上腺素血管活性肽、缩胆囊素、一氧化氮等。研究发现,IBS患者肠道黏膜内5-羟色胺可能发生异常,D-IBS患者血浆及结肠黏膜中5-羟色胺均显著升高,表明5-羟色胺与D-IBS密切相关。P物质参与胃肠感觉的调节,降低P物质水平可提高内脏痛阈,缓解症状。CRF分泌增加可致胃排空延缓。一氧化氮可介导胃平滑肌的舒张。胃泌素可增强迷走神经对胃肠平滑肌的兴奋作用。缩胆囊素增加可抑制胃排空。去甲肾上腺素血管活性肽可松弛胃肠平滑肌,对IBS产生影响。Ghrelin参与胃酸分泌及调节,加快胃排空。瘦素与其他胃肠激素协同调节胃肠功能。有研究表明功能性消化不良患者胃排空延长与胃动素下降有关,增加血浆胃动素水平可促进胃肠运动恢复。白细胞介素6能激活胃肠道黏膜下层神经元,刺激胃肠运动及分泌。神经多肽S受体1诱导缩胆囊素、去甲肾上腺素血管活性肽、酪酪肽和生长抑素的表达,与结肠运动及感觉功能密切相关。6脑-肠轴在fgids发病中的作用近年来,FGIDs脑-肠轴机制引起研究者的广泛兴趣,普遍认为FGIDs的发生与脑-肠轴异常密切相关,脑-肠轴双向通路功能障碍是导致FGIDs发生的