产后出血的药物治疗进展

产后出血的药物治疗进展

产后出血仍然是全球孕妇死亡的主要原因。产后生理止血的机制,是子宫肌纤维的结构特点和血液凝固机制共同决定的,包括两个方面:一是子宫肌肉的收缩和缩复作用,在内源性宫缩物质如缩宫素(催产素,oxytocin)、前列腺素作用下,通过子宫肌肉的收缩和缩复作用,使胎盘娩出后子宫体能明显缩小,宫腔几乎缩小到四壁贴紧,宫缩时纵横环不同排列方向的肌纤维相互交叉,压迫肌纤维之间的子宫血管,使其迅速闭合,达到止血目的;二是胎盘剥离面血窦的血栓形成,产妇的血液呈高凝状态,纤维蛋白溶酶活性降低,内源性前列腺素又加速血小板聚集,聚集的血小板释放血管活性物质,加强血管收缩,同时粘着在胎盘剥离后损伤血管内皮胶原纤维上的血小板大量聚集形成血栓,导致凝血因子的大量释放,纤维蛋白沉积在血栓上形成更大的血凝块,有效地堵塞胎盘剥离面暴露的血管达到自然止血的目的。因此影响子宫肌纤维强烈收缩、干扰肌纤维之间血管压迫闭塞和导致凝血功能障碍的因素均可引起产后出血,而治疗产后出血的药物也是针对上述原因,包括增强宫缩的药物、促进血管收缩的药物和纠正凝血功能异常的药物。现根据国内外最新的科研报道,将临床上治疗产后出血的药物进行评价。1肌肉注射和局部作用缩宫素是最常用的子宫收缩药物,是预防和治疗产后出血的一线药物。缩宫素最好冷藏保存,不过它可以在30℃下放置长达3个月而药效没有明显下降。缩宫素是人工合成多肽类激素,其作用机制为选择性促进子宫平滑肌及乳腺管平滑肌收缩,具有引发及加强宫缩的作用,外源性与内源性缩宫素的作用机制相同,但前者比后者的作用强数倍。缩宫素通过与缩宫素受体结合而发挥作用,随着孕周的增大,缩宫素的受体增多,子宫对缩宫素越敏感;受体的浓度按照宫体、子宫下段、宫颈递减,故缩宫素主要对宫体起作用。小剂量缩宫素可使子宫平滑肌张力增高、收缩力加强、收缩频率增加,但仍然保持节律性、对称性和极性;剂量增大,将引起肌张力持续增高,乃至舒张不完全,最后发生强直性收缩。缩宫素用于预防和治疗产后出血时,可以肌肉或静脉给药。缩宫素静脉滴注立即起效,但半衰期短(1～6min),滴注完毕后20min,其效应渐减退,故需持续静脉滴注;肌肉注射开始起作用比较慢(3～7min),但是维持时间比较长(30～60min)。Cochrane的系统评价表明,与安慰剂相比,预防性应用缩宫素显著减少产后出血的发生率(RR0.50,95%CI0.43～0.59)和需要治疗性应用缩宫素的比例(RR0.50,95%CI0.39～0.64),强烈建议在胎儿前肩娩出后预防性应用缩宫素(用法为缩宫素10U肌肉注射或5U静脉注射或10～20U加入1000mL液体中,以100～200mL/h静滴),必要时治疗性应用。缩宫素在治疗产后出血时的用法为:10U子宫肌层或宫颈注射或5U静脉小壶内注入,以后10～20U加入500～1000mL晶体液静脉滴注,给药速度根据患者反应调整,常规速度250mL/h,约80mU/min。缩宫素没有明显的禁忌证,不良反应少见,偶有恶心、呕吐、心率加快或心律失常,大剂量应用时可引起高血压或水滞留。因缩宫素有受体饱和,无限制加大用量效果不佳,反而出现副反应,故24h总量应控制在80～100U内。值得注意的是:快速静注未稀释的缩宫素,可引起血管平滑肌的松弛,通过直接(包括反射)作用或间接作用导致产妇显著的短暂的低血压、心动过速和(或)心律失常。这种影响对大多数产妇不会导致严重后果,但对于高位椎管内阻滞、低血压或心动过缓以及伴有大出血的剖宫产患者,可能造成严重低血压,甚至心跳骤停。缩宫素的心血管副反应同剂量相关,多数学者认为,以<5U/次缓慢静注,或以一定剂量稀释后静脉点滴,对血流动力学影响较轻。部分临床医生习惯用大剂量缩宫素(10～30U/次)静注,这种临床实践并不符合用药原则。但缩宫素的最低有效剂量仍在探索中,或许比5U/次更低?或许因人而异?目前仍无定论。新型的药物为长效缩宫素类药物(卡比托辛,卡贝缩宫素,carbetocin),半衰期为40min,国外和我国的多中心随机对照研究均表明,卡贝缩宫素(100μg静脉注射)在控制选择性剖宫产术后出血与缩宫素同样有效,二者安全性相似。Cochrane最近的系统评价认为:尚没有充分的证据表明,在预防产后出血方面,长效缩宫素优于传统缩宫素;但与应用传统缩宫素相比,应用长效缩宫素使需要后续宫缩剂治疗(RR0.44,95%CI0.25～0.78)和子宫按摩(RR0.38,95%CI0.18～0.80)的比例降低。卡贝缩宫素优点是单次给药,使用便捷,但价贵。2预防预防大鼠睾丸超血药浓度风险麦角新碱为常用的子宫收缩剂,也是历史上使用最早的宫缩剂,与缩宫素一样是治疗宫缩乏力的一线药物。麦角新碱对光、热敏感,需在8℃以下避光保存。麦角新碱可直接作用于子宫平滑肌,作用强而持久,大剂量可引起宫体和子宫下段甚至宫颈的强直性收缩。预防和治疗产后出血的用法为0.2mg肌注或子宫肌注射,30s至2min起作用,持续1～3h,必要时可2～4h重复注射1次,最多5次。慢性高血压、妊娠期高血压疾病、心脏病、肝肾功能损害及对此类药过敏者不宜用。Cochrane最新的系统评价认为,与安慰剂相比,在第三产程预防性应用麦角新碱能明显减少出血量(平均减少83.03mL)和产后出血的发生率(RR0.38,95%CI0.21～0.69);在应用麦角新碱后是否增加胎盘滞留或手取胎盘的风险方面,目前的研究尚无定论;但麦角新碱增加了呕吐(RR11.81,95%CI1.78～78.28)、血压升高(RR2.60,95%CI1.03～6.57)和产后因疼痛而需要应用镇痛剂(RR2.53,95%CI1.34～4.78)的风险。目前国外的新型制剂为Syntometrine(ergometrine-oxytocin),是一种缩宫素和麦角新碱的混合物,从理论上看,该药集中了缩宫素起效快和麦角新碱作用时间长的优点,且缩宫素轻微舒张血管的作用缓和了麦角新碱引起的缩血管作用。Syntometrine需要冷藏,1安瓿为1mL的混合物,含缩宫素5U和麦角新碱0.5mg,肌肉注射或静脉给药,高血压和心脏病等患者禁用。Cochrane的系统评价认为,与应用传统缩宫素(5U或10U)相比,Syntometrine减少了出血在500～1000mL的产后出血的风险,但出血超过1000mL的风险在两组的比较差异无统计学意义;在副反应方面,Syntometrine组血压升高、恶心、呕吐等发生率显著增加,因此应权衡利弊决定是否应用。3激素前处理pg3.1高度单次用药,多次给药及安全性保证治疗欣母沛为PGF2α的15甲基衍生物(15-甲基PGF2α)的氨丁三醇盐溶液,是强有力的子宫收缩剂,引起全子宫协调有力的收缩。欣母沛需要在2～8℃冷藏,价格较为昂贵。欣母沛作为二线药物,其适应证为常规处理方法无效的子宫收缩弛缓引起的产后出血(常规处理方法应包括静注缩宫素、子宫按摩、肌肉注射非禁忌使用的麦角类制剂)。用法为欣母沛250μg(1支)深部肌肉注射或子宫肌壁注射,3min起作用,半小时达高峰,作用可维持2h;如需要可15～90min重复,总量不超过2mg(8支)。哮喘、心脏病和高血压患者禁用。不良反应轻微,为暂时性的,多与对其它系统平滑肌收缩有关(如恶心、呕吐、腹泻、头痛、潮热、高血压等)。欣母沛在国外从20世纪80年代用于临床,大量研究证明了其有效性和安全性。2002年引进中国,近年来已普遍用于治疗严重产后出血。1990年Oleen等报道了迄今最大的多中心研究(12个医疗机构,237例),使用欣母沛后208例患者出血停止,有效率为87.8%,当后续给予缩宫素治疗后,又有19例出血停止,总有效率为95.8%,97%的患者欣母沛用量为250～500μg,最大使用剂量为1250μg。作者认为欣母沛能有效控制其他方法无效的出血,欣母沛无效时,通常是存在其他原因如凝血功能障碍、绒毛膜羊膜炎、胎盘残留和产道损伤等。最近Biswas等的随机对照研究比较了阴道分娩者第三产程预防性应用卡前列腺素(125μg,im)和麦角新碱(0.2mg,im)的效果,结果两组胎盘排出时间分别为4min和16.5min,两组产后出血量分别为95.6mL和249.6mL。临床经验表明,欣母沛用药要早效果才好,Mercier等建议应用缩宫素15～30min无效后立即使用。根据我们多年的临床用药实践,我们同时建议在高危患者(前置胎盘、多胎妊娠、羊水过多等),欣母沛可直接用于第三产程的预防性应用。3.2米索400g的临床意义米索前列醇系PGE1的衍生物,口服后能转化成有活性的米索前列醇酸,引起全子宫有力收缩。口服米索前列醇吸收迅速,可于1.5h吸收完全;服药后2min内即可在血循环中检出,达峰值时间为15min,半衰期为36～40min。米索前列醇不需冷藏,且费用低廉是其优点。但米索前列醇副反应较大,恶心、呕吐、腹泻、寒战和体温升高较常见,高血压、活动性心肝肾病及肾上腺皮质功能不全慎用,青光眼、哮喘及过敏体质者禁用。Cochrane最新的系统评价认为,与安慰剂相比,口服(RR0.31,95%CI0.10～0.94)或舌下(RR0.66,95%CI0.45～0.98)给予米索600μg对减少严重产后出血的发生可能有益,不过不推荐重复使用;但与注射缩宫素者相比,口服米索者发生严重产后出血的风险增加(RR1.32,95%CI1.16～1.51);且应用米索明显增加了发生寒战和体温升高(>38℃)的风险。文献和文献也认为,当缺乏缩宫素注射时,可应用米索600μg顿服或舌下给药预防产后出血,对于麻醉下的患者,可以采用直肠给药途径。值得注意的是,国内米索前列醇的说明书上,其适应证仅为:与米非司酮序贯合并使用,可用于终止停经49d内的早期妊娠。且米索前列醇用于产后出血一直未通过FDA认证。3.3预防新生儿出血卡孕栓系我国80年代初研制合成的PGF2ɑ衍生物,即15–甲基PGF2ɑ甲酯,其对子宫平滑肌有很强的收缩作用。近年来临床上经阴道或直肠给药用于预防产后出血,其效果被肯定。方法为胎儿娩出后,用手指将卡孕栓1mg置于阴道下1/3处或直肠内(4cm左右),按压2min,待药栓溶化后,再取出手指;必要时可酌情再次用药,直到宫缩好转,流血停止。不良反应主要为腹泻、恶心或呕吐、腹痛等。需要注意的是,说明书上卡孕栓的保存条件为遮光、密闭、-5℃保存,说明其热不稳定性差,在生产、批发、使用企业等的运输和储存上是极不方便的。4妥塞敏针剂联合克氏针剂的临床使用妥塞敏为抗纤溶药物,可减少纤溶亢进引起的出血。分娩时,由于胎盘与子宫的分离,孕期主要来源于胎盘的纤溶酶原激活物抑制剂迅速减少,造成组织纤溶酶原激活物的活性相对增高,使第三产程存在纤维蛋白溶解系统的相对亢进或者异常活跃。妥塞敏可以阻止纤溶酶原与纤维蛋白结合,防止纤维蛋白被大量分解,从而抑制D-2聚体浓度上升,起到减少出血的作用。多中心随机对照临床试验表明,妥塞敏针剂1g(10mL/支),用5%GS稀释至20mL,胎儿娩出后缓慢静脉注射,可有效减少产后出血量和降低产后出血的发生率。妥塞敏静脉注射要缓慢,时间为2～5min,或根据临床上的需要缓慢至5～10min,注射速度过快时,偶尔会产生恶心、胸内不适、心悸、血压下降等症状。国内的7个随机对照研究(>1000例)和瑞典的回顾性研究(238000人年)表明妥塞敏不会增加血栓栓塞症的风险。因为第三产程纤溶酶原和纤维蛋白原迅速下降,而纤溶酶激活剂及纤维蛋白降解产物增加的纤溶系统亢进的状态约持续6～10h,妥塞敏的半衰期短(1.9h),无持续作用,且妥塞敏不影响血管壁上的纤维蛋白原活性,因而不影响凝血系统。5血管加压素血管加压素又称抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH),是人体下丘脑的视上核和室旁核中合成的一种九肽激素,从下丘脑巨细胞神经原的轴突终端释放,储存于垂体后叶。VP既是血管收缩素又是抗利尿激素,过去主要用于治疗尿崩症和止血。目前认为VP是通过三种受体亚型(V1、V2和V3)发挥生理调节作用,随着对VP受体系统的研究,近年发现VP以及衍生物在危重症救治中具有特殊作用。目前应用于临床的VP及衍生物主要有三种药物,即精氨酸血管加压素(Argininevasopressin,AVP)、去氨加压素(Desmopressin)和特利加压素(Terlipressin)。AVP为人体的提取物,可同时作用于V1、V2和V3受体;后两者是人工合成的衍生物,去氨加压素主要兴奋V2受体,用于治疗中枢性尿崩症和出血性疾病;特利加压素是特异性V1受体激动剂,用于治疗各种休克。去氨加压素可以激发内源性温韦伯因子(vonWillebrandfactor,VWF)和Ⅷ因子的释放,增加血小板的粘着,缩短出血时间。有充分的证据证实,在预防和治疗温韦伯病(vonWillebranddisease,VWF缺乏)、血友病A(haemophiliaA,因子Ⅷ缺乏)和血小板功能障碍患者出血性事件方面,去氨加压素是有效的,它能达到满意的止血效果而不再需要血液制品。血管加压素可使血管快速痉挛,减少注射部位附近的血流使血液凝固,局部使用血管加压素可渗透到胎盘附着部位,提示这可能有益于治疗剖宫产术中发生的难治性产后出血。Lurie等报道了6例患者剖宫产术中发生的胎盘剥离面的难治性出血,局部注射血管加压素稀释溶液后出血停止[其用法为1mL(5U)血管加压素,用19mL生理盐水稀释,在出血部位的子宫内膜下多点注射,每点注射1mL],避免了进一步的手术干预,保留了子宫。目前加拿大妇产科学会(SOGC)产后出血预防和处理指南推荐在难治性产后出血中局部应用血管加压素,其推荐用法为:血管加压素20U加入到生理盐水100mL中稀释(0.2kU/L),出血部位注射1mL,避免血管内直接注射。正确稀释非常重要,而且注射血管加压素时不能注射到血管内,因为大剂量或血管内注射会使动脉急性收缩,导致血压骤然上升、心动过缓或死亡。副反应为急性高血压、支气管痉挛、恶心、呕吐、腹部绞痛、头痛、眩晕等,冠心病和对此类药物过敏者禁用。血管加压素的应用在国内目前未见报道,国内多报道的是垂体后叶素,系动物脑垂体后叶提取的水溶性成分,内含缩宫素和加压素,可使小动脉及毛细血管收缩,同时也有兴奋平滑肌并使其收缩的作用。文献报道的用法可以静脉滴注(垂体后叶素5～10U加入500mL晶体液,按照0.02～0.04U/min的速度静脉滴注),也可以肌肉注射或宫体注射(垂体后叶素5～10U加生理盐水5～10mL稀释后注射)。但目前垂体后叶素用于治疗产后出血的文献尚有限,尚需要高质量的随机对照研究证据。6两组术后出血的治疗rFⅦa最初用于治疗血友病患者,近10年来已成功地用于预防和治疗非血友病(如肝病出血、肝移植出血、严重血小板减少等)的严重出血。目前有一些文献报道了其用于治疗常规处理无效的难治性妇产科出血性疾病,取得满意疗效。rFⅦa是一种新型的止血剂,非常昂贵,需要冷藏,常用于伴有DIC的难治性出血。文献表明,当子宫按摩、促宫缩药物治疗(缩宫素、麦角新碱和前列腺素)等常规处理对控制产后出血全部无效时,应用rFⅦa是非常有效和安全的。用rFⅦa治疗明显降低了血制品的应用,减少了患者血液