人类肠道菌群与食物过敏反应

人类肠道菌群与食物过敏反应

近年来，婴儿食品过敏的发病率呈上升趋势，这是全世界的牙科问题。由于引起过敏的食物大多为人体必需的营养物质,食物过敏不仅近期对身体造成不适,婴幼儿患者还可能会因食物吸收不良而影响生长发育,并有可能合并其他过敏性疾病。人类肠道菌群是指定植在人体肠道内,正常情况下有益于人类,且是人体所必须的微生物群落,其构成了稳固的肠道黏膜屏障。婴幼儿食物过敏发生率较高可能是胃肠屏障及其免疫系统不成熟降低了黏膜屏障功能的有效性导致的。本文综述了近年来婴幼儿食物过敏的相关研究报道,发现婴幼儿过敏性疾病的发生发展与肠道菌群的失衡有关。1食物机构应使用食物地方避免食物中国误使用造成过错性食物过敏(foodallergy,FA)现已成为一个全球关注的公众性健康问题,近年来发病率有持续上升的趋势,4%左右的成年人以及高达5%~8%的儿童及婴幼儿对一种或多种食物过敏。根据欧洲和美国的资料,1岁以内婴儿牛奶过敏发生率为2.0%~7.5%。重庆医科大学儿童医院在一年内3040名2岁以下儿童进行食物过敏流行病学调查,确诊160名儿童产生食物过敏,发病率为5.2%,高于美国。据报道,90%以上的食物过敏是由牛奶、鸡蛋、鱼、贝壳海产品、花生、大豆、坚果类和小麦引起;60%以上的婴儿湿疹与食物过敏有关。食物过敏除表现为胃肠道疾病、湿疹、皮炎等过敏症状外,还能够导致过敏性湿疹、支气管哮喘等呼吸道疾病。严格避免接触食物过敏原是预防食物过敏最有效的手段,但引起过敏的食物大多为人体必需的营养物质,所以该种方法一是不现实,二是会影响婴幼儿及青少年的健康成长。食物过敏多通过摄入致敏食物而发病,但是有些高度食物过敏的患儿,亦可通过吸入的途径致病,故临床表现根据致敏原、接触途径、活性介质因素、个体体质及环境因素等不同而多种多样,食物过敏最常见会引起恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃肠功能紊乱等胃肠道过敏症状,重者可致哮喘发作、休克甚至死亡。食物过敏不光近期对身体造成不适,还存在远期危害,患儿长时间食物过敏,特别是对多种食物过敏的患儿,可能会因食物吸收不良而影响生长发育,并有可能合并其他过敏性疾病。Kulig等报道长期患食物过敏的儿童(持续1年以上)以后出现过敏性鼻炎和哮喘的危险性比短期患食物过敏的儿童分别高出2.4和4.5倍,这可能与患儿过敏体质有关,亦可能与患儿体内Thl/Th2比例失调有关。2肠道菌群的危害随着无菌动物和免疫相关研究的不断发展与深入,人们逐渐发现肠道菌群与肠道免疫之间存在着密切联系。通常情况下肠道菌群与肠道免疫通过精密的调控机制保持和平共处,互惠互利,处于动态平衡状态,一旦这种平衡被打破,机体将会出现一系列疾病。人类肠道菌群是指定植在人体肠道内,正常情况下有益于人类,且是人体所必须的微生物群落。健康成人的肠道内栖息着1014个细菌,多达近500余种,数量为人体细胞总数的近10~20倍。肠道菌群大致可分3类,第1类是与宿主共生的生理性细菌,是肠道的优势菌群,大约占肠道细菌总数的99%~99.9%,为专性厌氧菌,如双歧杆菌等;第2类是与宿主共栖的条件致病菌,为肠道非优势菌群,以兼性需氧菌为主,如大肠埃希菌、肠球菌等,该类细菌在肠道微生态平衡时是无害的,当微生态平衡紊乱时具有侵袭性,能够对机体产生危害;第3类是致病菌,该类细菌长期定植的机会少,大多为过路菌,肠道微生态平衡时,该类细菌量少,不会致病,一旦肠道菌群紊乱,则可致人体发病,如金黄色葡萄球菌等。正常情况下,以双歧杆菌、乳酸杆菌为主的益生菌与肠黏膜上皮表面特异性受体相结合,形成组分相当稳定的菌膜结构和生物屏障,组成肠道定植抗力,能够有效抵御过路菌对机体的侵袭。肠道菌群具有许多重要的生理功能,如促进机体新陈代谢,为机体提供营养物质,调节肠道免疫,及影响全身性免疫,维持内环境稳定,通过竞争性拮抗机制防止致病菌等有害物质的入侵等。肠道是人体最大的免疫器官,它有2个功能,即清除病原微生物和对食物抗原和肠腔内正常菌群产生免疫耐受。这需几个部分共同参与完成,包括肠道黏膜屏障、调节性T细胞的正常功能及免疫球蛋白的生成等。其中肠道黏膜屏障包括机械、生物、化学及免疫屏障。黏膜屏障一旦受到严重破坏,势必导致肠道通透性的增加,最终导致肠腔内有害物质如致病微生物、抗原、促炎因子等进入血液循环,出现食物过敏等症状。生理状态下机体的肠道内存在大量的共生菌群,组成生物屏障,保持菌群间的合适比例,对于保护肠黏膜屏障至关重要。黏膜屏障的膜免疫系统由先天性和获得性免疫系统组成,其功能的健全需要肠道菌群及时、持续的刺激,若是刺激缺乏或不充分则会导致肠道免疫应答降低,膜分泌型IgA(secretoryIgA,SIgA)生成下降或口服耐受不能正常建立等缺陷。口服耐受是指机体免疫系统对摄入的食物抗原维持不应答状态,被认为是T细胞克隆删除或活性抑制造成的。生命早期肠道菌群通过调节机体免疫功能而诱导免疫耐受的产生。成熟的膜免疫系统能够诱导机体对食物抗原、肠道共生菌群的耐受和对致病菌的迅速应答。婴儿期食物过敏发生率较高可能是胃肠屏障及其免疫系统不成熟降低了黏膜屏障功能的有效性导致的。正常情况下,机体已获得口服耐受,不会对食物抗原致敏。有遗传倾向的人群产生食物过敏的原因之一可能是口服耐受不能正常建立或遭到破坏导致的。肠道菌群是肠道和肠道免疫发展的重要刺激因素。肠道菌群能够增强肠黏膜屏障功能,它们通过不断刺激局部或全身免疫应答来促进肠黏膜相关淋巴组织(gutassociatedlymphoidtissue,GALT)的发育。肠道菌群是肠黏膜屏障的重要组成部分,肠道菌群的构成和数量在具有过敏倾向儿童逐渐向过敏患儿发展的过程中起着重要作用。正常情况下,肠道菌群的组成、数量都比较稳定。肠道菌群在肠黏膜表面形成一道生物屏障,阻止致病菌、病毒和食物抗原的入侵,同时刺激肠道的免疫器官发挥更强的免疫调节功能。3新生儿肠道菌群变化较多的横断面研究表明,过敏性疾病的高发和低发区的儿童,或同一地区的过敏患儿和正常儿童之间,其肠道菌群存在明显差异。与健康儿童相比,食物过敏患儿肠道内的益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌的数量低,而需氧菌如大肠埃希菌数量较多。Bottcher等研究发现,过敏患儿和正常婴儿肠道菌群及其代谢存在差异;进一步的研究显示,过敏患儿和正常儿童体内不同型别的双歧杆菌及其功能也存在差异。He等发现过敏患儿粪便中双歧杆菌以成人型为主,其中青春型双歧杆菌含量较高,正常婴儿则以两歧双歧杆菌含量高为特征,自过敏患儿体内分离出的双歧杆菌菌株对肠黏液的黏附力明显低于正常婴儿;研究显示过敏疾病发生率较低的爱沙尼亚的健康婴儿与过敏疾病发生率较高的瑞典的健康婴儿的肠道菌群不同,爱沙尼亚婴儿肠道菌群以乳酸杆菌、真菌居多,瑞典健康婴儿肠道菌群以梭菌为多,爱沙尼亚和瑞典的过敏婴儿与正常婴儿之间的肠道菌群也存在显著差异,并持续至生后2年。与正常婴幼儿相比,过敏婴幼儿肠道双歧杆菌、乳酸杆菌定植较少,而肠杆菌、葡萄球菌定植较多;拟杆菌比例较低,肠杆菌比例较高;厌氧菌比例较低,需氧菌比例较高。Bjorksten等研究显示,过敏儿童肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌的数量较少,而大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌数量较多;牛奶过敏患儿较健康儿童肠道内乳酸杆菌比例较低,肠杆菌、链球菌比例较高,过敏儿童和健康儿童间这种肠道菌群的差异可持续2年以上。试验发现食物过敏患儿肠道的乳酸杆菌和双歧杆菌的数量较健康婴儿的明显减少,而大肠埃希菌的数量却明显增多,B/E比值下降,这为乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌制剂调节婴儿肠道免疫,防治食物过敏提供一定依据。王念蓉等发现4~6个月的食物过敏婴儿的肠道菌群和健康婴儿相比双歧杆菌计数减少,肠杆菌计数增多,这与国外研究结果相同。在不同的研究中,过敏患儿和正常儿童肠道菌群组成的差异可能不尽相同,但过敏患儿粪便中双歧杆菌的数量减少,或型别差异在所有的研究中是一致的,这些差异提示,肠道菌群的变化是引起食物过敏的重要因素,食物过敏与肠道菌群失调有密切关系。以上横断面研究无法证实过敏性疾病与肠道菌群之间的因果联系。Kalliomaki等的前瞻性临床研究结果表明新生儿肠道菌群的改变发生在饮食抗原的皮肤针刺反应形成之前,并发现出生后3周肠道有较少双歧杆菌、较多梭菌的婴儿在生后12个月易发生食物过敏。另一项前瞻性研究对24例爱沙尼亚和20例瑞典儿童进行了1年的菌群测定,发现日后出现过敏的儿童在新生儿期肠球菌数量减少,12个月内双歧杆菌数量减少,而在3个月时梭菌数量增多,6个月时金黄色葡萄球菌数量增多。以上前瞻性研究表明,在过敏性疾病发生前,肠道菌群紊乱已经存在