sz诱导糖尿病机制的研究进展

sz诱导糖尿病机制的研究进展

西纳蒙泰纳蒙泰纳蒙泰纳蒙泰寿，资本可持续科学，西纳蒙托纳函数，中国。目前,糖尿病病因和发病机制尚未完全阐明,建立较理想的动物模型对深入研究糖尿病具有十分重要的意义。目前,链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)在糖尿病模型中尤为广泛。在上世纪50年代,STZ被证实具有抗菌,抗肿瘤作用,并被分离鉴定,但真正发现它有致糖尿病作用还是Rackieten和Junod,随后Herr又确定了STZ的结构,现在它被确认为是一种胰岛β细胞特异性的胞毒物质。在使用STZ过程中,又出现了许多问题,如种属特异性、性别、继发肿瘤、外周脏器损害等,这些与STZ的作用机制有关联。总之,STZ的作用机制尚不明朗,故本文从以下几个方面对STZ的作用机制作一综述,希望通过STZ致糖尿病的机制中揭示更多的糖尿病发病机制。1glut2对stz的活性很多年前,人们发现用STZ制造糖尿病模型存在种属特异性,多数动物如大鼠、小鼠、狗、猴、豚鼠、兔和中国地鼠对STZ敏感,但有些甚至完全不敏感如人、罗非鱼,但具体原因不清。近几年来,人们观察到GLUT2是影响STZ作用的一个重要因子。STZ的胞毒效应多取决于细胞膜上GLUT2的表达,Hosokawa发现将GLUT1和GLUT2基因转到GLUT2-/-的大鼠胰岛细胞内,用体外实验观察STZ的胞毒作用,发现只有GLUT2-完全缺失的胰岛细胞才对STZ不敏感,而GLUT1则不影响STZ的作用。在大鼠身上,Heimberg等发现α细胞与β细胞GLUT的表达差异,发现α细胞表达GLUT1和少量GLUT2,而β细胞则高表达GLUT2且高于10倍α细胞。然而,人和大鼠对STZ的敏感性差异是否缘于GLUT2呢?DeVos将人和大鼠的β细胞作比较,发现人的β细胞GLUT2表达比大鼠低100倍,对STZ、四氧嘧啶摄取率低10倍,而两者的糖激酶等表达无差异。利用胰腺移植观察整体对STZ的反应,也是近年来一个好的研究方法。Tuch等将人的胚胎胰腺移植到糖尿病裸小鼠肾小囊处,发现不仅可以缓解糖尿病,出现对STZ的抵抗性,而且去掉移植物后,糖尿病症状又可恢复,组织学病理检查也进一步说明了移植的人胰岛细胞对STZ不敏感。STZ较早被运用到对多种肿瘤的化疗中,尤其是对胰岛细胞瘤较为特异,其原因并不清楚。Schnedl等将STZ与胰岛细胞瘤细胞株(RIN)、正常人AtT-20胰岛细胞系共培养,发现经有转染GLUT2高表达的细胞才对STZ高转运、高摄取、高敏感,这也解释了STZ对GLUT2高表达胰岛细胞癌特异杀伤的原因。可是随着GLUT2的进一步认识,发现GLUT2还表达在肝细胞、胰岛β细胞(啮齿类)、小肠、肾脏等组织中,这些可解释STZ作用组织的选择性(胰岛外效应,肝肾肿瘤易发,胃肠道症状等)。2parp对糖尿病大鼠dna的激活作用PARP是一种核染色质伴随蛋白,仅存在于真核细胞中。它以尼克酰胺腺嘌吟二核苷酸(NAD+)为底物,作用于多种靶蛋白,如:拓扑异构酶,组蛋白及PARP本身等。PARP催化NAD生成多聚ADP核糖[Poly(ADP-ribose),PADPR]链,后者最终被葡糖水解酶水解。PARP关键作用还在于DNA修复机制中。当DNA受损时,PARP能占据DNA缺口位点,使裸露的DNA末端免遭核酸酶水解;PARP催化NAD合成多聚ADP核糖,后者带负电性防止损伤的DNA间重组。PARP可引导DNA修复酶与缺口接触,进行修复DNA。但是PARP过度激活会大量消耗ATP、NAD,最终细胞因能量衰竭而凋亡。其中,神经元、胰岛细胞能量代谢最为旺盛,对ATP耗竭最敏感,因此PARP在该细胞高表达弊大于利,这些通过PARP敲除大鼠的胰岛细胞和整体实验证实了PARP在STZ致糖尿病的负面作用。同时,积极地PARP抑制剂(ISO、ABA、4-ANI等)可以有效地防治动物模型糖尿病神经病变、心肌病变发生。3o-glcnac的转导OGN是近年来研究糖刺激胰岛素分泌的重要因素。当进食后血糖升高,葡萄糖进入胰岛β细胞内,分泌小泡与细胞骨架的协作促进分泌小泡胞吐,分泌小泡与细胞骨架的协作需要O-连接糖基化修饰。当葡萄糖通过转化成葡萄糖胺(葡萄糖※果糖※6-磷酸果糖※葡萄糖胺),葡萄糖胺经O-氮乙酰葡糖胺糖基转移酶(OGT)生成氮乙酰葡糖胺(O-GlcNAc),后者对蛋白质修饰,O-GlcNAc再经OGN降解以去蛋白糖基化修饰。大量研究表明STZ是OGN的不可逆抑制剂,而使O-GlcNAc降解减少,O-GlcNAc合成和分解失衡而大量堆积,故蛋白过度糖基化修饰,大量的糖基化蛋白堆积使胰岛素释放受阻,这些参与STZ导致胰岛β细胞损害的机制。4glut2:no在cre-n-、th1中的作用STZ有亚硝基化合物,因此STZ有可能是NO的供体。Thomas较早发现它可产生NO,Thomas等精确测量STZ可释放NO,它对光、温度很敏感,在波长300~310nm及410~420nm易分解。暗室中STZ随着pH的下降而分解,仅在pH3.5~4.5稳定。因此,STZ配制需要避光、低温、低pH值。众所周知,NO是一种氮氧自由基。它在细胞中极易降解(数秒钟),扩散范围仅仅几微米。因此,它的作用范围仅在自身和邻近细胞,当β细胞通过GLUT2大量摄入STZ时,NO产生羟自由基、过氧亚硝基(ONOO-),从而引起脂质的过氧化,DNA的断裂、引起β细胞死亡,后者被巨噬细胞吞噬,产生Th1刺激因子白细胞介素(IL)-12,使Th1细胞系占优势而产生IL-2及干扰素(IFN)-γ,在胰岛局部促使炎性细胞浸润,并活化释放IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IFN-γ。抗原递呈细胞(APC)释放细胞因子,放大了细胞损伤效应,最终导致糖尿病。这也就是大剂量STZ诱导1型糖尿病模型胰岛炎的部分机制所在。5肾、胰中甲基化由于STZ有氧甲基的结构,因此,STZ很可能对DNA碱基甲基化。1979年,Capucci也观察到STZ引起染色体失常、姐妹染色单体交换。Bennett等观察到STZ静脉用药与N-甲基-亚硝基脲相比,它同样在肝、肾、小肠、胰腺中产生7-甲基鸟嘌呤、6-甲基鸟嘌呤等,其中在肝肾中甲基化程度比亚硝基脲更大。这些可部分解释STZ在肝肾中肿瘤易发。但也有相反意见,Williams发现STZ大鼠器官甲基化有选择性(肝脏基因组DNA甲基化减弱,肾脏基因组DNA甲基化增高)。目前认为DNA甲基化作用是基因重要的内源性修饰方式,DNA甲基化水平与基因转录水平呈反相关,而STZ可能通过DNA甲基化关闭胰岛素相关基因而导致糖尿病。王萍通过提取STZ造模大鼠肾、胰的DNA,应用对DNA甲基化敏感的限制性内切酶(HPaII和MspI)进行酶切鉴定,结果表明:使用STZ后,DNA甲基化主要位点在CpG二核苷酸C碱基处。而经糖微康(中药)治疗后基因组甲基化水平明显降低,表明CpG脱去甲基,很可能活化胰岛素相关基因,从而起到降糖的作用。6雄鼠对stz的影响Rossini首先发现小鼠性别对STZ敏感性由大到小为:雄小鼠大于去势雄小鼠等于去势雌小鼠大于雌小鼠,而各组加用睾丸酮后促进成模。通过本实验说明了雄鼠对STZ更敏感;Masiello也观察年龄对STZ的重大影响,发现8周龄雄大鼠成模率最高。7微量元素饲料对stz细胞的保护作用姚迪等通过离体实验证实锌(Zn)、硒(Se)、锰(Mn)、镍(Ni)能促进胰岛素的分泌。对STZ造成的1型糖尿病大鼠模型,给予高微量元素饲料,均可升高胰岛素,降低血糖,升高GSH-Px、SOD、LPO,病理切片同样支持保护作用,这也说明了STZ所致模型中氧化应激是一个重要因素,因为Zn、Mn是组成Cu-Zn-SOD和Mn-SOD的成分,Se也参与组成GSH-Px,Ni有促进了Zn、Cu的吸收利用,这些酶可以有效清除自由基和保护自由基对生物膜的损害,因此微量元素可减少STZ对胰岛细胞的过氧化损害。8肾间质炎由于肾毒性和胃肠道毒性,继发性肿瘤,STZ在临床上治疗肿瘤仍受到限制。Myerowitz等用STZ来治疗多激素分泌的胰岛细胞癌,发现有进行性氮质血症,肾活检可见肾小管和肾间质炎,同时肾小球也有改变;Seibert也通过观察19例病例也证实此结论,同时也观察到了昏聩、倦怠、抑郁等神经症状。综上所述,STZ致糖尿病