中药药剂学课件：注射剂2

注射剂的附加剂Additivesforinjections注射剂的制备Preparationofinjections注射剂的附加剂

Additivesforinjections增溶剂、助溶剂助悬剂或助乳化剂抗氧化剂抑菌剂PH调节剂减痛剂渗透压调节剂附加剂基本要求使用浓度不得引起毒性或者过度的刺激与主药无配伍禁忌不影响主药的疗效和含量测定（避免对检验产生干扰）一、增加主药溶解度的附加剂——增溶剂和助溶剂增加主药溶解度的方法：①采用混合溶剂或非水溶剂。②加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。③在主药的分子结构上引入亲水基团。④加入增溶剂，如聚山梨酯-80、胆汁等。⑤加入助溶剂。

一、增溶剂、助溶剂１、聚山梨酯－80

用量：0.5-1％加入顺序:先将被增溶物与之混匀,再稀释注意：“起昙现象”含鞣质或者酚性成分的注射剂慎用含抑菌剂（尼泊金类、三氯叔丁醇、苯甲醇）药液慎用降压作用和轻微的溶血作用；静脉注射液慎用２、胆汁(胆酸类的钠盐)增溶作用:较强的界面活性作用用量:0.5-1％注意:需经加工处理后再用pH>6.9，性质稳定，6.0以下时胆酸易析出例：痰热清注射液采用猪去氧胆酸钠盐作增溶剂

黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘。

3、甘油

甘油是鞣质和酚性成分的良好的溶剂15%～20%4、其他

1）助溶剂有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸钠柠檬酸钠、对氨基苯甲酸钠酰胺与胺类：尿素、葡甲胺、葡萄糖等

2）复合溶剂

茵栀黄注射液【处方】茵陈提取物6g、栀子提取物3.2g、黄芩甙20g、金银花提取物(以绿原酸计)4g

【制法】以上四味，取黄芩苷加水适量润湿，用氢氧化钠溶液溶解；其余茵陈提取物等三味分别加水溶解，另取葡萄糖20g，葡甲胺5g加水溶解，混匀，调节pH值,以注射用水稀释至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。

有时增溶剂的增溶效果不理想，往往需要合并使用助溶剂和调节pH值同时进行板蓝根注射液聚山梨酯-802%增溶+2%葡萄糖助溶+调pH7.5黄芩注射液pH>8二、帮助主药混悬或乳化的附加剂——混悬剂和乳化剂质量要求：1.无抗原性、无热原、无毒性、无刺激性、不溶血2.有高度的分散性和稳定性，仅少量即可达到目的3.能耐热，在灭菌温度不失效4.静脉注射粒径小于1nm，个别粒径不应大于5nm常用的乳化剂和助悬剂：聚山梨酯-80、司盘-80（山梨醇酐单油酸酯）、CMC-Na、PVP常用的静脉注射用乳化剂：提纯的豆磷脂、卵磷脂、普流罗尼F-68

三、防止主药氧化的附加剂

[O]、金属离子失效主药变色、沉淀毒副作用1.加抗氧剂2.通惰性气体加络合物

常用抗氧剂使用浓度(％)适用情况亚硫酸钠0.1-0.3偏碱性亚硫酸氢钠0.1-0.2偏酸性焦亚硫酸钠0.1-0.5偏酸性硫代硫酸钠0.1-0.3偏碱性硫脲0.05-0.1中性／微酸性维生素C0.1-0.2偏酸性/微碱性维生素E0.05-0.075油溶性二丁基苯酚（BHT）0.005-0.02油溶性叔丁基对羟基茴香醚0.005-0.02油溶性（BHA）１.加抗氧剂（0.1～0.2%）抗氧剂应在浓度很低时即发挥作用，且生成物无毒抗氧剂的选用需根据主药的理化性质和药液的pH值。２.通惰性气体：N2、CO2（高纯度）

CO2驱氧效果好，但溶于水影响pH，且与Ca离子形成沉淀

３.加金属络合剂：

乙二胺四乙酸EDTA

乙二胺四乙酸二钠EDTA-Na2

用量：0.03-0.05％

四、抑菌剂品种：苯酚0.25-0.5％偏酸性三氯叔丁醇0.25-0.5％偏酸性局部止痛苯甲醇1-3％偏碱性局部止痛

使用注意:(1)采用低温灭菌、过滤灭菌或无菌操作制备的注射剂、多剂量注射剂需加抑菌剂(2)加抑菌剂的注射剂仍应灭菌(3)静脉、脊椎腔、脑池内、硬膜外、椎管内注射剂不能用(4)一次注射量超过15ml的注射液不得加，超过5ml需审慎。

五、PH调节剂

目的:增加稳定性增加安全性加速药液吸收一般要求注射剂的pH在4～9，大剂量静脉注射液尽可能接近人体正常pH。品种:酸、碱、缓冲盐盐酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节依据药物的性质生物碱盐：酸性溶液（pH3.0～3.5）有机酸、苷：pH8.0葡萄糖酸钙、磺胺类钠盐：碱液中稳定含酯链或酰胺结构（普鲁卡因、青霉素）：pH4～9临床用药需要人体耐受性和局部刺激性

六、减轻疼痛的附加剂

品种:1.苯甲醇1-2.0%连用产生硬结，影响药物吸收2.三氯叔丁醇0.3-0.5%：止痛、抑菌3.盐酸普鲁卡因0.2-1.0%止痛时间短，碱性溶液中易析出沉淀

个别患者出现过敏反应4.利多卡因0.5-1.0%在体内破坏慢，作用较盐酸普鲁卡因持久，效力强2倍。过敏反应发生率低。使用注意：要研究确定确属主药本身引起的疼痛才能用，防止掩盖质量问题。

属于pH值或者渗透压引起，应适当调整；无效成分引起的刺激，尽量除去有效成分引起的刺激：加止痛剂、降低药物浓度七、调整渗透压的附加剂与方法

血浆渗透压：750kPa低渗等渗溶液高渗0.9%氯化钠溶液（5%葡萄糖溶液）

0.45%人体可耐受2.7%附加剂：葡萄糖、氯化钠等

(一)冰点降低数据法

原理:血浆的冰点为-0.52℃，任何溶液只要将其冰点调整为-0.52℃即成等渗溶液。低渗溶液调为等渗溶液，其加入等渗调节剂的量可按下式

W:为每100ml低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数；a:为未调整的低渗溶液的冰点降低值；b:为1％等渗调节剂水溶液冰点降低值。例1用氯化钠配制100ml等渗溶液，需用氯化钠多少?（二）氯化钠等渗当量法概念:氯化钠等渗当量（E）:1g药物相当于具有同等渗透效应氯化钠的克数。[解]查表9-3硫酸阿托品E=0.13，盐酸吗啡E=0.15①硫酸阿托品相当于氯化钠的量：2.0g×0.13=0.26g；②盐酸吗啡相当于氯化钠的量：4.0g×0.15=0.60g；③硫酸阿托品与盐酸吗啡共相当于氯化钠的量：0.26+0.60=0.86g；④200ml0.9%氯化钠溶液应含氯化钠为1.8g；⑤使200ml上述注射液成为等渗溶液时所需添加氯化钠的量为1.8-0.86=0.94g。[处方]硫酸阿托品2.0g，盐酸吗啡4.0g，氯化钠适量，注射用水加至200ml。问将此注射液制成等渗溶液，应加多少氯化钠?（三）等渗溶液与等张溶液等渗溶液：渗透压与血浆相同的溶液(仍可轻微溶血)等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液氯化钠等渗等张不溶血1.9%尿素等渗不等张2.6%甘油等渗仍溶血用溶血法测定等张溶血测定法将人的红细胞放在不同浓度的氯化钠溶液中，将会出现不同程度的溶血同样，将人的红细胞也放入某种待测药物的不同浓度溶液中，也会出现不同程度的溶血将两种溶液的溶血情况进行比较，凡溶血情况相同者则认为两者的渗透压也相同。应用皮下注射、肌内注射、滴眼液用量小不一定要求等张静脉注射一般要求等张，鞘内注射严格要求等张注射剂均需进行溶血实验。第五节注射剂的制备工艺流程中药注射剂原料的准备容器的选择与处理配液与滤过灌封灭菌、质检、印字与包装一工艺流程及车间要求

安瓿注射用溶剂中药提取物附加剂检验切割配液圆口滤过洗涤半成品质量检查干燥灌封灭菌质检印字包装成品纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤注射剂的生产工艺流程控制区洁净区生产车间无空气洁净度要求的生产或辅助间＞10万级或10万级，温度为18℃~28℃，相对湿度50~60%1万级或100级，温度为18℃~24℃，相对湿度45~65%，照度不应低于300LX，噪声不得超过80dB洁净区控制区一般产生区(一)注射剂车间的设计要求位置选择环境幽静、空气清洁配滤室宜在楼上宜种植大面积草坪，无泥土外露地面周围环境应该开阔宽敞、光线充足。（二）房间布局功能分布：注射用水制备室、洗涤室、配滤室、灌封室、灭菌室、质检室和包装室等布局要求：1.考虑生产工艺的衔接2.人物要分流（三）内部结构室内表面交界处地板管道、管线空调、窗户。单高层、全密闭，中央空调二、中药注射剂原料的准备配制原料

具有法定标准的有效成分、有效部位、总提取物等。无法定药品标准的原料，一般应按照《药品注册管理办法》中的有关规定提供相关研究资料，随制剂一起申报。无法定标准的提取物应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。

辅料

符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格

药材要求：具有法定标准注射剂用药材一般应固定品种、药用部位、产地、产地加工、采收期等。进行必要的预处理，以炮制品入药的应明确详细的炮制方法。建立指纹图谱基本原则:中药注射剂所含成分应基本清楚（1）有效成分原料药中有效成分的含量应大于90%。（2）多成分制成的中药注射剂总固体中结构明确成分的含量不少于60%（一）提取与纯化

1、水蒸气蒸馏法：大蒜注射液、莪术油、柴胡注射液挥发性成分蒸馏液、挥发油助滤：滑石粉、硅藻土吐温-80增溶，氯化钠调等渗柴胡注射液取柴胡1000g，切断，加水温浸，经水蒸气蒸馏，收集初馏液，再重蒸馏，收集重馏液约1000ml，加入3g聚山梨酯80g，搅拌使油完全溶解，再加入9g氯化钠，溶解后，滤过，加注射用水至1000ml，调pH值，测定吸收度，精滤，灌封，灭菌，即得。鱼腥草注射液取鲜鱼腥草2000g进行水蒸气蒸馏，收集初馏液200ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液约1000ml，加入7g氯化钠及5g聚山梨酯80，混匀，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。2.水醇法麦冬注射液麦冬加水6—8倍量煎提2次，第一次1h，第二次45min。趁热过滤滤液浓缩至1：2，加95%乙醇使含醇量达70%，冷藏过夜，过滤滤液回收乙醇，浓缩至1：4，85%醇沉加入活性炭脱色，滤过，加注射用水，及其他辅料，调节pH值即得止喘灵注射液

【处方】麻黄洋金花苦杏仁连翘【制法】水煎两次，1小时，0.5小时，浓缩至约150ml，醇沉两次，70%，85%，滤液浓缩至约100ml加注射用水稀释至800ml，调节PH值，滤过，加注射用水至1000ml3、醇水法：与水醇法相似中药粗粉乙醇提取

醇提液回收乙醇浓缩水液水沉，冷藏，过滤精制液参麦注射液水醇法与醇水法的缺点不能除尽鞣质，影响注射剂成品的澄明度醇水法由于提取的中药中脂溶性色素溶解较多，常使制得的原液色泽较深4.双提法：中药饮片水煎煮、蒸馏蒸馏液水煎液水醇法精制合并精制液当归注射液5.超滤法中药(饮片)

滤液

浓缩液

滤液

超滤药液超滤

加水煎煮2-3次，滤过

浓缩至需要量

预处理（用分钟2000～4000转离心或用合成纤维布精制滑石粉板层滤过，除去沉淀物）调pH，抗氧化剂(聚砜膜或醋酸纤维素膜)

原理:高分子膜为滤过介质,常温加压优点：水为溶媒，常温操作，成分破坏少，可去除热原，成品澄明度好工艺简单、周期短缺点：设备要求高，投资大，操作及维护较复杂。其它

超临界CO2萃取、分子蒸馏法、透析法、大孔树脂吸附法、离子交换法等

(二)除去药液中鞣质的方法

氧化、缩合沉淀，影响澄明鞣质鞣酸蛋白质局部硬结、疼痛1、明胶沉淀法

原理：鞣质+明胶鞣酸蛋白↓滤除

加醇至75%↓滤除注意：PH4-5明胶吸附黄酮、蒽醌类——改良明胶法

2、醇溶液调PH法：碱性醇沉法

原理：鞣质+碱成盐在高浓度乙醇中难溶而滤除方法：中药水提液中加入乙醇，至含醇量达80％，冷藏，滤除沉淀，用40％氢氧化钠调PH至8，过滤特点：彻底注意：PH<8，对含羧基类成分的损失

3、聚酰胺吸附法

原理：利用酰胺键对鞣质与其它成分吸附力不同（氢键强弱）分离方法：水提醇沉，过聚酰胺柱注意：聚酰胺分子中存在的酰胺键与硝基化合物、酸类成分、醌性成分也能形成氢键，产生吸附作用。三、注射剂的容器和处理方法

treatmentforinjectioncontainers

(一)注射剂容器的种类和式样种类硬质中性玻璃

塑料单剂量容器（安瓿(ampule)）：有颈、粉末、曲颈刻痕色点易折安瓿棕色安瓿多剂量容器：橡胶塞玻璃瓶大剂量容器：盐水瓶，聚丙烯、聚乙烯袋样式（二）注射剂容器的质量要求玻璃应无色透明膨胀系数小，耐热性好要有足够的物理强度化学稳定性高熔点较低、易于熔封无气泡、麻点和砂粒（三）安瓿的质量检查1.安瓿玻璃的组成成分：SiO2及钾、钙、铁等的氧化物分类：硬质中性玻璃：耐热压灭菌性能好，适用于盛装弱酸性或中性的注射液

含钡玻璃：耐碱性能较好

含锆玻璃：耐酸、耐碱性强，不受药液的浸蚀（三）安瓿的质量检查

物理性能检查：外观(裂纹、气泡线、结石)、内应力、折断力等。化学性能检查质材耐水性能和安瓿内表面耐水性能，耐酸、碱性能装药试验：安瓿用料变化或盛装新研制的注射剂(四)安瓿的割颈与圆口手工操作、安瓿自动割圆机标准：颈口应整齐、无缺口、裂口、双线，且长短一致圆口：用强火焰灼烧安瓿瓶口，使熔融光滑(五)安瓿的洗涤目的：使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，提高化学稳定性。蒸煮使安瓿内灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净方法：1.喷淋式安瓿洗瓶机组2.气水喷射式安瓿洗瓶机组3.超声波安瓿洗瓶机

最后的洗涤用水应是新鲜注射用水

（1）喷淋式安瓿洗涤机组：这种机组由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成。喷淋机主要由传送带、淋水板及水循环系统组成。这种生产方式的生产效率高，设备简单，曾被广泛采用。但这种方式存在占地面积大、耗水量多、而且洗涤效果欠佳等缺点。（2）气水喷射式安瓿洗涤机组：这种机组适用于大规格安瓿和曲颈安瓿的洗涤，是目前水针剂生产上常用的洗涤方法。气水喷射式洗涤机组主要由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。洗涤时，利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿洗净。整个机组的关键设备是洗瓶机，而关键技术是洗涤水和空气的过滤，以保证洗瓶符合要求。（3）超声波安瓿洗涤机组：利用超声技术清洗安瓿是国外制药工业近二十年来新发展起来的一项新技术。在液体中传播的超声波能对物体表面的污物进行清洗。医学|教育网搜集整理它具有清洗洁净度高、清洗速度快等特点。特别是对盲孔和各种几何状物体，洗净效果独特。目前国内已有引进和仿制的超声波洗瓶机。但有报道认为，超声波在水浴槽中易造成对边缘安瓿的污染或损坏玻璃内表面而造成脱片，应值得注意。实验室安瓿处理：割颈，圆口（已准备），以0.5%HCl溶液灌满（用滴管或注射器）安瓿，置适当容器内，再加0.5%HCl溶液淹没安瓿，煮沸30分钟，甩去酸水，再反复灌蒸馏水、甩去水洗数次（5～6次），至蒸馏水呈中性，再用注射用水冲洗3次，150℃干燥2小时，避菌保存，备用（安瓿口朝下）。(六)安瓿的干燥与灭菌安瓿倒置或平放，加盖，放入烘箱中120-140℃干燥2小时以上盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿须150℃～170℃干热灭菌2小时。24小时内使用大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱四、注射剂配液与滤过

（一）注射剂的配制1、原辅料投料量计算

①按有效成分、有效部位百分含量计算（mg/ml)②按有效部位的百分浓度结合指标成分含量计算③按药材比量法（药材g/ml），限于老品种

葛根素注射液：本品为葛根素的灭菌水溶液，含葛根素应为标示量的90.0%-110.0%【含量测定】每1ml含葛根素0.5mg灯盏细辛注射液

2、配液用具的选择与处理（了解）采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等，不宜使用铝制品。3、配液方法

①稀配法：直接配至所需浓度应用：原辅料质量好（有效成分）溶解度不大的药物及小剂量注射液的生产

②浓配法：原料配成高浓度过滤或加热冷藏处理配至所需浓度活性炭:脱色、助滤、除杂、除热原用量0.1～1％，加热煮沸注意：对生物碱类、黄酮、挥发油等的影响应用：适用于易溶性药物，有效部位、大剂量注射剂的生产（二）注射剂的滤过

1、滤器、滤材选择及处理粗滤：砂滤棒、板框滤器等

助滤剂：针用活性炭精滤：垂熔玻璃滤器、微孔滤膜、超滤器微孔薄膜滤器2、滤过装置

（1）高位静压滤过装置生产量小，楼房中生产压力稳定、滤过质量好、但滤速慢（2）减压滤过装置设备要求简单压力不稳，易引起滤层松动（3）加压滤过装置压力稳定、滤速快、滤过质量好、稳定无菌过滤易采用

五、灌封、灭菌、质检、印字与包装

（一）注射剂的灌封灌注药液封口（拉封，顶封）

注意:1.灌封应在同一室内进行

2.剂量准确,药液不沾瓶颈口，不受污染

3.注入量可比标示量稍多，检查装量差异

4.熔封严密，不漏气，顶端圆整，光滑，无尖头或小泡。１、手工灌封：灌注药液：可调定量灌注器1-10ml注意药液勿粘安瓿颈壁，防止焦头。封口：酒精或汽油封口机，单火焰或双火焰，拉封２、机械灌封：

自动灌封机

切-洗-灌-封联动机。灌封操作可能出现的问题及其原因①剂量不准确:剂量调节螺丝松动②封口不严，出现毛细孔:火焰不够强③出现大头(鼓泡):火焰太强，位置低④出现瘪头:安瓿不转动，火焰集中一点⑤焦头:药液沾颈（二）灭菌与检漏：灭菌：流通蒸气或煮沸

1～5ml100℃30min10～20ml100℃45min耐热：热压空气灭菌法检漏：大生产：灭菌检漏两用器小剂量生产：有色溶液安瓿倒置或者横放

无菌热原或者细菌内毒素：注射量大的，特别是静脉、脊椎腔注射不溶性微粒：除另有规定外，溶液型静脉用注射液、溶液型静脉用注射用无菌粉末及注射用浓溶液照不溶性微粒检查法（附录ⅨR）检查有关物质：按各品种项下规定，照注射剂有关物质检查法检查（蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子等）可见异物（澄明度)：（三）质量检查

可见异物检查法（1）灯检法:

取供试品，置检查灯下距光源约20cm处，先与黑色背景，次与白色背景对照，用手持安瓿颈轻轻翻动药液，在与供试品同高的位置，相距约15—20cm处，用目检应符合规定（2）光散射法

半自动检查机，光电自动检查机

（四）印字、包装《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）

2006年03月15日发布药品说明书应当列出全部活性成份或者组方中的全部中药药味。注射剂和非处方药还应当列出所用的全部辅料名称。药品处方中含有可能引起严重不良反应的成份或者辅料的，应当予以说明。第十七条药品的内标签应当包含药品通用名称、适应症或者功能主治、规格、用法用量、生产日期、产品批号、有效期、生产企业等内容。

包装尺寸过小无法全部标明上述内容的，至少应当标注药品通用名称、规格、产品批号、有效期等内容。第十八条药品外标签应当注明药品通用名称、成份、性状、适应症或者功能主治、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业等内容。适应症或者功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项不能全部注明的，应当标出主要内容并注明“详见说明书”字样。举例三尖杉酯碱注射液维生素C注射液当归注射液参麦注射液参附注射液红参93.7g附片156.25g丹参156.25g注射用水至1000ml[制法]（1）人参提取粗粉75%乙醇回流3次,2h醇提液回收乙醇浓缩浓缩液6-7倍醇沉（80%）冷藏，过滤醇液回收乙醇，浓缩水沉，冷藏过滤精制液（灭菌冷藏备用）（2）附片、丹参提取粗粉或饮片水煎提取3次，1.5h，浓缩水提浓缩液醇沉3次3-4，5-6