中药药剂学- 注射剂课件

中药注射剂的质量控制

一、中药注射剂的质量控制项目与方法（一）杂质或异物检查（二）安全性检查（三）所含成分的检测二、中药注射剂的质量问题讨论（一）澄明度问题（二）刺激性问题（三）疗效问题三、中药注射剂的指纹图谱（一）杂质或异物检查1、可见异物检查：2、不溶性微粒3、pH值检查：4.0～9.0之间4、重金属一般不得超过10×10-65、砷盐5×10-66、有关物质（二）安全性检查1、异常毒性2、过敏反应3、溶血与凝聚4、热原与内毒素5、无菌6、渗透压摩尔浓度（三）所含成分的检测1.方法（1）采用生物检定的方法，利用药物的疗效或药理作用（例如：抗菌、泻下、强心、升压、降压、降血糖、收缩子宫、止咳、平喘、祛痰等）加以控制；（2）选择通常认为有生理活性的物质（如：生物碱、黄酮苷、挥发油等）作为定性或定量控制的指标2.内容(1)总固体含量测定(2)有效成分或有效部位含量测定(3)指标成分含量测定

3.含量表示方法：以有效成分或有效部位为组分的注射剂含量均以标示量的上下限范围来表示。以净药材为组分的注射剂含量以限量表示。含毒性药味时，必须确定有毒成分的限量范围。组分含有化药的，单独测定化药的含量，从总固体中扣除，不计算在含量内。中药注射剂指纹图谱研究二、中药注射剂的质量问题讨论（一）澄明度问题１、去除杂质：２、调节药液PH值：3、采取热处理冷藏法：加速胶体杂质的凝结滤过。4、合理选用注射剂的附加剂5、超滤技术（二）刺激性问题1、消除有效成分本身的刺激性可降低药物浓度、调整PH值或酌情加止痛剂2、去除杂质：鞣质、高浓度钾离子产生刺激性。3、调整药液的PH值：产生局部刺激作用。4、调整药液渗透压：等渗溶液。（三）疗效问题1、控制原料质量：来源、产地、采收、加工炮制等方面的差异。2、调整剂量优化工艺：新技术、新方法。3、提高有效成分溶解度：增加溶解度的办法第六节输液剂与血浆代用液一、输液剂的特点与种类二、输液剂的质量要求三、输液瓶的制备四、输液剂质量问题讨论五、血浆代用液一、输液剂的特点与种类概念：以静脉滴注方式输入体内的大剂量注射液（除另有规定外，一般不少100ml）特点：

1)迅速起效，临床救治危重和急症病人的主要方式

2)保持稳定血药浓度纠正体内水和电解质代谢紊乱维持血容量、稀释毒素、促使毒物排泄调节体液酸碱平衡补充营养、热量和水分作为抗生素、强心药、升压药的载体使用3.临床应用

电解质输液：氯化钠、乳酸钠等营养输液：糖类及多元醇类：补充热量、体液、消除水肿氨基酸类输液：危重患者不能口服患者凡命7%复合氨基酸注射液脂肪乳

4分类：胶体类（血浆代用液）：多糖类、明胶类、高分子聚合物含药输液中药输液剂二、质量要求无菌、无热原反应可见异物、不溶性微粒、含量、色泽符合要求PH值：与血浆相近渗透压：等渗（等张）或稍偏高无毒性、不得添加任何抑菌剂安全，不引起血象的任何变化及过敏反应，不损害肝肾三、输液剂的制备（一）工艺流程（二）容器与包装材料处理（三）原辅料的质量要求（四）配液与滤过（五）灌封与灭菌(六)质量检查与包装

原辅料注射用水容器

处理干净

配液冲洗

质量检查

滤过

灌封

灭菌质量检查包装一、工艺流程三、容器与包装材料处理１、输液瓶质量要求：外观符合规定处理方法：自动冲瓶机

新瓶：常水洗刷→70℃2％NaOH或3％Na2CO3冲10S→常水→去离子水→膜滤注射用水冲旧瓶:先用清洁液洗2、软包瓶或袋：3、橡胶塞：用新塞

处理方法：

常水洗→0.2NaOH浸泡2h→常水洗→10％HCl煮1h→常水洗→交换水洗→注射用水煮30min→膜滤注射用水洗硫黄（增强机械强度）氧化锌、碳酸钙（填充）硬脂酸（增塑剂）4、隔离薄膜：常用涤纶薄膜或聚丙烯薄膜

处理方法：0.9％NaCl、85％乙醇泡12h→漂洗→注射用水煮或热压115℃30min→膜滤注射用水漂洗→浸泡在注射用水中备用5.铝塑组合盖（三）原辅料的质量要求原料：“供注射用”标准用前检查包装溶剂：新鲜辅料：活性炭：一级针剂用活性炭（四）配液与滤过

器具：不锈钢配液桶（罐）

1、浓配法浓配，活性炭处理2、稀配法

活性炭脱色、助滤

用量：0.02～0.5％3、滤过

加压三级过滤

药液砂滤棒

G3垂熔滤球0.65μm或0.8μm微孔滤膜预滤（五）灌封与灭菌

1、玻璃输液瓶：

灌注药液加隔离薄膜塞入橡胶塞轧压铝盖2、塑料输液袋

灌注药液排尽袋内空气电热熔合封口3、灭菌

（1）玻璃输液瓶：

热压灭菌，115℃30min68.7kPa（2）塑料输液袋

热压灭菌，109℃45min或111℃30min高温高压水浴灭菌（六）质量检查与包装

可见异物检查：生产----全部检查1、人工2、光电仪不溶性微粒检查、无菌、热原检查含量测定、pH值、安全性等贴签，包装

输液成品应澄明，不得含有可见异物，如白点、浑浊、玻璃屑、纤维、色点及其他异物。

举例1葡萄糖注射液[处方]注射用葡萄糖50g或100g，注射用水均加至1000。［制法]葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使成50%～70%的浓溶液用盐酸调节pH为3.8～4.0活性炭吸附，趁热过滤加入热注射用水至1000ml，质量检查热压灭菌。四、输液剂质量问题讨论（一）存在的问题1.染菌问题2.热原问题3.可见异物与不溶性微粒的问题（1）原料与附加剂质量问题（2）胶塞与输液容器质量问题（3）工艺操作的问题（4）医院输液操作以及静脉滴注装置的问题（5）其他：胶塞的硅油污染（二）解决办法严控原辅料的标准提高胶塞及容器质量减少过程污染加强过程管理安置终端过滤器

五、血浆代用液概念：又称血浆扩张剂（plasmaextenders)与血浆等渗而无毒的，用以代替来源受到限制的人血浆的胶体溶液用途：维持血压或增加血容量，休克或失血质量要求：1等渗2无毒性、无蓄积、不发热、无发热及过敏3血中维持时间长，半衰期5-7小时，不利尿4对内脏和血液功能无不良影响5PH在6-8之间,电解质符合要求6无菌无热原7性质稳定，价廉，来源丰富种类：1多糖类：右旋糖浆、淀粉代血浆2蛋白质类：变性明胶、氧化明胶3合成高分子化合物类：PVP等４其它：举例：右旋糖酐注射液（自学）第八节粉针剂与其它注射剂一、粉针剂二、混悬液型注射剂三、乳浊液型注射剂（一）概述1含义：注射用无菌粉末天花粉双黄连

2特点：稳定性增加，适用于热敏或易水解成分3分类：无菌分装产品冻干产品（二）制法：1、无菌粉末直接分装法

药物制备容器处理分装灭菌理化性质、热稳定性、临界相对湿度、晶形、松密度空瓶应有净化空气保护，不超过24小时①高度洁净②相对湿度③无菌操作法①耐热品种应用适宜方法灭菌②不耐热者应严格无菌操作2、无菌水溶液冷冻干燥法（1）特点及工艺（2）可能出现的问题及处理办法

①制品含水量偏高②喷瓶③产品外观萎缩或成团粒液层过厚真空度不够预冻温度过高升华供热过快预冻温度在共熔以下10-20升华温度不超过共溶点外壳结构致密冷冻工艺加入适量填充剂粉针剂举例双黄连粉针剂处方:金银花2500连翘5000黄芩2500制法:金银花、连翘提取物10000ml溶液浓配超滤液冷藏超滤滤液调pH煮沸冷藏黄芩苷粉针剂浓缩冻干分装二、混悬液型注射剂1含义：不溶性药物分散于液体分散媒中制成的,供肌内或静脉注射的药剂2范围:

无适当溶剂可溶解的不溶性固体药物在水溶液中不稳定而制成的水不溶衍生物在机体内定向分布及需要长效的药物3.质量要求一般注射者<小于15μm，15～20μm颗粒应不超过10%；静脉注射者，2μm以下的颗粒应占99%颗粒大小应均匀，良好的分散性和通针性应无菌无热原。4.制备选择合适的溶剂、润湿剂及混悬剂分散方法:微粒结晶法、机械粉碎法、溶剂化合物法三、乳浊液型注射剂含义以挥发油、植物油及脂溶性药物为原料，加入乳化剂及注射用水经乳化而成的可注射给药的乳浊液

特点某些脏器及淋巴系统定向分布质量要求：微粒1-10μm,<1μm辅料：豆磷脂、卵磷脂、合成普流罗尼克F－68制法：乳匀机乳化鸦胆子油静脉乳剂（自学）第九节眼用溶液剂一、概述二、眼用溶液剂的作用机理三、质量要求四、附加剂五、制法新型注射剂一、概述含义供滴眼、洗眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体药剂中药眼用液体制剂分类：水溶液为主，也有胶体溶液和水性混悬液，也可以是固体包装。滴眼剂：眼部的杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉等全身作用洗眼剂：系指药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用眼内注射：供眼周围组织与眼内注射的无菌眼用液体制剂眼用液体制剂在生产与贮存中的规定一、可加入调节渗透压、pH值、黏度以及增加药物溶解度和制剂稳定的辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂二、滴眼剂应与泪液等渗。混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比。除另有规定外，每个容器的装量应不超过10ml。三、洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应尽可能与泪液等渗并具有相近的pH值。除另有规定外，每个容器的装量应不超过200ml。四、眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的眼用制剂，均不得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的缓冲剂，且应包装于无菌容器内供一次性使用。五、除另有规定外，眼用制剂应遮光密封贮存。眼用制剂在启用后最多可使用4周。二、眼用溶液剂的作用机理（一）眼的药物吸收途径

药物溶液滴入结膜囊内通过角膜和结膜吸收。注射进入结膜下。

（二）影响药物眼部吸收的因素1、药物从眼睑缝隙的流失

2、药物经外周血管消除

3、药物的脂溶性与解离度4、刺激性

5、表面张力：张力越小，越有利于接触。

6、黏度：增加黏度。利于药物的透过吸收，减少药物的刺激。

三、附加剂1、pH调整剂：磷酸盐缓冲液

硼酸（盐）缓冲液2、渗透压调整剂：0.8%-1.2%氯化钠等

3、抑菌剂：苯乙醇、三氯叔丁醇等，内眼用不加抑菌剂

4、黏度调整剂：甲基纤维素等

5、其它：增溶剂、助溶剂、抗氧剂四、制备1、工艺流程主药溶解滤过灭菌附加剂滴眼瓶洗涤灭菌无菌操作分装质量检查包装1、眼外伤或眼部手术的滴眼剂及眼用注射液

按注射剂生产工艺制备，单剂量分装，不加抑菌剂，灭菌

2、洗眼剂

用输液瓶包装3、主药不稳定者

以严格的无菌生产操作工艺制备（二）滴眼剂容器处理玻璃瓶中性玻璃对药液的影响小配有滴管并封以铝盖的小瓶，可使滴眼剂保存较长时间，故对氧敏感药物多用玻璃瓶遇光不稳定药物可选用茶色瓶玻璃滴瓶用前须洗刷干净，重铬酸钾浓硫酸清洁液中4～8h后捞出，用常水及蒸馏水或去离子水冲洗。经干热灭菌或热压灭菌备用橡胶帽、塞的洗涤方法与输液瓶的橡胶塞处理方法相同，但由于无隔离膜，应注意吸附药物问题。塑料瓶塑料瓶由聚烯烃吹塑制成，当时封口，不易污染且价廉、质轻、不易碎裂，较常用塑料中的增塑剂或其他成分会溶入药液中，使药液