顺式阿曲库铵同罗库溴铵联合应用对全静脉麻醉患者药效学的影响

顺式阿曲库铵同罗库溴铵联合应用对全静脉麻醉患者药效学的影响

目前，关于不同类型肌肉松弛药物在肌肉松弛恢复过程中的相互作用研究很少。为此,我们选择48例择期行耳鼻喉科手术患者,旨在探讨全静脉麻醉背景时,在首次用药给予插管剂量罗库溴铵,维持用药追加顺式阿曲库铵的情况下,两种药物联合应用的药效学变化,报告如下。对象和方法一、术后推进剂量及分组本组48例,ASAⅠ~Ⅱ级,年龄20~59岁,体质指数18~35kg/m2,术中预计出血量<5ml/kg。患者随机分为4组(ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB),每组12例。各组年龄、体质指数无显著性差异。入选患者无明显心、肺疾病及肝、肾功能异常,无神经肌肉传导功能疾病,亦未用已知可影响神经肌肉传导功能的药物。二、肌松定标和观察指标1.麻醉诱导与维持:所有患者入室前30min肌注阿托品0.5mg,入室后建立左肘正中静脉和下肢静脉两条静脉通路,研究期间除异丙酚外所有药物均经左肘正中静脉注入。各组均输注乳酸钠林格注射液,总量为10ml/(kg·h)。待患者安静后滴注咪唑安定0.05mg/kg,芬太尼3.5μg/kg,口腔及舌根部用喷壶喷1%丁卡因充分表面麻醉。同时经下肢静脉靶控输注异丙酚,起始血浆浓度4μg/ml。待患者入睡后[脑电双频指数(BIS)<65]进行肌松定标,开启连续肌肉松弛监测,保持T1稳定于基础值5min后分别给予罗库溴铵0.6mg/kg(ⅠA组及ⅠB组)或顺式阿曲库铵0.1mg/kg(ⅡA组及ⅡB组),T1<5%时行气管插管,机械控制呼吸。ⅠA组及ⅡA组待T1恢复至25%时追加顺式阿曲库铵0.025mg/kg。ⅠB组及ⅡB组待T1恢复至75%时追加顺式阿曲库铵0.025mg/kg。研究期间常规监测NBP、心电图(ECG)、血氧饱和度(SpO2)、呼气末二氧化碳分压(PetCO2)及BIS,根据手术刺激情况间断追加芬太尼,总量4~8μg/kg;术中靶控输注异丙酚维持麻醉,维持同等麻醉深度(BIS值40~50)。2.肌肉松弛监测及观察指标:采用TOF-WATCHSX肌松监测装置进行监测,装置连接于左手,采用4个成串刺激(TOF,校准电流和刺激电流均设定为强度50mA,脉宽0.2ms,频率2Hz,刺激间隔15s),刺激前臂尺神经,观察拇指内收肌的加速度变化。研究期间手臂及身体采取保暖措施以保持手掌温持续﹥32℃。肌松观察指标包括术中追加维持剂量(0.025mg/kg)顺式阿曲库铵后,神经肌肉最大阻滞程度、达最大程度的时间(Tmax),肌松临床作用时间T25、T75、T95、TR70、肌松恢复指数(RI)以及T25-95。术中观察有无组胺释放的临床表现,如有无心率加快、皮肤潮红及支气管痉挛等症状。三、定量资料的描述应用SPSS17.0统计软件,呈正态分布的定量资料以x軃±s表示,行方差分析,多组定量数据的组间和组内两两比较采用q检验;若数据呈非正态分布,则采用秩和检验。结果一、最大阻滞程度ⅠA组最大阻滞程度T1最小值均值(0.6%)较ⅡA组(5.3%)显著增强(P<0.05);ⅠB组最大阻滞程度T1最小值均值(2.9%)较ⅡB组(12.6%)显著增强(P<0.05)。ⅠA、ⅠB、ⅡA及ⅡB组Tmax分别为3.4、4.5、4.0和4.1min,各组间两两比较,无显著性差异(P>0.05),见表1。二、.4ginⅠA组T25(22.8min)较ⅡA组(16.4min)延长39%(P<0.05);ⅠB组T25(16.2min)较ⅡB组(11.6min)延长40%(P<0.05),见表1。三、a、b组各各组tr70的比较ⅠA组T95较ⅡA组延长22%(P<0.05);ⅠB组T95较ⅡB组延长18%(P<0.05)。ⅠA组TR70较ⅡA组延长25%(P<0.05);ⅠB组TR70较ⅡB组延长19%(P<0.05)。ⅠA组RI与ⅡA组相比无显著性差异(P>0.05);ⅠB组RI与ⅡB组相比无显著性差异(P>0.05),见表1。所有受试对象研究期间均无心率加快、皮肤潮红和支气管痉挛等组胺释放表现。神经-肌阻滞联合应用本组研究结果显示,插管剂量罗库溴铵在肌松作用恢复期(T1恢复至25%或75%时)与维持剂量顺式阿曲库铵仍然有协同作用,与对照组相比,其阻滞程度显著增强,临床作用时间延长40%,体内作用时间延长约20%,但其对恢复指数的影响无显著性差异。上述相互协同作用主要与两种非去极化肌松药的效能关系密切,而肌松药不同的代谢情况则对其相互作用影响较小。以往研究认为,协同效应的产生可能由于以下原因:(1)突触后乙酰胆碱受体的不对称性,决定了不同肌松药对2个α亚单位的亲合力不同;(2)一种药物与乙酰胆碱受体的一个α亚单位结合后,导致其构象改变,此改变不会产生新的结合位点,而是降低了药物同另一α亚单位的亲和力,减少了另一种药物结合该受体的机会,其结果为大部分乙酰胆碱受体仅有一个亚单位与药物结合,这种构象改变亦有可能使大量肌松药能够更加快速地进入结合部位;(3)神经肌肉接头处存在多个结合位点(突触前和突触后受体),若两种对突触前和突触后受体有不同阻滞效果的药物联合应用时,则同时阻滞突触前和突触后受体,产生神经-肌阻滞协同效应;(4)药物与不同结合位点的受体结合可有不同的效应,如神经末梢的乙酰胆碱受体和腺氨酸受体在与药物结合后,可通过反馈机制调节神经肌肉接头的活性。研究认为,在产生肌颤搐反应抑制以前,肌松药需要占据75%的乙酰胆碱受体;神经肌肉传导被完全阻滞时,需要占据91%的受体;同样,在颤搐反应完全恢复时,仍有相当数量的受体被肌松药占据。本研究中,插管剂量罗库溴铵在肌松作用恢复期与维持剂量顺式阿曲库铵仍然表现出协同作用,这可能主要同乙酰胆碱受体构象改变有关。在首次肌松药的恢复期,仍有相当数量的受体被首次肌松药占据,这些被占据受体的构象发生改变。此时若追加结构不同的肌松药,则追加的肌松药同被占据受体另一α亚单位亲和力降低,减少了结合该受体的机会,大部分与其他未被占据的受体结合;而如果追加与首次肌松药结构相同或相似肌松药,则追加的肌松药一部分与未被占据的受体结合,一部分与被首次肌松药占据受体的另一α亚单位结合。在追加相同效价的肌松药时,前者可表现出更大的阻滞程度。同时由于肌松药应用效率的提高,作用部位的药物浓度亦可相应提高,而作为一种强效的肌松剂,顺式阿曲库铵能利用缓冲扩散与受体反复的结合和释放,在作用部位的药物高浓度下的缓冲扩散可使高阻滞状态维持较长时间,潜在地延长了效应持续时间。Kim等研究了多种不同种类的神经肌肉松弛剂的两两联合应用,其中顺式阿曲库铵与罗库溴铵联合应用亦表现出协同效应,Zeidan等亦有类似报道。Naguib等报道在笑气/异丙酚麻醉下罗库溴铵同顺式阿曲库铵复合用药(0.25/0.5/0.75倍ED95)与单独应用同效价的顺式阿曲库铵相比其T1及TOF值恢复时间较短,但与单独应用罗库溴铵相比,上述两组药物的T1及TOF值恢复时间均明显延长。其结果同本研究有所不同,这可能由剂量及给药时机的不同所导致。在神经肌肉阻滞达最大程度的时间方面,ⅠA组与其余各组相比略短,但各组间无显著性差异。可能因为维持剂量较小,使得各组药物均可被迅速从血浆中转运至神经肌肉接头。本研究结果表明,各组的恢复指数以及T1从25%恢复至95%的时间无显著性差异。这可能是因为非去极化肌松药的肌松水平从25%恢复到75%及以上时,肌松作用的恢复主要依赖于药物的消除,而罗库溴铵主要经过肝脏消除,代谢产物经胆汁和尿液排出,而所有研究对象肝肾功均正常,不会影响药物消除;顺式阿曲库铵绝大部分通过Hofmann途径降解消除,不依赖肝肾代谢,表现为非剂量依赖性,消除时间与剂量无关。周守静等研究罗库溴铵与维库溴铵、阿曲库铵联合应用各组恢复指数亦无差异。但对于不同时间或不同剂量联合用药后恢复指数的变化仍需进一步研究。所有受试对象术中均无心率加快、皮肤潮红和支气管痉挛的表现,提示顺式阿曲库