糖尿病及其相关代谢综合征药物治疗的研究进展

糖尿病及其相关代谢综合征药物治疗的研究进展

随着社会经济的发展和生活方式的改变，世界上糖尿病和高血压等疾病的发病率显著增加。目前我国糖尿病患者有近6000万人,已构成严重的社会公共卫生问题。糖尿病发病同时又伴随慢性并发症的发生,如肾脏病变、视网膜病变、神经病变等,其患病率、致残率、病死率及对健康危害程度已居全球非传染性疾病的第3位。糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体,导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗(insulinresistance,IR),从而引发糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。因此,从天然药物中寻找和研究有效、安全的抗糖尿病治疗药物仍然是世界医药工作者关注的重点和热点。多糖是一类重要的大分子天然产物,具有多种生物活性,如抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、降血压、抗凝血、降血糖和降血脂等。天然多糖对糖尿病的防治和治疗具有重要作用。目前研究显示,天然药物抗糖尿病的作用机制可能有以下几个方面:(1)提高血浆胰岛素含量,降低胰高糖素水平;(2)增加胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗;(3)抑制肠道α葡萄糖苷酶活性,减少碳水化合物分解和吸收;(4)增加肝糖原含量,抑制糖异生;(5)增加外周组织对葡萄糖(Glc)的利用;(6)清除自由基和抗脂质过氧化等。目前植物多糖研究的种类繁杂,无明确规律,成为植物多糖研究的一大盲点。本文结合近几年来的最新文献报道,对抗糖尿病活性多糖的来源进行分类归纳和综述。1种子门spermata1.1对小鼠血糖和耐氧化作用的影响姜曼花等采用高脂饲料喂养同时腹腔注射四氧嘧啶,建立小鼠2型糖尿病模型,然后灌胃给予白背三七(GynuradivaricataL.)水溶性多糖,剂量分别为100、200和400mg/kg,阳性药格列本脲剂量为12mg/kg。连续给药2周后,观察对小鼠血糖和耐缺氧能力的影响。结果表明,糖尿病模型组小鼠高血糖状态维持稳定,多糖高剂量组小鼠血糖明显下降(P<0.05),与阳性药相比,疗效无显著性差异。同时观察到多糖高剂量和中剂量组小鼠抗缺氧能力也明显提高,表明白背三七多糖具有降血糖和抗缺氧活性。1.2整体糖质糖sgpLin等将罗汉果(Siraitiagrosvenorii)干果实经室温水提醇沉获得粗多糖,粗多糖经DEAE-纤维素和Sephadex-G200柱层析分离纯化获得一种罗汉果多糖SGP,SGP是由Glc、甘露糖(Man)、半乳糖(Gal)和阿拉伯糖(Ara)组成。采用高糖高脂饲料喂养雄性新西兰兔8周,诱导家兔发生糖尿病。SGP按50、100和200mg/kg剂量给予糖尿病家兔4周,100和200mg/kg剂量组家兔空腹血糖水平较糖尿病模型组显著下降(P<0.05),该两种剂量SGP也能明显降低血浆总胆固醇和甘油三酯含量、升高高密度脂蛋白(HDL)含量(P<0.01),但对血浆胰岛素水平无明显影响。1.3cspa和glc、man和ara的结构及动力学特性Wang等将锁阳(Cynomoriumsongaricum)药材粉碎、煎煮获得水提液。该水提液经乙醇沉淀、脱脂后获得总多糖。总多糖经Ultrahydrogel500凝胶柱层析分离纯化获得一种水溶性锁阳多糖A(CSPA)。CSPA的相对分子质量为1.394×105,由Glc、Man和Ara组成,摩尔比为1∶4.2∶0.34。CSPA中多糖含量为89.6%,蛋白含量为1.7%,主要结构片段见图1。CSPA以100、150和200mg/kg剂量灌胃给予链脲佐菌素(STZ)糖尿病大鼠21d,结果表明CSPA100~200mg/kg剂量均有显著降低血糖和提高血浆中胰岛素水平的活性(P<0.01和P<0.001),但量效关系不明显。200mg/kg的CSPA能明显增加糖尿病大鼠肝脏糖原含量,降低肝脏和肾脏中谷草转氨酶和谷丙转氨酶的活性,减少血浆中尿素氮和肌酐含量,同时胰腺病理切片也显示CSPA对STZ引起的胰岛损伤有改善作用。1.4粗多糖的纯化上官新晨等将青钱柳(CyclocyryapaliurusIjinslcaja)叶用石油醚脱脂脱色后,提取、醇沉、脱蛋白、干燥,得到棕红色的粗多糖。粗多糖再经大孔树脂进行纯化获得糖含量为72.3%的多糖。该多糖以100、200和300mg/kg剂量灌胃给予四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠6周,结果显示,给药4~6周,糖尿病小鼠血糖显著下降,并呈一定量效关系。1.5氧呤糖尿病小鼠血糖多序岩黄芪(Hedysarumpolybotrys)总多糖HPS经Sephadex-G100分离后获得相对分子质量不同的4个组分HPS1、HPS2、HPS3和HPS4,其中HPS3组分能显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖。作用机制研究发现,HPS3单独用药或与二甲双胍联合用药均能降低糖尿病小鼠血浆白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、瘦素和游离脂肪酸含量,提高血浆胰岛素水平,增加肝脏糖原含量以及肝脏超氧化物歧化酶(SOD)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的活性。1.6百合科1.6.1水溶性线结构组成Chen等从麦冬(Ophiopogonjaponicus)的根中经水提醇沉、DEAE-52纤维素和SephadexG100柱层析获得了一种水溶性麦冬多糖1(OJP1)。OJP1相对分子质量为3.52×104,由Ara、Glc和Gal组成,摩尔比为1∶16∶8。该多糖主要由1,6-Glc、1,4-Glc及1,4,6-Glc片段构成骨架结构,还有Glc和Gal组成的支链,以及Ara、Glc和Gal末端残基。OJP1(150和300mg/kg)灌胃给予STZ诱导的糖尿病大鼠4周,可显著降低血糖,提高血浆胰岛素水平,减轻胰岛损伤。1.6.2[]32.6,旋光度湖北麦冬(Liriopespicata)煎煮液脱蛋白、透析、醇沉获得粗多糖。粗多糖再经DEAE-纤维素52和AB-8大孔树脂柱层析,得到两个单一多糖LSP1和LSP2。LSP1和LSP2均为中性多糖,相对分子质量为3200和4290,旋光度为[α]D20-43.6°和-55.8°(C0.1,H2O)。LSP1和LSP2均为果聚糖,分别由果糖(Fru)和Glc以摩尔比19∶1和25∶1组成。二者结构主骨架相同,均由β-(1→2)-Fru片段连接组成。LSP1和LSP2还含有(1,2→)-Fru、(1,2,6→)-Fru和(2→)Fru残基,比例分别为为1∶1∶1和2∶1∶1。LSP1和LSP2两种多糖均以100和200mg/kg剂量灌胃给予高糖高脂诱导的2型糖尿病小鼠,连续给药4周,结果表明在4周之内,给予LSP1和LSP2的糖尿病小鼠空腹血糖连续降低,与模型组均有显著性差异(P<0.01),与罗格列酮组的效果接近。1.7氧氧化酶诱导王兵等将石韦(Pyrrosiapetiolosa)碱水提取、去蛋白、醇沉、干燥获得石韦粗多糖PCP。PCP按10、40和160mg/kg剂量灌胃给予正常小鼠10d,对血糖无明显影响。相同剂量给予四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠10d,40和160mg/kg剂量显示明显的降血糖活性(P<0.05和P<0.01),并且能提高糖尿病小鼠对Glc的耐受能力。另外也观察到PCP能减少糖尿病小鼠血浆和胰腺的丙二醛(MDA)含量。1.8ppsb的合成酸浆(PhysalisalkekengiL.)果实煎煮、醇沉、冻干获得粗多糖。粗多糖溶解,再用50%乙醇醇沉,收集上清液,干燥后命名为酸浆多糖A(PPSA)。PPSA脱蛋白后,经SepharoseCL-6B柱层析,收集主糖峰,获得单一多糖PPSB。PPSB糖含量为97.5%,旋光度为[α]D20+148°(C0.2,H2O),相对分子质量为27000。PPSB由Ara、Gal、Glc及GalA组成,摩尔比为2.6∶3.6∶2∶1,其骨架如图2所示。PPSB按50和100mg/kg剂量灌胃给予四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠7d,均可明显降低血糖(P<0.01)。1.9tpc-w氨基酸组成与结构Chen等分别以热水和1%NaOH水溶液提取绿茶,获得两种山茶多糖组分TPC-W及TPC-A。TPC-W和TPC-A均由Rha、Fru、Ara、Xyl、Man、Glc、Gal7种单糖组成,摩尔比分别为8.74∶4.69∶29.04∶0.42∶7.11∶14.10∶35.89和13.81∶1.43∶36.07∶5.24∶4.89∶6.28∶32.27。TPC-W和TPC-A含有结合性蛋白,蛋白分析显示TPC-W含有16种氨基酸(mg/g),分别为Asp3.46、Ser1.54、Glu4.54、Gly3.23、Arg1.59、Thr0.94、Ala1.21、Pro0.83、Val0.90、Lys1.89、Ile0.46、Leu0.88、Phe0.51、His0.42、Tyr0.47、Met0.04,TPC-A中氨基酸组成为Asp18.49、Ser7.65、Glu20.45、Gly11.30、Arg8.17、Thr6.75、Ala9.23、Pro7.86、Val9.96、Lys6.43、Ile7.40、Leu11.49、Phe7.26、His0.27、Tyr4.22、Met0.07。TPC-W组分相对分子质量分布为4.55×106、4.85×104及6.62×103,比例约为37.38%、6.54%和56.07%。TPC-A组分相对分子质量分布为4.94×106(68.57%)、6.77×104(2.86%)、1.12×104(11.43%)及4.13×103(17.14%)。TPC-W和TPC-A均按50和150mg/kg两种剂量灌胃给予1型糖尿病NOD小鼠,连续10周。结果表明,TPC-W150mg/kg剂量给药6周后显示出明显的降血糖活性(P<0.05),给药9周后效果更显著(P<0.01)。2粗多糖ep的制备石莼科(Ulvaceae):陈小娥等采用80℃水热浸绿藻蛎菜(UlvaconglobataKjellm),再经醇沉、透析获得粗多糖。粗多糖经DEAE-Sepharose柱层析,0~1.0mol/LNaCl洗脱获得多糖Uck-b-2。Uck-b-2相对分子质量为1.12×104,比旋光度为+17.5°,由Rha、Xyl、Gal、糖醛酸和硫酸酯组成,其中Rha∶Xyl∶Gal摩尔比为25∶7∶1,糖醛酸含量为37.2%,硫酸根为11.6%。Uck-b-2按25、100和200mg/kg3种剂量灌胃给予四氧嘧啶糖尿病小鼠7d,测定禁食8h的血糖。结果表明,Uck-b-2的3个剂量均具有显著降血糖活性,并呈量效关系。绿藻浒苔(Enteromotphaprolifera)用0.5mol/LNaOH浸提、醇沉获得粗多糖EP。EP中糖含量为33.6%,蛋白含量为17.5%,含有Rha、Xyl、Gal、Glc及少量Man、Ara。EP按100、200和400mg/kg3种剂量灌胃给予正常小鼠7d,血糖均能降低约10%(P<0.05)。EP相同剂量和途径给予四氧嘧啶糖尿病小鼠7d,血糖下降了15%~20%(P<0.01),但量效关系不明显。EP以15、100和200mg/kg剂量灌胃给予高脂饲料诱导的高脂血症小鼠5周,结果显示,EP能显著降低血浆甘油三酯和低密度酯蛋白(LDL)含量(P<0.05),提高HDL水平(P<0.01)。3门芒属植物3.1精制多糖的获得金顶侧耳(PleurotuscitrinopileatusSing.)煎煮、醇沉、脱蛋白获得精制多糖。该多糖以50和200mg/kg剂量灌胃给予四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠30d,能明显增加小鼠体重,给药22~30d显示能显著降低空腹血糖值(P<0.01)和血糖曲线下面积(AUC)(P<0.01),糖化血红蛋白和肝糖原水平恢复至正常(P>0.05)。3.2多孔细菌3.2.1glp的诱导大鼠血浆和肝脏功能灵芝(Ganodermalucidum)煎煮、醇沉获得粗多糖,粗多糖经离子交换柱层析和凝胶柱层析获得相对分子质量均一的糖肽GLP。该糖肽相对分子质量为585100,糖含量为90.23%,肽含量为6.71%。多糖部分由Rha、Xyl、Fru、Gal、Man和Glc组成,摩尔比为0.75∶1.00∶2.92∶0.19∶0.40∶7.74,肽链部分含有16种氨基酸。GLP按60、120和180mg/kg3种剂量给予STZ诱导的糖尿病大鼠30d,能显著减少血浆和肝脏中硫代巴比妥酸反应物、过氧化脂质及共轭二烯成分的含量,同时降低糖尿病大鼠空腹血糖,提高血浆胰岛素水平。该糖肽降血糖和抗氧化的药效与剂量呈一定量效关系。3.2.2mt-葡聚糖单次给药对小鼠血糖的影响雷红等研究了灰树花菌(Grifolafrondosa)多糖MT-α葡聚糖对自发性2型糖尿病KK-Ay小鼠降血糖作用的量效关系和时效关系。MT-α葡聚糖以28、56、112、225和450mg/kg剂量给予糖尿病小鼠,在给药前及给药后4、8、12和24h测定血糖。结果显示,112、225和450mg/kg剂量具有显著降血糖活性,呈量效关系。450mg/kg剂量在给药后0~8h,血糖逐渐下降,之后血糖又逐渐回升至给药前水平。MT-α葡聚糖以112、225和450mg/kg剂量单次给予KK-Ay小鼠,给药8h后,血糖下降了9%~17%,呈量效关系。MT-α葡聚糖按150和450mg/kg剂量连续给予KK-Ay小鼠12d,能显著增强对葡萄糖的耐受能力,增加肌糖原含量,同时抑制小肠α葡萄糖苷酶活性,减少碳水化合物的分解和吸收。3.2.3plp对nod小鼠和stz的影响Kim等研究了裂蹄木层孔菌[又名桑黄,Phellinuslinteus(Berk.etCurt.)Teng]菌丝体多糖PLP抗糖尿病活性。多糖PLP中含碳水化合物82.5%,含肽132%。相对分子质量约1.53×105。PLP单糖分析表明含Ara(7.0%)、Xyl(3.7%)、Glc(21.1%)、Gal(24.1%)、Man(44.2%)及葡萄糖醛酸,肽部分含10种氨基酸。PLP按30mg/kg剂量腹腔注射给予自发性糖尿病NOD小鼠和STZ诱发的糖尿病小鼠,连续给药11d,每天监测血糖。结果表明,PLP能有效抑制NOD小鼠糖尿病的发生,减少胰腺淋巴细胞的浸润,抑制脾脏Th1细胞分泌IL-2和IFN-γ及巨噬细胞分泌TNF-α,增强Th2分泌的IL-4mRNA表达水平。PLP能减少NOD小鼠血浆中IFN-γ含量,提高IL-4的水平。PLP对STZ诱发的糖尿病小鼠无明显降血糖作用,对NOD小鼠和STZ糖尿病小鼠体重无明显影响。张暴等将桑黄菌丝体多糖按高、中、低3种剂量(100、200、400mg/kg)灌胃给予正常小鼠7d,均显示明显降血糖活性(P<0.05)。同样剂量给予STZ诱发的糖尿病小鼠7d,也同样具有显著降低血糖作用,并呈一定量效关系。桑黄菌丝体多糖还能对抗四氯化碳诱导产生的小鼠肝脏损伤。3.2.4植物多糖的降血糖活性李雨沁等比较了野生粗毛黄褐孔菌[Xanthochroushispidus(Bull.)Pat.]与人工栽培的粗毛黄褐孔以及粗毛黄褐孔菌丝体中多糖的降血糖活性。野生菌多糖按100、150和200mg/kg3种剂量,人工栽培菌多糖和菌丝体多糖按200mg/kg剂量,灌胃21d。结果显示,野生菌多糖中剂量和高剂量及人工栽培菌多糖具有显著降血糖活性(P<0.05),菌丝体多糖作用不显著。3.3cde和cc60的组成毛头鬼伞(Coprinuscomatus)水提、碱提和乙醇分级沉淀(终浓度为30%、60%、80%乙醇),得到4个多糖组分,CC30、CC60、CC80和碱提多糖CPB。CC30、CC60分别经DEAE-Sepharose和凝胶柱层析分离