头颈部鳞癌治疗现状及免疫治疗进展

头颈部鳞癌治疗现状及免疫治疗进展头颈部肿瘤发病率和死亡率国际癌症研究中心（IARC）发布的GLOBOCAN2018数据显示1在全球肿瘤新发数及死亡数排名中，头颈部肿瘤（除外鼻咽癌）排名第8位；全年新发病例705,781例，死亡病例358,144例。2018年我国头颈部肿瘤（除外鼻咽癌）发病情况2年新发68000例，年死亡35316例。目前我国共有176,462头颈部恶性肿瘤患者*超过90%的头颈部肿瘤为鳞状细胞癌31.BrayF,etal.CACANCERJCLIN2018;0:1–312.Globocan2018：China/http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf3.SuhY,etal.CellDeathDis.2014Jan23;5:e1018.*基于2000-2009年5年流行病学数据头颈部鳞癌疾病预后与转归I期II期III期IVa期IVb期IVc期仅约1/3患者确诊时为疾病早期1,2约2/3患者确诊时为局晚期或晚期转移性疾病1-35年生存率77-91%可接受单一模式治疗5年生存率25-61%须接受多模式联合治疗，60%发生局部复发，30%发生远端转移5年生存率低于4%治疗选择极其有限每年有4-7%的头颈部鳞癌患者发生第二原发恶性肿瘤4，常见于头颈、肺、食管5约1/3的头颈部鳞癌死亡可归因于第二原发恶性肿瘤，其致死风险甚至是晚期转移性疾病的3倍5SuhY,etal.CellDeathDis.2014Jan23;5:e1018.LefebvreJL,etal,AnnOncol.2005;16Suppl6:vi7-vi12SaccoAG,etal.JClinOncol.2015Oct10;33(29):3305-13..4.KimEB,etal.CancerResTreat.2008Dec;40(4):178-83.5.MorrisLG,etal.JClinOncol.2011Feb20;29(6):739-46头颈部肿瘤的近百年征途1930s1960s20062019头颈部鳞癌免疫治疗药物获批（O药）AlsahafiE,etal.CellDeathDis.2019Jul15;10(8):540CognettiDM,etal.Cancer.2008Oct1;113(7Suppl):1911-32.手术/放疗手术放疗化疗靶向治疗从单一治疗模式，到多模式治疗，再到免疫治疗时代的综合治疗体系，可治疗、可获益患者群体大幅拓展头颈部鳞癌患者总体临床结局将实现质的飞跃免疫治疗手术放疗化疗靶向治疗单一治疗模式：头颈部肿瘤的外科发展Cancer.May1951;4(3):441–499.Copyright1951AmericanCancerSociety.美国外科学家HayesMartin发表标志性学术报告，推动了根治性颈部切除术(RND)的发展19511963OswaldoSuarez描述了改良RND，1970-1990MacComb指出，术后功能结局同样应作为治疗目标接受喉切除术的病例数在美国快速增长1950s1966环状软骨上后切除术等改良术式引入临床1959保守切除渐兴，通过不断发掘疾病转移特征，明确手术适用人群HayersMartin发表的首个详细的颈部切除报告手术治疗时代，如何实现降低疾病复发-器官功能的平衡是头颈部鳞癌治疗最为棘手的问题之一CognettiDM,etal.Cancer.2008Oct1;113(7Suppl):1911-32放疗：拓展头颈部肿瘤治疗模式StrongEW,etal.Cancer.1966Nov;19(11):1509-16.VandenbrouckC,etal.Cancer.1977Apr;39(4):1445-9.KramerS,etal.HeadNeckSurg.1987Sep-Oct;10(1):19-30.MellLK,etal.Cancer.2005Sep15;104(6):1296-303.1966年首个证实术前放疗有效性的RCT发表11977年发表的RCT，在下咽癌患者中证实术后辅助放疗生存获益优于术前放疗2（5年生存率56%vs20%）1987年RTOG73-03最终结果：辅助放疗相比术前放疗，晚期头颈癌可获得更好的局部控制3（局部控制率65%vs48%）1990年代，IMRT进入临床使用。至2004，美国已有超过70%的放疗医师选择IMRT，其中头颈癌治疗占主导4。手术+辅助放疗模式的建立：征战头颈部肿瘤进入局晚期疾病阶段RCT:随机、对照临床研究；IMRT:调强放射治疗化疗：晚期头颈癌的多模式治疗逐渐成型DasariS,etal.EurJPharmacol.2014Oct5;740:364-78CognettiDM,etal.Cancer.2008Oct1;113(7Suppl):1911-32BernierJ,etal.NEnglJMed.2004May6;350(19):1945-52.VermorkenJB,etal.NEnglJMed.2007Oct25;357(17):1695-704.首个铂类药物顺铂获批用于临床11970s1988SWOG研究：手术+辅助放疗基础上加用诱导化疗未能带来更佳治疗缓解率与生存获益2。1991美国退伍军人事务部-喉癌研究组提出了诱导化疗序贯放疗的保喉方案219920034研究：术后辅助化疗+放疗vs术后放疗未能实现更好的疾病控制与生存获益2。200320042007RTOG91-11研究：诱导化疗+同步放化疗，优于诱导化疗序贯放疗/单独放疗2EORTC22931研究：术后辅助同步防化疗+放疗vs优于术后放疗3EORTC22971研究：证实TPF序贯放疗的临床价值4化疗与放疗、手术组成的多模式治疗，逐渐成为局晚期头颈部鳞癌治疗的中流砥柱局晚期头颈鳞癌的治疗仍有较大提升空间PignonJP,etal.RadiotherOncol.2009Jul;92(1):4-14.局部治疗（手术和/或放疗）+同步化疗vs局部治疗局部治疗+同步放疗5年仍有超过一半患者局部复发，远端转移发生率与单纯局部治疗无差别数据源自一项汇总93项随机对照临床研究、17346名头颈鳞癌患者的meta分析（不包括鼻咽癌）诱导化疗+局部治疗（手术和/或放疗）vs局部治疗局部治疗基础上联合诱导化疗，并未带来明显治疗获益靶向治疗进一步拓展头颈部鳞癌治疗选择III期RCT5年生存分析：局晚期头颈部鳞癌接受放疗+西妥昔单抗较单纯放疗可获得更显著OS获益2mOS：放疗+西妥昔单抗49.0个月，放疗29.3个月HR0.73,95%CI0.56-0.95,；p=0.01890%的头颈部鳞癌存在EGFR

高表达，这一现象与更差的临床结局相关，如对放疗不敏感、放疗后更高的局部复发率等。EGFR抑制剂可增敏放疗以及化疗药物，起到针对头颈部鳞癌的治疗作用1。BaselgaJ,etal.JClinOncol.2005Aug20;23(24):5568-77.BonnerJA,etal.LancetOncol.2010Jan;11(1):21-82006年，FDA批准西妥昔单抗联合放疗，用于局晚期头颈部鳞癌，及经铂治疗失败的复发/转移性头颈鳞癌单药治疗3。西妥昔单抗是首个头颈部鳞癌的靶向治疗药物*。然而，至此10年间，晚期头颈部鳞癌再无新药获批。EGFR：表皮生长因子受体OS：总体生存FDA：食品药品管理局HR：风险比RCT：随机、对照临床研究*西妥昔单抗头颈部鳞癌适应症尚未在我国获批复发/转移性头颈部鳞癌的治疗困境亟待改善SzturzP,etal.BMCMed.2017Jun2;15(1):110.复发/转移性头颈部鳞癌III期RCT汇总在PD-1单抗相关研究之前，二线挽救治疗尚无明确有效治疗方案RCT：随机、对照临床研究；PD-1：程序性死亡受体-1治疗毒性与HRQoL亦需重点关注VermorkenJB,etal.NEnglJMed.2008Sep11;359(11):1116-27.TerrelJE,etal.ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.2004Apr;130(4):401-8.AastardHJ,etal.EurArchOtorhinolaryngol.2018Jan;275(1):207-217.

发生率EXTREME研究中，EXTREME方案（西妥昔单抗+铂剂+5-FU）与铂剂+5-FU3/4级不良反应发生率高达76-82%1放疗、化疗、手术等治疗手段的不良反应与副作用均可降低头颈癌患者HRQoL2；确诊1年内患者的HRQoL对于长期生存有着显著的预测价值在3总体QoL/健康水平的预后价值高水平低水平累积生存率观察月数5-FU：5-氟尿嘧啶；HRQoL：健康相关生活质量复发/转移性疾病治疗方案极其有限局晚期疾病获益仍有大幅提升空间晚期疾病患者HRQoL-疗效获益难权衡晚期疾病多模式治疗有待新疗法整合头颈鳞癌患者整体临床结局亟待改善重重困局，如何破冰？HRQoL：健康相关生活质量头颈部鳞癌进入免疫治疗时代20132016201820192013年美国权威杂志《科学》将肿瘤免疫治疗（IO）评选为当年十大科学突破首位美国FDA批准欧狄沃头颈部鳞癌适应证PD1(O药)头颈部鳞癌适应症在中国获批IO研究先驱荣膺诺贝尔生理医学奖全球首个中国首个头颈部鳞癌是一种免疫抑制性肿瘤肿瘤CD8+T细胞：数量减少；功能发生缺陷，如，对细胞因子的应答降低、增殖能力下降CD4+T细胞：Th2表型为主Tregs：分泌免疫抑制分子，进而导致T细胞和DC功能紊乱TAMs：分泌免疫抑制分子，损伤CD8+细胞，促进Treg生成可溶性因子：包括免疫抑制分子在内的细胞因子表达谱发生变化，如，TGF‑β、VEGF、IL‑6和IL‑10、以及可以诱导T细胞死亡的凋亡促进因子HNSCC中的免疫抑制作用1,2NK细胞：活性受损DCs：肿瘤可阻碍DCs成熟，导致T细胞功能紊乱，促进Treg生成PERMISSIONNOTOBTAINED/cancertopics/factsheet/Sites-Types/head-and-neck.[3]1.FreiserMEetal.ImmunolRes.2013;57(1-3):52-69.2.KangHetal.NatRevClinOncol.2015;12(1):11-26.3.NationalCancerInstitute.HeadandNeckCancers./cancertopics/factsheet/Sites-Types/head-and-neck.AccessedJune20,2017.在头颈部鳞癌微环境中，存在多个层面的免疫调节作用1,2缩写详见备注头颈部鳞癌中PD-L1有着不同程度的表达14研究原发部位NPD-L1表达的肿瘤比例*总体HPV+患者HPV–患者Stromeetal口腔，下咽部，喉部，鼻窦2466%NANAUkpoetal口咽部18146%49%34%Badoualetal口腔，口咽部，下咽部6452%63%40%Lyford-Pikeetal口咽部2759%70%29%Choetal口腔4587%NANAZhangetal鼻咽部5968%NANAHsuetal鼻咽部25100%NANAZandbergDPetal.OralOncol.2014;50(7):627-632.*各研究中表达率的差异可能原因为免疫组化所用染色单抗、样本处理方式、取材部位的不同所致。PD-L1：程序性死亡配体-1

HPV：人乳头瘤病毒NA：未检测头颈部肿瘤突变负荷较高AlexandrovLBetal.Nature2013;500(7463):415-421.各瘤种中TMB水平肿瘤细胞突变外因诱发突变遗传或获得性错配修复缺陷(dMMR)老化相关DNA复制错误高水平TMB肿瘤突变获得的异常蛋白成为肿瘤新生抗原，是免疫系统识别肿瘤细胞的重要物质基础AlexandrovLBetal.Nature2013;500(7463):415-421.TMB：肿瘤突变负荷大部分头颈部鳞癌存在中-高水平T细胞炎性SalouraV,etal.OralOncol.2019Sep;96:77-88.肿瘤内存在大量耗竭性CD8+T细胞浸润，以PD-1/PD-L1等共抑制信号上调为主要特征肿瘤内存在大量免疫抑制性细胞，如Treg、M2型巨噬细胞T细胞炎性水平高T细胞炎性水平低T细胞炎性水平中等免疫组化结果显示T细胞炎性高水平患者观察到大量CD8+T细胞浸润Treg：调节性T细胞PD-1/PD-L1：程序性死亡受体/配体-1头颈部鳞癌对于免疫治疗产生治疗缓解的可能性高对于抗PD-1/PD-L1产生治疗缓解可能性高对于抗PD-1/PD-L1产生治疗缓解可能性中等-高对于抗PD-1/PD-L1产生治疗缓解可能性低对于抗PD-1/PD-L1产生治疗缓解可能性更低T细胞炎性水平高T细胞炎性水平低无论HPV感染状态，头颈鳞癌均分布于“高治疗缓解可能性”象限MalekiVarekiS,etal.JImmunotherCancer.2018Dec27;6(1):157.缩写详见备注IO治疗：

增强T细胞刺激（激动性抗体vs阻断性抗体）MellmanI,etal.Nature.2011:480;481–489.PardollDM.NatRevCancer.2012;12:252–264.CTLA-4PD-1TIM-3BTLAVISTALAG-3HVEMCD27CD137GITROX40CD28T细胞刺激阻断性抗体（Blockingantibodies）激动性抗体（Agonisticantibodies）抑制性受体（Inhibitoryreceptors）活化性受体（Activatingreceptors）TcellB7-1T细胞踩“油门”松开“刹车”

缩写详见备注替雷利珠单抗：阻断PD-L1/PD-1结合恢复T细胞活性19MHCPD-L1PD-1PD-1T细胞

受体PD-L2T细胞NFκB其他PI3KSCCHN细胞细胞因子细胞因子受体Shp-2抗原百泽安-阻断PD-1受体PERMISSIONNOTOBTAINEDPardolletal,2012,NatRevCancer.[1]1.PardollDMetal.NatRevCancer.2012;12:252-264.2.BrahmerJR.JClinOncol.2013;31(8):1021-1028.SCCHN：头颈部鳞癌；MHC：主要组织相容性复合物NFκB：核转录因子κBPI3K：胞内磷脂酰肌醇激酶;PD-1：程序性死亡受体-1PD-L1/2：程序性死亡配体-1/2；Shp-2：蛋白酪氨酸磷酸酶替雷利珠单抗唯一一个通过Fc段的改造的PD1去除了与FcγR结合能力,避免效应T细胞非战斗性减员2018GenitourinaryCancersSymposiumFebruary8–10,2018SanFrancisco,CA,USA.Abstractnumber445.DahanR,etal.CancerCell.2015Sep14;28(3):285-95.ArlauckasSP,etal.SciTranslMed.2017May10;9(389).百泽安®（替雷利珠单抗）传统PD-1抗体如果不对Fc段进行修饰，使抗体和巨噬细胞结合，引发ADCP效应，会消耗T细胞，影响抗肿瘤效果改造抗体Fc段后，去除和巨噬细胞表面FcγR结合的能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗Fc段20T细胞FcγR+效应细胞（如自然杀伤细胞及巨噬细胞）肿瘤细胞传统PD-1抗体（保留FcγR结合能力）T细胞肿瘤细胞FcγR+效应细胞（如自然杀伤细胞及巨噬细胞）百泽安®（替雷利珠单抗）（去除FcγR结合能力）CheckMate141：

纳武利尤单抗用于铂类治疗后的R/MSCCHN患者21R2:1欧狄沃®

3mg/kgIVq2w研究者选择(IC)

甲氨蝶呤

40mg/m²IV每周一次多西他赛

30mg/m²IV每周一次西妥昔单抗

首次400mg/m²IV，之后250mg/m²每周一次关键纳入标准口腔、咽部或喉部的R/MSCCHN，不适合治愈性治疗手段以铂类为基础治疗期间或最后一次治疗后6个月内发生肿瘤进展≥18岁ECOGPS0–1无活动性CNS转移既往未接受过针对T细胞共刺激或免疫检查点的靶向治疗

分层因素既往西妥昔单抗治疗主要终点OS其他终点PFS客观缓解率,ORR缓解持续时间,DOR至肿瘤缓解时间,TTR安全性生物标志物患者报告的生活质量n=240n=121一项随机、全球性、Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗vs研究者选择（IC）的方案治疗复发/转移头颈部鳞癌患者的疗效和安全性。FerrisRLetal.NEnglJMed.22016;375(19):1856-1867.实验组2年生存率提高近3倍三角形或方块代表删失值HR：风险比IC：研究者选择治疗OS：总体生存

*死亡风险下降

FerrisRL,etal.OralOncol.2018Jun;81:45-51.中位OS

(95%CI),月HR

(95%CI)纳武利尤单抗7.7

(5.7,8.8)0.68(0.54,0.86)IC5.1

(4.0,6.2)1000369OS(%)IC271215182124303336391020304050607080900月24016913298785750423728121885132231410874纳武利尤单抗IC处于风险患者数量151101400016.9%6.0%纳武利尤单抗22.2%8.6%11.7%2.3%32%*纳武利尤单抗组3-4级治疗相关不良反应发生率

较对照组下降60%FerrisRL,etal.OralOncol.2018Jun;81:45-51.3-4级TRAE发生率(%)60%注：纳武利尤单抗和对照组任意级别TRAE发生率分别为61.9%、79.3%TRAE：治疗相关不良事件替雷利珠单抗200mgQ3W*替雷利珠单抗（A）200mgQ3W***替雷利珠单抗（B）200mgQ3W***第1组黑色素瘤第2组PD-L1阳性非小细胞肺癌a第3组PD-L1阴性非小细胞肺癌a第4组胃癌第5组食管鳞状细胞癌第6组肾细胞癌第7组尿路上皮癌第8组MSI-H或dMMRCRC第9组三阴乳腺癌、头颈鳞癌、小细胞神经内分泌癌或其他MSI-H/dMMR肿瘤第11组Child-PughA肝细胞癌II期适应症扩展**I期PK子研究I期剂量验证第10组鼻咽癌（WHOII-III型）BGB-A317-102：替雷利珠单抗单药后线治疗复发/转移NPC的I/II期研究

*在剂量验证研究中，入组3~6例受试者，以评估DLT和RP2D；如果未发现DLT，该队列将扩展至20例受试者。**在适应症扩展期，每组入组约20例受试者。对于入选困难的肿瘤，申办方可提前终止受试者入选。***在PK子研究中，计划入组48例受试者（每组24例），以接受两种生产工艺和规模的替雷利珠单抗治疗。a排除携带EGFR突变或已知ALK基因重排的患者。缩略语：DLT，剂量限制性毒性；dMMR，错配修复缺陷；EGFR，表皮生长因子受体；ALK，间变性淋巴瘤激酶；MSI-H，微卫星高度不稳定；PD-L1，程序性死亡配体-1；PK，药代动力学；Q3W，每3周一次；RP2D，推荐的II期剂量。

ZhouQing2019CSCOBGB-A317-102：替雷利珠单抗单药后线治疗复发/转移NPC的基线特征

鼻咽癌（N=21）中位年龄，岁（范围）48(35-61)男性，n（%）17(81%)

ECOG0分，n（%）ECOG1分，n（%）8(38%)13(62%)肿瘤分期，n（%）局部晚期转移性疾病3(14%)18(86%)

PD-L1状态阳性，n（%）

PD-L1状态阴性，n（%）PD-L1状态未知，n（%）16(76%)4(19%)1(5%)既往全身抗肿瘤治疗线数，n（%）

1

2≥39(43%)3(14%)9(43%)组织学类型，n（%）未分化型非角化癌分化型非角化癌17（81%）4（19%）研究随访中位持续时间，月（范围）12(5-16)患者主要为3线及以后患者,远处转移为主;81%的患者为未分化型非角化癌。WangSY2019ASCO，Abstract:2556.BGB-A317-102研究：NPC患者的ORR

26aPD-L1阳性定义为使用VENTANA™PD-L1（SP263）检测时≥10%的肿瘤细胞有任何强度的PD-L1膜染色。在前12个月内，通过放射学影像每9周进行一次疾病评估，此后每12周进行一次。缩略语：BOR，最佳总体缓解；CI，置信区间；CBR，临床获益率；DCR，疾病控制率；ORR，客观缓解率；RECIST，实体瘤疗效评价标准。正在进行的治疗既往抗肿瘤疗法方案自治疗开始的时间（周）ORR：43%无论PD-L1表达均可以从替雷利珠单抗治疗中获益多线经治的患者也可以从替雷利珠单抗治疗中获益数据截止时间：2018年12月1日WangSY2019ASCO，Abstract:2556BGB-A317-102研究：NPC患者的DOR、PFSPFSDOR&DOT数据截止时间：2018年12月1日WangSY2019ASCO，Abstract:2556中位PFS10.4（4.2-10.5）6个月时PFS的概率0.6（0.3-0.7）9个月时PFS的概率0.5（0.3-0.7）中位DOR仍未达到BGB-A317-102研究：NPC患者疗效数据汇总

28全部PR+CRSD中位OSNRNR11.7(5.7-NE)6个月时的生存率0.9（0.7-1.0）1.0（NE-NE）0.9（0.4-1.0）12个月时的生存率0.6（0.6-0.8）0.8（0.1-1.0）0.5（0.1-0.8）生存率（%）生存时间，月有风险的患者（n）全部全部PDPR+CRSD删失数据以月计（95%CI）。缩略语：CI，置信区间；CR，完全缓解；NE，不可评估；NR，未达到；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定。中位无进展生存期为10.4个月；尽管中位随访时间较长，中位总生存期仍未达到；客观缓解率为43%，疾病控制率为86%，无论PD-L1表达均观察到肿瘤缓解。OS鼻咽癌（n=21）BOR根据RECIST1.1版（经确证）完全缓解（CR），n（%）0部分缓解（PR），n（%）9(43)疾病稳定（SD），n（%）9(43)疾病进展（PD），n（%）3(14)缺失/不可评价，n（%）0ORR（CR+PR），%（95%CI）43(22-66)DCR（CR+PR+SD），%（95%CI）86(64-97)CBR（CR、PR、持久性SD）a81(58-95)PD-L1+(n=16)PD-L1-(n=4)Unknown(n=1)ORR，%（95%CI）50(25-75)25(1-81)0DCR，%（95%CI）88(62-98)75(19-99)100(3-100)WangSY2019ASCO，Abstract:2556BGB-A317-102研究：NPC患者安全性数据WangSY2019ASCO，Abstract:2556AE汇总NPC（N=21）发生AE20（95%）≥3级AE6（29%）发生SAE3（14%）治疗相关AE14（67%）≥3级的治疗相关AE3（14%）严重的治疗相关AE2（10%）免疫相关AE8（38%）致死性AE0导致治疗中断的治疗相关AE1（5%）导致给药中断的AE0导致给药延迟的AE4（19%）≥两例患者发生的替雷利珠单抗相关AENPC(N=21)所有级别≥3级甲状腺功能减退5（24%）0贫血3（14%）0AST升高2（10%）0咯血2（10%）0替雷利珠单抗治疗NPC患者安全性数据：大部分AE为轻度及中度;三例患者发生≥3级以上的TRAE;无TEAE相关的死亡事件;无TEAE相关的治疗中断。常见的AE为甲减、贫血、AST增加、咯血;其中三例≥3级的AE分别为，皮疹，谷氨酰转移酶升高和牙龈炎，均为单发。研究药物研究名称Phase样本量国家/人口PD-L1ORR，%DCR，%PFS，(月)OS，(月）帕博利珠单抗KEYNOTE-0281Ⅰ27亚裔：63%CPS≥1%26.3%79%6.516.5纳武利尤单抗NCI-97422Ⅱ45亚裔：83%无要求20.5%54.5%2.817.1卡瑞利珠单抗NCT027215893Ⅰ93中国无要求34%59%5.6NR特瑞普