海马及相关神经递质对抑郁症发病机制的影响

海马及相关神经递质对抑郁症发病机制的影响

抑郁是指特定身体和器官的一种不快乐障碍。它是一种常见的精神病理状态和综合征。它的主要特征是明显而持久的抑郁情感和情绪变化，随着社会竞争的加剧和生活节奏的加快，工作的紧张、身心的疲劳、生活条件的颠倒、理想崩溃、情感丧失、退休、失业和裁员给人们带来的巨大压力，越来越多的人感到精神抑郁。典型的抑郁症状包括抑郁、抑郁、情感丧失、兴趣丧失、信心丧失和抑郁。如果患者严重，他们会有自杀的想法。相关生理症状包括食欲不振、体重减轻、睡眠障碍、记忆和活动能力下降。根据世界卫生组织的研究，世界上有1亿人受到抑郁的困扰，他们的自杀和自杀率达到15%。患有抑郁的人发病严重，给人们的生活带来严重影响，成为人类心理杀手。虽然抑郁对破坏力的影响很小，但其病因和病理机制尚不清楚。因此，研究抑郁病理机制对缓解抑郁非常重要。1抑郁症患者脑神经结构变化目前对抑郁症的发生、发展和治疗的研究均取得了较大的进展.早年对利血平的研究发现,大脑内单胺类神经递质,尤其是去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-TH)的耗竭,会使人体出现抑郁症状,因而提出了“单胺耗竭假说”.但是,单胺耗竭假说并不能完全解释抑郁症的治疗和病理生理机制.而后又有研究认为,在药物的作用下和5-HT的持续升高将导致相关受体如:B肾上腺能受体5-HT2A受体的下调因而产生了“B肾上腺能受体假说”和“5-HT2A受体假说”,认为5-HT1A受体的减少和功能的降低是导致抑郁症发生的原因.近年来,随着脑影像学技术的发展和大脑细胞亚分子结构研究的深入,研究者们发现:抑郁症患者大脑中与心境相关的结构存在形态学的改变,尤其是海马的形态变化.海马是人类成年后神经发生的主要结构.在成人的大脑内,新神经元的生成主要在两个区域,其中之一就是海马齿状回的亚颗粒状区.有研究从实验动物模型、抑郁症患者大脑形态学和尸检改变、抗抑郁药物治疗作用等三个方面对抑郁症发生和转归过程中海马等大脑结构出现的显著形态变化提出了抑郁症的神经可塑性(neuroplasticity)假说.假说认为:抑郁症是人体中与控制心境相关的大脑不同区域神经可塑性改变的结果,这些变化主要发生在大脑海马区域神经发生减少,海马锥体神经元萎缩,神经胶质密度减低,前额叶皮质神经元体积减少,此变化可以通过抗抑郁药物逆转.神经可塑性包括大脑对各种内外刺激感知、调节和应答的多种重要过程,涉及神经元结构和功能的多种变化.成年中枢神经系统神经可塑性涉及树突延伸与功能改变、轴突发芽、长时程突触传递增强、突触再生和神经再生等改变.成熟大脑的可塑性较大,在脑中的不同区域,时刻不断发生着神经发生.树突形成及分枝、突触联系的重建等,从而使大脑得以正常运转.抑郁症的有效治疗,需兼顾神经化学和神经营养两个方面,只有这样才能维持和加强突触之间的联系,使化学信号重新回到恰当的神经回路中,发挥情感调节作用这也是抑郁症治疗的“可塑性加强”策略近年颇受关注的原因.神经可塑性是最有价值且最有希望开发出新型抗抑郁药的靶标.2氨基苯磺酸酯类海马是边缘系统的重要组成部分,对情绪、学习和记忆、行为等调节起重要作用,也是应激反应的高位调节中枢,慢性应激可损害海马,引起其结构和功能的变化.海马是目前抑郁症研究中涉及最多的脑区.大致有以下几方面原因:(1)海马属边缘系统,在陈述性记忆和空间学习中的作用较为明确.海马参与抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴),并易受到慢性应激、衰老、中风和脑外伤等损害.(2)海马发出神经纤维投射到额叶皮质、杏仁核等与情感有关的脑区.抑郁症患者海马萎缩,与出现认知、情感等方面的症状有关.(3)海马神经元群主要包括齿状回颗粒细胞层、CA1和CA3区的锥体细胞层,易于界定和研究.(4)糖皮质激素受体即I型盐皮质激素受体(MR)和II型糖皮质激素受体(GR)在海马高表达.激活海马CA1区I型受体与钙电流下降有关.而激活II型受体与钙电流增加有关,高浓度II型受体导致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体通过量增加、引起神经毒性.(5)海马富含谷氨酸.微透析研究表明,应激增加海马细胞外谷氨酸浓度可能是引起CA3区神经元萎缩和死亡的部分原因.NMDA谷氨酸受体拮抗剂能够缓解应激所致CA3区神经元萎缩,但尚不能证实它们可以阻断严重应激引起的细胞死亡.临床研究表明,重症抑郁症病人海马容积减小,且减小程度与抑郁持续时间呈正相关,这可能与海马神经发生受损有关,而抗抑郁药能缓解海马神经元萎缩.给予选择性5-HT再摄取抑制剂类药物氟西汀、氟伏沙明和三环类去甲丙米嗪,显著增加海马CA1区和齿状回的树突棘密度.因而,促进海马神经发生对抑郁症的治疗就显得较为重要,该治疗是抗抑郁治疗产生行为改善效果所必需的,这也是评价一种化合物是否具有抗抑郁症潜能的另一种新指标.3no治疗抑郁症的机制一氧化氮(NO)是一种脂溶性的小分子,由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)而生成的.它能在细胞间进行信息传递,是可能的逆行信使.NOS广泛存在于大脑皮层、海马、小脑和脊髓等区域.NOS包括神经元型NOS(nNOS),内皮型NOS(eNOS)和诱导型NOS(iNOS)3种,它们在不同的生理状态发挥不同的作用,其中eNOS产生的NO有保护神经元的作用,而nNOS和iNOS产生的过量的NO有神经毒素作用.一氧化氮具有神经递质的作用,调节许多行为与内分泌反应,但过量增多的NO又具有神经毒性.最近有研究表明NO参与精神性疾病如抑郁、双向情感性障碍、精神分裂症、偏头痛等.近年来的研究还发现慢性应激致抑郁症脑损害的过程中可能也有NO参与,有研究发现慢性综合应激可导致脑边缘系统和海马NOS阳性神经元的表达增加,即NO增多,使脑边缘系统和海马的神经元功能受损.在应激早期,NOS活性增高,尤其是介导应激反应的重要脑区海马和下丘脑室旁核NOS活性变化明显.罗兰等人发现慢性温和性应激对海马神经元有一定的损伤,主要表现在神经元树突的萎缩,而抗抑郁药物氟西汀可使这些受损神经元恢复正常,这种作用与氟西汀抑制海马区的一氧化氮合酶阳性神经元的数量减少相关.慢性应激抑郁模型大鼠海马神经源性一氧化氮合酶持续高表达,一氧化氮释放明显增多,一氧化氮除可促进下丘脑-垂体-肾上腺轴激活,导致糖皮质激素高分泌外,其本身对海马神经元具有损伤作用.一氧化氮主要通过其还原型亚硝酸离子和超氧阴离子反应形成过氧化亚硝酸阴离子,导致神经毒性作用,另外增高的一氧化氮导致神经元活动依赖性核基因调控与海马长时程突触可塑性异常,损伤DNA抑制核酸和蛋白的合成及减少三磷酸腺苷产生,进而影响动物的认知功能.上述研究提示NO释放过量导致海马神经元损伤可能在抑郁症发病机制中起重要作用.一氧化氮合酶或一氧化氮的拮抗剂有可能作为新的治疗抑郁症手段.但是关于体内NO含量对动物行为的影响报道不一,NO在动物行为中的不同作用既反映了情绪行为机制的特殊性,也说明NO作用的复杂性.那么NO在抑郁症的发病机制中是如何起作用的还不清楚,需要进一步探讨.4神经营养因子BDNF在生长发育阶段和成年后,参与神经细胞的分化、生长、维持和可塑性调节.随着神经细胞功能活动的增强,BDNF的表达增加,并增加突触间联系.近年来许多研究表明,BDNF对周围和中枢神经元均有广泛的作用:BDNF与中枢神经系统神经元的生存以及多巴胺能、胆碱脂能、5-羟色胺能神经元的可塑性密切相关.BDNF还可能通过对D3受体基因的表达调控,对神经元的增殖、分化和生存发挥作用,在神经精神疾病中起作用.细胞机制的研究提示下降的BDNF水平是与应激密切相关的现象,特别是有助于我们理解应激相关性抑郁障碍.心理以及物理应激能下降海马BDNFmRNA,提示与应激相关的抑郁症与海马BDNF有密切联系.有研究发现,接受长期注射皮质酮和束缚应激的大鼠海马BDNF表达减少并出现海马萎缩;进一步研究表明,人工合成皮质类固醇(GC)地塞米松可以使海马神经元BDNFmRNA表达下降,这提示GC损伤神经元是由于对脑中神经营养因子表达的拮抗作用.临床研究资料提示抗抑郁剂氟西汀能刺激BDNF及TkB的表达,延长神经元的轴突和增加海马CA3区锥体神经元细胞树突分支密度,从而提高情绪,改善认知功能,加强记忆,提高神经元的重建作用.另外内源性BDNF及其受体TrkB在抗抑郁药治疗作用机制中起重要作用,抗抑郁药在大脑以BDNF依赖方式增强TrkB信号增强的神经营养信号诱导突触的连贯性形成和稳定性,并逐步导致临床抗抑郁作用,抗抑郁药治疗诱导海马BDNF的表达上调提示BDNF可能通过作用于突触前或突触后而维持此区域神经元的突触功能,BDNF的活性依赖和释放也可能提高抑郁症中神经元活性的降低.以上资料表明BDNF和抗抑郁剂治疗密切相连,BDNF的表达增加有利于神经元的生存和神经元形成,上调海马突触可塑性,被认为是各种抗抑郁剂治疗的共同作用机制.研究表明BDNF下调促进细胞凋亡可能参与慢性应激损伤海马.目前对脑内BDNF表达降低导致神经元损伤机制的研究很多,但各种报道的结论各不相同.体内试验和神经培养证实,给予神经营养因子可提高已受损神经元的存活;缺乏神经营养因子的作用,神经元会发生凋亡;神经营养素主要通过磷酸肌醇3-激酶/Akt和Ras/MAPK途径调节;神经元的凋亡慢性应激引起BDNF下调,抑制凋亡通路的因子减少,促进凋亡发生;BDNF下降也可通过降低神经元可塑性而促进神经元死亡.还有研究资料显示,BDNF参与抑郁症的发病机制可能与NO有关.NO参与了慢性应激时HPA轴持续激活导致糖皮质激素高分泌的过程,而应激时糖皮质激素释放增加又部分介导应激时BDNF表达减少.还有研究表明:慢性综合应激大鼠海马CA3区BDNF表达降低而nNOS表达升高,同时大鼠的行为受抑制,表现抑郁.提示慢性综合应激有可能通过上调nNOS的表达,即释放过量NO,产生神经毒素作用而引起海马损伤导致抑郁状态,而BDNF的抗抑郁作用可能与海马NOS阳性神经元的数目变化有关,有可能是通过保护NO损伤神经元免于调亡而起抗抑郁作用的.综上所述,虽然目前对抑郁症的发生研究比较多,但其精确的病理机制仍然不