ebv感染的临床症状及相关研究进展

ebv感染的临床症状及相关研究进展

目前，许多疾病与厌氧感染（ebv）有关。EBV感染方式有两种,即复制性感染(细胞溶解性感染)和潜伏感染(持续性感染),后者最为常见。有90%以上的人EBV呈终身潜伏感染,潜伏在B细胞内的病毒严格限制自身抗原基因的表达而逃避免疫清除。人群对EBV普遍易感,不同的免疫状态有不同的临床表现。1im时ebv的病理改变免疫功能正常的人初次感染EBV后约有50%表现为典型的传染性单核细胞增多症(infectiousmononucleosis,IM)。IM时EBV主要感染B细胞,继之引起T细胞的强烈反应,形成周围血中可见到的异常淋巴细胞,也就是活化的抑制性T细胞。本病的病理改变是淋巴组织的良性增生,肝、脾、心肌、肾、肾上腺、肺及中枢神经均可受累,表现为异常的淋巴细胞浸润。临床上以发热、咽峡炎、肝脾淋巴结肿大及外周血异型淋巴细胞增多为主要表现,如无并发症预后大多良好。IM病死率为1%～2%,多死于并发症。IM的常见并发症包括:1.1呼吸道阻塞EBV引起鼻咽部、腭和扁桃体肥大及其周围软组织水肿,导致气道阻塞。进行性气道阻塞是IM最常见的住院指证,其发生率小于5%。1.2氨苄激素或阿莫西林1967年,Pullen和Patel首次报道IM患者在应用氨苄青霉素(或阿莫西林)后出现红色斑丘疹,有瘙痒感,以躯干为主,可累及手足心,持续1周左右后出现少许脱屑。目前认为是由于氨苄青霉素抗体免疫复合物沉积引起,多发生于成年人,无需特殊处理。1.3ebv的发病机制EBV是很强的多克隆激活剂,可激活感染或转染的B细胞,使机体产生抗EBV核抗原Gly-Ala重复序列的IgM自身抗体以及其他多种抗体,这些抗体可与正常组织中具有相似结构的蛋白质发生交叉反应,引起造血系统异常:(1)IM患者中约有3%发生自身免疫性溶血性贫血,与抗i冷凝集素效价升高有关。再生障碍性贫血是一个少见并发症,多发生于病程的第3周,免疫功能正常的患者4～8d可以完全恢复造血,免疫功能不全者易引起死亡,极少数需骨髓移植。(2)25%～50%患者在病程的2～3周可发生轻度血小板减少(50×109/L～100×109/L),重度血小板减少(<20×109/L)少见。EBV引起患者体内血小板相关抗原IgG升高,其抗原决定簇主要位于血小板膜蛋白GPIIb上,直接与血小板结合,可加速循环中血小板的清除。(3)约3%的患者发生粒细胞减少(<1×109/L),持续时间从数天到2周不等。B细胞多克隆化导致抗中性粒细胞抗体的产生是其主要发病机制。1.4脑进行进行攻击50%IM患者可伴有头痛,1%～5%表现为严重的神经系统症状,以脑膜脑炎最常见。27%的患者脑脊液检查发现有淋巴细胞增多,23%患者的脑电图有局灶性异常和弥漫性慢波改变。有研究表明,脑脊液中检测到EBV抗体,并且在脑脊液和脑实质中均发现有EBV基因片段。1.5脾脏破裂脾破裂多发生于病程第2～3周,成人发生率为0.5%,儿童尚缺乏统计,但较成人少见。脾破裂是IM最常见的危险因素,但极少引起死亡。1.6肝内脏器型病例的临床资料EBV相关肝炎在病理上表现为淋巴细胞浸润及库普弗(Kupffer)细胞增殖,导致轻度肝内胆汁淤积,小叶结构完整,不伴有坏死灶。病程第2～4周约有80%病例出现轻度的暂时性转氨酶升高(1～4倍),但凝血障碍少见。10%～15%病例可出现肝脏肿大及肝区疼痛,5%的病例出现轻度黄疸,其中大部分是由于胆汁淤积及病毒引起的溶血造成的。1.7胸水中确定拓展细胞的水平肺炎是一个少见并发症,由于合并病毒、细菌或支原体感染引起。多为间质性肺炎,累及双肺,常伴有单侧或双侧的胸腔积液。胸水中白细胞<4×109/L,分类以淋巴细胞为主。Weinstein等在2000年首次报道1个12岁的高加索男孩感染EBV后出现咯血。1.8im伴心肌损伤约6%的病例在病程最初3周出现无症状性的心电图改变,可痊愈不留后遗症,心肌炎少见。IM伴心肌损害机制为机体免疫反应紊乱,产生自身抗体而致心肌细胞损伤。组织病理学显示心肌广泛的淋巴细胞浸润。2ebv相关噬红细胞综合征噬血细胞综合征是一种良性的单核细胞-巨噬细胞-组织细胞系统增生性疾病,分为原发性和继发性两类。如果机体出现非特异的免疫功能降低和免疫反应异常,各种病原体的感染就会诱发强烈的免疫反应,表现为感染相关性噬血细胞综合征,其中由EBV感染引起的称之为EBV相关噬血细胞综合征(EBVassociatedhemophagocyticsyndrome)。患者EBV主要感染CD8+T细胞,也可感染自然杀伤(NK)细胞,引起这些细胞增殖,细胞因子[如γ干扰素、肿瘤坏死因子-α、可溶性白细胞介素(IL)-2受体、IL-1,6,10和巨噬细胞集落刺激因子等]大量释放,引起组织细胞增生并吞噬自身血细胞。病理组织学表现为淋巴细胞和组织细胞在所有器官增生和浸润。临床表现为高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少、肝功能异常、乳酸脱氢酶和甘油三酯及铁蛋白明显增高、纤维蛋白原降低以及DIC等。淋巴结和骨髓检查的特点是出现红细胞和有核细胞被组织细胞吞噬的现象。本病预后差,超过半数患者死亡。临床上很难与恶性组织细胞增多症鉴别。3ebv感染的发病机制如果机体对EBV有特异性免疫不全,EBV感染的活动症状就会反复出现或持续数月以上,EBV特异性抗体滴度异常升高,称为慢性活动性EBV感染。临床以发热、肝脏及脾脏肿大为三大突出表现,还可有淋巴结肿大、贫血、皮疹、黄疸、腹泻及对蚊虫叮咬的变态反应等。如能证实外周血淋巴细胞或其他组织中存在EBV核抗原(EBNA)阳性细胞,特别是EB病毒的DNA即能确诊。目前发病机制并不清楚。研究证实,EBV除感染B细胞外,还感染T细胞及NK细胞,引起这些细胞的增殖,并且存在NK细胞及EBV特异性细胞毒性T细胞(EBV-CTL)功能受损等多种免疫缺陷。免疫学检查可以发现高丙种球蛋白血症,淋巴因子(α干扰素、β干扰素及IL-2等)生成能力低下,NK细胞及CTL细胞活性低下,CD4+/CD8+比值下降,因此免疫功能障碍是最重要的发病原因。本病预后不良,约半数患者于发病后3～5年死亡。4血清学对患者的免疫作用多种先天性和后天性免疫缺陷性疾病容易感染EBV。免疫防御机能低下是发病的重要原因,容易发生包括恶性淋巴瘤在内的淋巴组织增殖性疾病(EBV-LPD)。Okano等认为该病的发生与缺乏相应的EBV-CTL有关。4.1ebv感染儿童的相关因素该病是一种X连锁的联合免疫缺陷性疾病,其缺陷的基因位于Xq25,名SH2-domaincontaininggenelA(SH2D1A)。缺陷的基因主要累及T细胞和NK细胞,影响这些细胞的信号传导。SH2D1A编码的蛋白称为SLAM相关蛋白,激活的T、NK和B细胞分别表达SLAM(signalinglymphocyticactivatedmolecule)、2B4和一些相关表面分子,SLAM相关蛋白通过与这些分子的作用调节细胞信号传导。该免疫缺陷病只对EBV感染敏感,见于男性儿童,未感染EBV前多表现正常,感染EBV后有三个主要表现:(1)致死性IM,占58%,常发生于5～17岁,其中约有90%发生噬血细胞综合征。其发病机制是淋巴组织增殖失控,表现为CD8+T细胞、EBV感染的B细胞和巨噬细胞大量增生并浸润全身各脏器,最终导致功能障碍,其中肝功能衰竭是引起死亡的常见原因。(2)异常丙种球蛋白血症,占31%,主要是IgG低,淋巴组织可发生坏死、钙化和缺失。(3)淋巴组织恶性肿瘤,约占30%,淋巴瘤总是发生于淋巴结以外部位,最常侵犯肠道回盲部,较少侵犯中枢神经系统、肝脏和肾脏。未感染过EBV的患儿到一定年龄超过半数发展为异常丙种球蛋白血症和/或淋巴组织恶性肿瘤。该病预后不良,70%的患者10岁以前死亡。4.2ptld的发现和预防器官移植患者由于免疫抑制剂的应用,EBV-CTL活性受抑制,导致EBV-LPD发生率增高。移植后的EBV-LPD又称器官移植后淋巴增生性紊乱(posttransplanatationlymphoproliferativedisorder,PTLD)。支持EBV在PTLD发病中作用的依据是:大多数患者有原发或继发的EBV感染并且受损部位发现EBV基因病理检查发现有B细胞的单克隆或多克隆化。研究发现PTLD的发生不仅受免疫抑制程度的影响,而且受移植时受者EBV感染状态的影响。PTLD的病死率约为50%,减少或停用免疫抑制剂仅对30%～50%的早期PTLD有效。研究表明,对骨髓移植受者应用供体EBV-CTL可以有效地预防和治疗PTLD。4.3ebv与其他血药浓度比较获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者感染EBV后有四种临床表现:(1)非霍奇金淋巴瘤(NHL),在免疫缺陷患者中NHL比霍奇金淋巴瘤(HD)更为常见。AIDS伴发的NHL主要为B细胞的单克隆化,以淋巴结外表现为主,并且容易恶化。由于90%以上的中枢神经系统淋巴瘤与EBV感染有关,因此用PCR检测脑脊液的EBV可以区别中枢神经系统肿瘤是AIDS相关性的还是其他原因引起的。(2)淋巴细胞间质性肺炎(lymphocyticinterstitialpenumonitis),该病在儿童中最为常见,病理为肺部淋巴细胞的异常增生,常伴有淋巴结病变和腮腺炎,但其不是淋巴瘤,肺部组织EBVDNA阳性率达80%。(3)口腔毛状白斑,表现为舌面两侧的扁平疣状物,儿童少见,组织中发现有EBVDNA和EBV抗原阳性支持EBV感染。(4)平滑肌肉瘤,是一种发生于平滑肌的恶性肿瘤,儿童罕见,已证实与EBV感染有关。目前认为EBV感染是AIDS相关性肿瘤发生的重要原因,EBV在体内的负荷量是判断愈后的重要指标。4.4ebv-lpd如毛细血管扩张失调症、湿疹-血小板减少伴免疫缺陷症(Wiskott-Aldrichsyndrome)和谢-希综合征(Chediak-Higashisyndrome)等先天性免疫缺陷患者感染EBV后也容易发生EBV-LPD。研究发现,此类患者感染EBV后血液中有较高效价的EBV抗原和病毒衣壳抗原抗体,但EBNA抗体效价很低,提示对EBV有原发性的免疫缺陷。而谢-希综合征患者感染EBV后病情恶化,EBV抗体模式除EBNA抗体效价正常外,其他同毛细血管扩张失调症和湿疹-血小板减少伴免疫缺陷症。5其他患者的受精感染EBV还与多种肿瘤的发生有关,其中关系最明确的是地方性伯基特(Burkitt)淋巴瘤(BL)和鼻咽癌,其次为T/NK细胞淋巴瘤、HD及胃腺癌、平滑肌肉瘤等,均与EBV感染有关。目前认为,潜伏感染期受感染细胞表达的EBNA及EBV潜伏膜蛋白与病毒复制和细胞永生化有关。5.1ebv标记的hEBV基因组阳性率在不同HD的病理亚型中是不同的。淋巴细胞为主型很少与EBV有关,而大约30%的结节硬化型、90%的混合细胞型和淋巴细胞减少型病例证实里-斯细胞中有EBV标记。其致病机制可能是由于EBV感染导致该细胞基因突变或染色体易位,使c-myc癌基因激活和凋亡抑制基因Bcl-2表达异常,导致淋巴细胞永生化。5.2ebv基因组合散发性BL中不能探测到EBV基因组。地方性BL是发生于中非和新几内亚地区儿童的一种地方病。临床主要表现为下颌骨肿瘤,也形成腹膜后肿块和侵犯内脏。患者血清中抗EBV抗体(EBNA1)强阳性,多数病例肿瘤组织中