药物化学第三章外周神经系统药物课件

第三章外周神经系统药物学习要求授课内容学习小结重点难点外周神经系统药物大局部作用于传出神经系统，药物作用于这些神经，产生拟似或拮抗作用。本章将讨论胆碱能神经系统药物和影响肾上腺素能神经系统药物、H1受体拮抗拟剂、局部麻醉药。第三章外周神经系统药物学习要求掌握硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、化学结构、理化性质、临床用途；熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构特点、作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；了解外周神经系统药物的开展概况。学习要求熟练应用典型药物的理化性质解决该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题；学会认识药物的结构特点及疗效之间的关系。重点：典型药物：硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；常用药物作用特点；局部麻醉药的构效关系。难点：典型药物的化学结构和结构特点。局部麻醉药的构效关系。重点难点授课内容第一节影响胆碱能神经系统药物第二节影响肾上腺素能神经系统药物第三节组胺H1受体拮抗剂第四节局部麻醉药传出神经分类植物神经胆碱能神经解剖递质

运动神经去甲肾上能神经第一节影响胆碱能神经系统药物植物神经分类

交感神经副交感神经传出神经递质和受体NA合成NANA酪氨酸NANA血中酪氨酸突触前细胞突触后细胞α2βα1摄取2摄取1MAOCOMTMAONE合成、释放与灭活传出神经受体分类及分布胆碱能受体N1神经节N2骨骼肌M1眼睛、腺体M2心脏M3平滑肌、腺体肾上腺素能受体α1血管平滑肌α2突触前膜β1心脏β2支气管血管平滑肌肾上腺素能神经兴奋的生理功能

受体类型生理效应β1心脏兴奋α1皮肤黏膜内脏血管收缩β2冠脉和骨骼肌血管舒张β2支气管扩张胆碱能神经兴奋的生理功能

受体类型生理效应M1腺体分泌缩瞳M2心脏抑制M3腺体分泌空腔器官平滑肌收缩N2骨骼肌收缩传出神经药物作用的原理直接作用于受体影响递质〔1〕影响递质生物合成〔2〕影响递质生物转化〔3〕影响递质转运与存储传出神经药物分类拟胆碱药节后拟胆碱药

毒蕈碱、毛果芸香碱完全拟胆碱药

乙酰胆碱、新斯的明抗胆碱药

M-胆碱受体阻断药

阿托品、东莨菪碱N-胆碱受体阻断药

琥珀酰胆碱、筒箭毒碱传出神经药物分类拟肾上腺素药α-受体冲动剂去甲肾上腺素、去氧肾上腺素β-受体冲动剂异丙肾上腺素、克伦特罗α、β-受体冲动剂肾上腺素、多巴胺、麻黄碱抗肾上腺素药α-受体阻断剂酚妥拉明、酚苄明β-受体阻断剂普萘洛尔机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释放神经递质乙酰胆碱〔acetylcholine，ACh〕,它与胆碱受体结合，使受体兴奋，产生一系列生理反响。影响胆碱能神经系统的药物，包括拟胆碱药和抗胆碱药。拟胆碱药〔cholinergicdrugs〕是一类与乙酰胆碱作用相似的药物。根据作用机制的不同，临床使用的拟胆碱药可分为胆碱受体冲动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。胆碱受体冲动剂分为M受体冲动剂和N受体冲动剂。抗胆碱酯酶药按其与胆碱酯酶结合程度不同，分为可逆性抗胆碱酯酶药和不可逆性抗胆碱酯酶药。常用药物有：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香碱、溴新斯的明、溴吡斯的明、苄吡溴铵等。一、拟胆碱药一、胆碱受体冲动剂

氯贝胆碱(BethanecholChloride)(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵S构型活性＞R构型发现1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用.但在胃、血液中易水解对M-受体和N-受体均有作用选择性、稳定性不高，生物利用度低。乙酰胆碱无临床实用价值。希望得到：性质稳定，较高选择性“五原子规那么〞活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性–〔H－C－C－O－C－C－N〕卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久拟胆碱药物的构效关系作用及临床用途:氯贝胆碱为M胆碱受体冲动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长。用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。毛果芸香碱(Pilocarpine)*又名：匹鲁卡品，3S,4R*M-R冲动剂:汗腺、唾液腺分泌↑瞳孔缩小,眼内压↓*临床用其硝酸盐，用于原发性青光眼。毒蕈碱(Muscarine)3个手性碳M-R冲动剂M-R冲动剂开发前景AD(Alzheimerdisease)阿尔茨海默病认知障碍疾病老年性痴呆:大脑胆碱能神经元变性→中枢乙酰胆碱释放减少→M1受体刺激缺乏→认知减退选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一〔二〕乙酰胆碱酯酶抑制剂:

(AChEinhibitors)抗胆碱酯酶药—间接拟胆碱药经典:用于重症肌无力和青光眼非经典:用于抗老年性痴呆1、可逆性抗胆碱酯酶药此类药物能与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因结合的并不牢固，经过一定时间之后，胆碱酯酶能恢复活性。第一个可逆性抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱毒扁豆碱(Physostigmine〕又名：依色林〔Iserine)西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治疗。因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障→中枢拟胆碱作用,现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂.可能对AD有效溴新斯的明:

(NeostigmineBromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰基氧基]苯铵结构特点

-发现:Neostigmine来自于对毒扁豆碱的结构简化:-*芳香胺代替三环结构,合成更为容易。*并引入季铵离子*N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-甲基氨基甲酸酯Neostigmine溴吡斯的明和苄吡溴铵溴新斯的明：理化性质1、性状白色结晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于水,水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚2、酸碱性本品属于季铵碱，碱性较强与一元酸可形成稳定的盐。生物碱的碱性大小：季铵碱>N-烷杂环>脂肪胺>芳胺≈N-放杂环>酰胺基≈吡咯2、水解性:碱性下水解(酯)红色本品为溴化物，与硝酸银试液反响，可生成淡黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不溶于硝酸。氨水臭味的二甲胺可使红色石蕊试纸变蓝体内代谢:*口服剂量>注射剂量(口服被破坏)(溴新斯的明)(甲硫酸新斯的明)*代谢产物：溴化3-羟基苯基三甲铵作用机制:需要几分钟临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等可用阿托品对抗2、不可逆的胆碱酯酶抑制剂通过共价键结合，酰化酶水解过程非常缓慢胆碱酯酶抑制剂假设与胆碱酯酶成为不可逆结合，将在很长时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常升高，主要表现平滑肌痉挛及腺体分泌亢进、瞳孔缩小、视物模糊、光反响消失、面色苍白、多汗、流涎、恶心、呕吐、腹泻、支气管痉挛、胸闷、呼吸困难，肺水肿。最后导致死亡。除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂和战争毒剂。二、抗胆碱药

AnticholinergicDrugs用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用抗胆碱药〔anticholinergicdrugs〕是能抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，或者与胆碱受体结合，阻止乙酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的胆碱受体拮抗剂。按作用部位及对受体亚型的选择1、

M胆碱受体拮抗剂2、N1胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂)3、N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)〔一〕M胆碱受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体:临床用于治疗消化性溃疡散瞳平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用M胆碱受体拮抗剂按来源分类：(1)茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂:阿托品

(2)合成M胆碱受体拮抗剂:溴丙胺太林1、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂:阿托品氢溴酸东莨菪碱氢溴酸山莨菪碱丁溴东莨菪碱硫酸阿托品(AtropineSulfate)

α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物结构特点1、莨菪烷的骨架:莨菪烷(Tropane):莨菪醇(托品Tropine):3α-OH–莨菪醇3β-OH–伪莨菪醇三个手性碳原子:C1、

C3、

C5内消旋而无旋光性2、莨菪酸:莨菪酸(托品酸,Tropicacid)即α-羟甲基苯乙酸天然的莨菪酸为S-(-)-构型3、莨菪碱:S-(-)-莨菪酸与莨菪醇→酯称为S-(-)-莨菪碱亦称天仙子胺4、外消旋体:Atropine是莨菪碱的外消旋体:莨菪酸在别离过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临床使用外消旋体阿托品的来源提取法和全合成法制备我国主要是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中别离提取粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。硫酸阿托品：理化性质1、性状：无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿.2、酸碱性：水溶液呈中性反响阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色3、稳定性：阿托品水解性(酯):pH3.5~4.0最稳定,弱酸性、中性时较稳定碱性时易水解→莨菪醇和消旋莨菪酸不可与碱性药物(如硼砂)合用硫酸阿托品水溶液100℃下30min下(灭菌)稳定4、特征反响：①Vitali反响〔莨菪酸〕②氧化:③叔胺:显生物碱显色反响及沉淀反响④与氯化汞反响，可析出黄色氧化汞沉淀，而碱性弱的东莨菪碱无此反响，可用以区别。临床用途*对M1、M2均有阻断解除平滑肌痉挛抑制腺体分泌扩瞳*用于胃肠道、肾、胆绞痛;急性微循环障碍;

有机磷中毒;散瞳。*副作用:扩瞳、腺体分泌↓，心跳↑，兴奋、烦躁、惊厥。(中枢兴奋)氢溴酸山莨菪碱:

(AnisodamineHydrobromide)

α(S)-(羟甲基)苯乙酸6β-羟基-1αH,5αH–8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3α-辛醇酯氢溴酸盐临床用途:*阻断M受体作用与Atropine相似或稍弱，松弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛。扩瞳、抑制腺体分泌作用弱*中枢作用弱(6-OH)*临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神经痛、平滑肌痉挛氢溴酸东莨菪碱:

(ScopolamineHydrobromide)

临床用途:*散瞳、抑制腺体分泌>阿托品兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质。改善微循环:扩张毛细血管。*临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、预防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神病、有机磷酸酯中毒等丁溴东莨菪碱:

(ScopolamineButylbromide)临床用途:*季铵碱,无中枢作用*解除平滑肌痉挛(M作用)阻断神经节(N1作用)阻断神经肌肉接头(N2作用)*对CNS、唾腺、眼作用<阿托品对肠道平滑肌>阿托品*临床用于胃肠道痉挛，胆、肾绞痛。及各种内窥检查的术前用药。莨菪类结构与中枢作用的关系1.氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用影响大。2.中枢作用由强至弱:东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱(6,7-环氧)(无6,7-环氧(6,7-环氧(6-OH)无6-OH)α-OH)3.季铵化→无CNS作用→用作解痉药(丁溴东莨菪碱)Atopine等茄科生物碱的缺点由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反响。对Atropine进行结构改造，以寻找选择性高，作用强，毒性低，具新适应症的新型合成抗胆碱药。二.合成M胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林盐酸苯海索盐酸贝那替嗪格隆溴铵溴丙胺太林:

(PropanthelineBromide)化学名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵又名：普鲁苯辛〔Probanthine)物理性质：白色或类白色结晶粉末，无臭，味极苦。极易溶解于水、乙醇和氯仿。微有吸湿性。mp.157-164°C〔分解〕。占吨酸化学性质：本品与氢氧化钠试液煮沸，水解产生占吨酸钠；用稀盐酸中和，析出固体，经稀乙醇重结晶，mp.213-219°C〔分解〕，遇硫酸显亮黄色活橙黄色，并微有绿色荧光。本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。作用:

*季铵碱，无中枢作用。*有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用*用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗；胃、胰腺炎、胆汁排泄障碍。M受体拮抗剂的结构特点M受体拮抗剂的分子结构由一定长度的结构单元(如酯基)将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。合成抗胆碱药的开展方向寻找对M受体亚型有选择性作用的药物M1受体拮抗剂：哌仑西平和替仑西平，选择性作用于胃肠道M1受体。〔二〕N胆碱受体拮抗剂N1-R拮抗剂(神经节阻断剂):在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体:稳定突触后膜,阻断神经冲动在神经节中的传递呈现降低血压的作用临床用于治疗重症高血压N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合:阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递表现为骨骼肌松弛作用临床上用做麻醉辅助药，与全麻药合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。N2胆碱受体拮抗剂分类(1)外周肌松药:a.去极化型:氯琥珀胆碱b.非去极化型:右旋氯筒箭毒碱c.去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱

(2)中枢肌松药:氯唑沙宗氯琥珀胆碱(SuxamethoniumChloride)去极化型肌松药起效快，易被胆碱酯酶水解，作用时间2min，易于控制。适用于气管插管术，缓解破伤风的肌肉痉挛。泮库溴铵:

(PancuroniumBromide)1,1`-[3α,17β-双-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物理化性质:白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭,味苦，有引湿性易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯甲烷，几乎不溶于乙醚水溶液呈右旋体2~8℃密闭保存临床用途:为第一个甾类长效非去极化型肌松药作用强，起效快，持续时间长为雄甾烷衍生物，无雄激素样作用大手术辅助药的首选药物第二节影响肾上腺素能神经系统药物§一.拟肾上腺素药

AdrenergicDrugs全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能神经，简称为“肾上腺素能神经〞。肾上腺素能神经系统药物：拟肾上腺素药抗肾上腺素药肾上腺早期肾上腺的研究：1895年，证明肾上腺提取物有升压的作用1899年，将活性成分命名为肾上腺素1946年，证实交感神经节后神经元的化学递质为去甲肾上腺素肾上腺左右各一，位于肾的上方，左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。两侧共重10-15克

拟肾上腺素药：与肾上腺素受体结合，冲动受体产生肾上腺素样的作用。这类药物的作用与兴奋交感神经而发挥效应相似，故又称为拟交感神经药。因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有儿茶酚〔1,2苯二酚〕的结构称为儿茶酚胺或拟交感胺肾上腺素受体的分类40年代，根据它们对不同拟交感胺类〔去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素工具药〕的敏感性不同分为：α-受体和β-受体α-受体去甲肾上腺素＞肾上腺素＞异丙肾上腺素β-受体异丙肾上腺素＞肾上腺素＞去甲肾上腺素α-受体的亚型α1-受体:

收缩平滑肌增强心肌收缩力增加自主活动。α2-受体:

抑制心血管活动抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放减少去甲肾上腺素的更新使血小板聚集，也收缩平滑肌。β-受体的亚型β1-受体:增强心肌收缩力扩张冠状动脉和松弛肠肌。

β2-受体:扩张血管和支气管并使子宫肌松弛拟肾上腺素药物的分类按其是否与α-受体或β-受体发生作用，分成三类:1.直接作用药物:直接与受体结合2.间接作用药物:不与受体结合，能促进递质释放，增加受体周围的递质浓度3.混合作用药物:兼有直接和间接作用肾上腺素受体冲动剂的用途

激动剂药物用途兴奋α1-受体

升高血压和抗休克兴奋中枢α-受体

降血压兴奋β1-受体

强心和抗休克兴奋β2-受体平喘和改善微循环,及防止早产肾上腺素(Adrenaline)化学名：〔R〕-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚又名：副肾碱(Epinephrine)R〔－〕肾上腺素的结构特点:光学异构体与受体结合R构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体>12倍，消旋体活性为左旋体的1/2。理化性质:1、白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶。2、酸碱性:*在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶*在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶*在中性和碱性水溶液中不稳定*饱和水溶液显弱碱性反响3、复原性易氧化②水溶液露置空气及日光中更易氧化变色可参加抗氧化剂,避光密闭保存①邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、热及微量金属匀能加速其氧化变质多聚体肾上腺素红4、消旋化:①R构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体>12倍，消旋体活性为左旋体的1/2。②左旋Adrenaline水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降低③消旋化速度与pH有关，pH4以下，速度加快故：注射剂应注意控制pH体内代谢:*不可口服:被胃酸分解。注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素*儿茶酚胺:被COMT甲基化*仲胺:被MAO氧化→醛→醇(AR复原)酸(AD氧化)↓临床用途:同时兴奋α-受体和β-受体用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救,制止鼻粘膜和牙龈出血。与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。制剂：注射剂〔盐酸或酒石酸肾上腺素注〕因：易被消化液分解，不宜口服拟肾上腺素药物的结构改造改造的目标药理作用均以冲动α-受体为主血管收缩，血压升高临床主要用于治疗休克和低血压βα相似的拟肾上腺素药物:去甲肾上腺素(Norepinephrine)去氧肾上腺素甲氧明(Methoxamine)间羟胺天然的肾上腺素受体冲动剂的β-碳为R构型，合成药物的活性构型也应是R〔－〕构型去甲肾上腺素

(Norepinephrine)*交感神经节后神经元的主要化学递质。*

兴奋α-受体*用于治疗休克和低血压异丙肾上腺素(Isoprenaline)*兴奋β-受体*抗休克、强心、平喘盐酸麻黄碱:

(EphedrineHydrochloride)存在于草麻黄和木贼麻黄等中的生物碱化学名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐12麻黄

【来源】麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄、及中麻黄、的草质茎。木贼麻黄【成分】主含生物碱：麻黄碱(左旋)、伪麻黄碱(右旋)。含量：木贼麻黄＞草麻黄＞中麻黄。【成效】辛、微苦，温。归肺、膀胱经。发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿生品发汗解表和利水消肿力强，多用于风寒表实证，胸闷喘咳，风水浮肿，风湿痹痛，阴疽，痰核。蜜麻黄性温偏润，辛散发汗作用缓和，增强了润肺止咳之功，以宣肺平喘止咳力胜。多用于表症已解，气喘咳嗽。物理性质：白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。熔点217-220°C。易溶于水〔1：4〕，溶于乙醇〔1：17〕，不溶于乙醚和氯仿中。旋光度为-33—-35.5°。光、空气、热等不易破坏。有两个手性中心，四个异构体。化学性质：1、本品水溶液与硫酸铜试液及氢氧化钠试液作用生成麻黄碱与铜盐的络合物，显蓝紫色，可溶于乙醚。2、麻黄碱在甲醇中与二硫化碳作用，生成荒酸衍生物，再遇铜离子那么生成麻黄碱荒酸铜呈黄色，加碱后变成黑棕色。3、本品被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛及甲胺，前者具有特臭，后者可使红色石蕊试纸变蓝，此为α-羟基和β-氨基化合物的一般反响。4、麻黄碱属芳烃胺类，氮原子在侧链上，与一般生物碱性质不完全相同，如本品与碘化汞钾等多种生物碱沉淀剂不产生沉淀。5、麻黄碱在碱性条件下，遇过氧化氢显红色，可用于比色测定。结构特点:(与肾上腺素比照)苯环上不带有酚羟基:不受COMT的影响，作用时间延长；化合物极性降低，易进入中枢，产生兴奋作用〔特殊管制的药物〕。α-碳上带有一个甲基:不易受MAO的氧化，作用时间延长，但中枢毒性增加。临床用途:4个异构体中活性最强的是(-)Ephedrine.兴奋α-受体和β-受体,呈现出松弛平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用。临床主要用于支气管哮喘和鼻塞等的治疗中枢兴奋性较大中枢副作用较大。用量过大或长期使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反响麻黄素的特殊管理盐酸伪麻黄碱:

(PseudophedrineHydrochloride)(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用，只有间接作用，中枢副作用较小，一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。甲氧明(Methoxamine)兴奋α1-受体，用于低血压和抗休克多巴胺(dopamine)为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体兴奋α-受体和β-受体,尤其是对心脏的β1-受体的冲动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克生物前体(Bioprecursorpordrug)相对于载体联结前药而言，没有载体联结，在体内经过酶催化的，除水解反响以外的氧化、复原、磷酸化和脱羧反响等方式活化的药物称为生物前体药物，简称生物前体。克仑特罗(Clenbuterol)*兴奋β2-受体*用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、支气管痉挛“瘦肉精〞盐酸克伦特罗：在饲料中添加这种药品后，可使猪的生长和瘦肉率提高10%以上由于瘦肉精进入体内后，具有分布快，消除慢的特点，体内含量过大可能出现肌肉震颤、头晕、呕吐、心悸等中毒病症----拟肾上腺素药的中毒病症对于患有高血压、心脏病人来说，危险性更大。沙丁胺醇(Salbutamol)1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇阿布叔醇(Albuterol)临床用途:选择性兴奋β2-受体，扩张支气管作用明显，作用持久；对心脏的β1-受体冲动作用较弱。临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等。取代基的作用:对α、β受体的选择性很重要

主要作用于α受体作用于α受体β受体作用于β受体氮上取代基对受体选择性产生影响的原因:在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲酯性的口袋，可容纳较大的烷基，而在α受体结合部位没有这样的口袋。取代基的增大有助于和β受体的疏水键合，并可使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键。§第三节组胺H1受体拮抗剂

组胺:Histamine化学命名:4(5)-(2-氨乙基)咪唑体内活性物质互变异构体:Histamine的存在和释放:在生物体内，组胺是一种重要的化学递质在细胞之间传递信息,参与一系列复杂的生理过程通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反响时肥大细胞的细胞膜改变,使组胺释放到细胞间液体中，作用不同的H受体亚型，产生相应的生理效应组胺的释放依赖于Ca2+和GTP的存在组胺受体作用的效应*作用于H1受体—肠道、子宫、支气管平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反响的发生*作用于H2受体—胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有关

*作用于H3受体—H3受体在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但机制不明确按作用环节抗组胺药物可分为:组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药受体拮抗剂直接

组胺H1受体拮抗剂组胺H2受体拮抗剂间接组胺H1受体拮抗剂经典的H1受体拮抗剂即第一代H1受体拮抗剂由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用而且对H1受体拮抗作用选择性不强，出现抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇静、局部麻醉等副作用。80年代以前上市非镇静性抗组胺药(第二代H1受体拮抗剂)1981年以后上市目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类亲脂性芳环局部乙二胺类、哌嗪类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类H1受体拮抗剂代表药物:

1.乙二胺类：曲吡那敏2.哌嗪类：盐酸西替利嗪3.氨基醚类：苯海拉明4.丙胺类:

马来酸氯苯那敏

5.哌啶类:阿司咪唑6.三环类:盐酸赛庚啶马来酸氯苯那敏:

(ChlorphenamineMaleate)化学名：N,N-二甲基–γ-(4-氯苯基)–2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐又名：扑尔敏理化性质:白色结晶性粉末，无臭，味苦。有升华性。在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶。其1%水溶液pH为4.0~5.0。

2.鉴别反响:ChlorphenamineMaleate与枸橼酸醋酐试液→水浴加热→显红紫色此为叔胺类反响:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反响ChlorphenamineMaleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反响→红色消失高锰酸钾与马来酸反响,高锰酸钾的红色褪色,马来酸生产二羟基丁二酸马来酸氯苯那敏的光学异构体:含一个手性碳,一对光学异构体S-(+)活性为消旋体的2倍，急性毒性较小R构型为消旋的1/90扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleate

(药用外消旋体)临床用途:ChlorphenamineMaleate是一种较强的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小儿。临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病。副作用：嗜睡、口渴、多尿。盐酸西替利嗪:

(CetirizineHydrochloride)2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐作用及临床用途:Cetirizine选择性作用于H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小。Cetirizine易离子化，不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。临床用作抗过敏药盐酸赛庚啶CyproheptadineHydrochloride其水溶液显酸性。

本品中含1.5分子结晶水，在溶解过程中溶液有乳化现象。本品具有叔胺结构，与硫酸甲醛试液作用，显灰绿色。本品临床用于荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、其他过敏性瘙痒性皮肤病。本品结构中含有不饱和双键，对光敏感，应遮光，密封保存。本品的饱和水溶液显氯化物的鉴别反响。···HCl·盐酸苯海拉明

DiphenhydramineHydrochloride氨基醚类抗组胺药适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病。对中枢神经系统有较强的抑制作用非镇静性抗组胺药:难以通过血脑屏障进入中枢丙胺类〔阿伐斯汀〕和哌嗪类〔西替利嗪〕是通过引入亲水性基团。氨基醚类〔氯马斯汀〕和三环类〔氯雷他定〕是对外周H1受体选择性较高。非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类〔咪唑斯汀〕，是选择性外周H1受体拮抗剂。§第四节局部麻醉药

LocalAnesthetics麻醉药的作用:某些神经〔中枢或外周〕的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失药物对神经系统必需要有选择性的、可逆性的抑制使意识、感觉和反射消失适用于外科手术麻醉药的分类:全身麻醉药(作用于中枢神经)吸入性全身麻醉药〔气体或易挥发性液体〕静脉麻醉药〔巴比妥和非巴比妥类〕局部麻醉药(作用于神经末梢或神经干)局部麻醉药:局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛局麻药的作用机制:局麻药降低神经细胞兴奋性，但不影响静息电位目前大多数研究者倾向于认为局麻药是通过与钠离子通道的某个(些)位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用的。但这个(些)结合位点的精确定位，以及为何所有的局麻药都作用于共同的位点，有待更深入的研究。局部麻醉药分类:

1.酯类:盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因2.酰胺类:盐酸利多卡因、吡咯卡因3.其他:*氨基酮类:盐酸达克罗宁*氨基醚类*氨基甲酸酯类*脒类:酯类局麻药:共同的结构:构成酯的两个局部芳香酸胺基醇盐酸普鲁卡因:

(ProcaineHydrochloride)化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐盐酸奴佛卡因普鲁卡因的发现:Procaine的发现及酯类局麻药的开展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。1532年,人们就知道南美洲的古柯树叶可止痛。1860年，Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱晶体，叫古柯碱，命名为可卡因(Cocaine)。1884年，Cocaine作为局麻药正式应用于临床。可卡因的缺点:成瘾性(三大毒品之一)致变态反响性、组织刺激性及水溶液不稳定等价格高昂，来源有限可卡因的结构优化:结构简化，寻找更好的药物苯甲酸酯类化合物的研究:·1890年证实对氨基苯甲酸乙酯具有局麻作用。·苯佐卡因的发现启示人们苯佐卡因和可卡因在结构上有某些联系。之后又发现氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局麻作用但溶解度较小，不能注射制成盐酸盐那么酸性太强为了克服化合物溶解度小的缺点，结合考虑可卡因分子中的醇胺结构，合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，终于在1904年开发出了普鲁卡因。氨代烷基侧链的重要性:可卡因分子中复杂的爱康宁结构相当于氨代烷基侧链至此，结构相当简单的局麻药根本结构得以确认。理化性质:·性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感。易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反响。化学特性：1、芳伯氨基2、酯基3、叔胺芳伯胺酯叔胺1、芳伯氨基本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存。①Procaine的芳伯氨基易被氧化变色pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。注射剂制备中要控制pH及温度，通入惰性气体，参加抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。②重氮偶合反响:与亚硝酸钠/稀盐酸生成重氮盐,再在OH-条件下与β-萘酚偶合,生成红色偶氮染料.2、酯基

①Procaine结构中的酯基，在酸碱和体内的酯酶均能促其水解。稳定PH3~3.5,pH<2.5或pH>4，水解加快；温度升高，水解加快。②ProcaineHydrochloride的水溶液加NaOH溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶假设不放置继续加热那么水解:3、叔胺生物碱沉淀反响4、鉴别反响:芳伯氨基:

①氧化变色②重氮偶合反响叔胺:生物碱沉淀反响。代谢:酯水解→对氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇排泄、脱氨脱羟氧化↓排泄排泄、结合物排泄↓↓临床用途:广泛使用的局麻药具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法不用于粘膜麻醉(外表麻醉).Procaine的结构改造:Procaine易水解失效，储存不易，作用持续时间短。为了克服易水解的缺点，提高酯基的稳定性,以Procaine为先导物，进行结构修饰。主要对其苯环、酯键和侧链进行改造苯环改造:电性效应→酯键水解减慢

丁卡因氯普鲁卡因羟普鲁卡因氨布卡因美布卡因侧链改造:立体位阻→使酯键不易水解海克卡因美普卡因将乙醇胺侧链延长→不影响活性

布他卡因匹多卡因酯键改造:O→S

硫卡因丁卡因(Tetracaine)**作用强，广泛使用的局麻药*浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉、粘膜麻醉(五官科)。布他卡因(Butacaine)丙醇胺侧链酰胺类局麻药酯类的根本结构:一个芳香酸通过酯键连接一个含氮侧链酰胺类的根本结构:酰胺键替代酯键，并将胺基和羰基的位置互换，氮原子连接在芳环上，羰基为侧链的一局部盐酸利多卡因:

(LidocaineHydrochloride)临床用途:局麻作用；抗心律失常结构特点:稳定性:Lidocaine酰胺键>Procaine酯键Lidocaine酰