药物制剂技术第二章 制药卫生

第二章制药卫生实训2人员进入D级洁净区标准程序和方法2.1 灭菌方法与无菌操作2.2

洁净室与空气洁净技术第二章制药卫生第二章

制药卫生制药卫生是药品生产管理的一项重要内容，涉及药品生产的全过程。在药品生产的各个环节中，强化制药卫生管理，落实各项制药卫生措施，是确保药品质量的重要手段，也是实施GMP制度的要求。本章重点阐述制药卫生常用的术语、无菌操作法、灭菌方法和空气洁净技术。学生通过本章的学习，应掌握药物制剂常用的灭菌方法、无菌操作法等基础知识。通过人员进出Ｄ级洁净区标准程序和方法的实训，学生应学会进出Ｄ级洁净区，从而具备生产操作前的基础技能。1．熟悉无菌操作法的要点。2．熟悉药物制剂常用的灭菌方法。3．掌握灭菌方法的定义及常用术语。学习目标第二章

制药卫生§2-1灭菌方法与无菌操作第二章

制药卫生1．灭菌方法的定义

灭菌方法系指用适当的物理或化学手段将物料中活的微生物杀灭或除去，从而使物料残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法。本法适用于制剂、原料、辅料及医疗器械等物品的灭菌。一、概述第二章

制药卫生2.常用术语不同的剂型、制剂和生产环境对微生物限定的要求不同。无菌：系指在指定物体、介质或环境中不存在任何活的微生物。灭菌：系指采用物理或化学等方法把物体上或介质中所有致病和非致病的微生物及芽孢全部杀死的操作。灭菌是制剂生产中的重要操作，对注射剂、眼用制剂等无菌制剂尤为重要。第二章

制药卫生2.常用术语消毒：系指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原性微生物。防腐：系指用物理或化学等方法防止和抑制微生物的生长、繁殖的操作，亦称抑菌。无菌物品是指物品中不含任何活的微生物，但对于任何一批无菌物品而言，绝对无菌既无法保证,也无法用试验来证实。一批物品的无菌特性只能通过物品中活微生物的概率来表述，即非无菌概率（ProbabilityofaNonsterileUnit，PNSU）或无菌保证水平（SterilityAssuranceLevel，SAL）。已灭菌物品达到的非无菌概率可通过验证确定。第二章

制药卫生1．干热灭菌法干热灭菌法是指将物品置于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中，利用干热空气杀灭微生物或消除热原物质的方法，包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法。通过加热可使蛋白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，导致微生物死亡。二、物理灭菌法干热灭菌柜第二章

制药卫生1．干热灭菌法灭菌方法定义适用范围常见设备火焰灭菌法被灭菌物品置于火焰上直接灼烧达到灭菌目的的方法适宜于不易被火焰损伤的瓷器、玻璃和金属制品如镊子、玻璃棒、搪瓷桶等器具的灭菌。不能用于药品的灭菌干热空气灭菌法利用干热空气杀灭微生物或消除热原物质的方法适用于耐高温但不宜被湿热蒸汽穿透或易被湿热蒸汽所破坏的物品灭菌，如玻璃器具、金属制容器、纤维制品、固体试药等干热灭菌柜、隧道灭菌器干热灭菌温度范围一般为160～190℃，当用于除热原时，温度范围一般为170～400℃，无论采用何种灭菌条件，均应保证灭菌后的物品的PNSU≤10-6。第二章

制药卫生2．湿热灭菌法湿热灭菌法是指将物品置于灭菌设备内利用饱和蒸汽、蒸汽-空气混合物、蒸汽-空气-水混合物、过热水等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他遇高温和潮湿性能稳定的物品，均可采用本法灭菌。湿热灭菌法包括热压灭菌、流通蒸汽灭菌、煮沸灭菌和低温间歇灭菌等。该法灭菌能力强，为热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。第二章

制药卫生2．湿热灭菌法（1）热压灭菌法在高压灭菌器内，利用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。本法是公认的最可靠的湿热灭菌法，经热压灭菌处理，能杀灭被灭菌物品中的所有细菌繁殖体和芽孢，故药品、容器、培养基、无菌衣、橡胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品均可采用本法灭菌。第二章

制药卫生2．湿热灭菌法（1）热压灭菌法温度(℃)表压（kPa）时间（分钟）115.568.65（0.7）30121.598.07（1.0）20126.5137.0（1.4）15表2-1-1热压灭菌所需的温度、压力与时间第二章

制药卫生2．湿热灭菌法（2）流通蒸汽灭菌法与煮沸灭菌法流通蒸汽灭菌是在常压不密闭的容器内，也可在灭菌器中进行，采用100℃的蒸汽加热杀灭微生物的方法。1～2ml注射剂、不耐高热的药品及不耐高压的橡胶制品均可采用本法。煮沸灭菌就是把安瓿或其他待灭菌物品放在沸水中加热进行灭菌。流通蒸汽灭菌与煮沸灭菌的参数通常为100℃，30～60分钟。此法不能保证杀灭所有的细菌芽孢，可添加适宜的抑菌剂。第二章

制药卫生2．湿热灭菌法（3）低温间歇灭菌方法此法是将待灭菌物品在60～80℃加热60分钟，杀死其中的细菌繁殖体，然后在室温或37℃恒温箱中放置24小时，让其中的芽孢发育成繁殖体，再进行第二次灭菌，反复三次以上，至杀死全部细菌的繁殖体和芽孢为止。本法适于必须用加热灭菌但又不耐较高温度的物料或制剂。灭菌过程时间长、效率低、效果差，须加适量的抑菌剂，以增强灭菌效果。第二章

制药卫生3．紫外线灭菌法系指用紫外线照射杀灭微生物的方法。紫外线灭菌机制是紫外线照射到微生物上，引起其核酸蛋白变性，同时紫外线照射后，空气产生微量的臭氧，共同发挥杀菌作用。用于灭菌的紫外线一般波长为200～300nm，对微生物具有极强的杀伤力，其中灭菌力最强的是波长为254nm的紫外线，对肠道病菌、黄曲霉菌等病菌能在较短时间内杀灭。可以广泛地用于纯净水、空气灭菌和表面灭菌。第二章

制药卫生4．过滤除菌法过滤除菌法是利用细菌不能通过致密具孔滤材，让药液或气体通过无菌的特定滤器，去除介质中活的和死的微生物，达到除菌的目的。主要用于热不稳定的低黏度药液和相关气体的洁净除菌处理。目前常用的过滤除菌器主要有微孔滤膜滤器、垂熔玻璃滤器和砂滤棒。第二章

制药卫生5．其他灭菌法（1）辐射灭菌法又称电离辐射灭菌，利用γ射线或β射线进行照射，穿透物品，杀灭其中的微生物而达到灭菌目的的灭菌方法。（2）微波灭菌法系指用微波照射杀灭微生物的方法。微波灭菌主要利用微波热效应使微生物体内蛋白质变性以及干扰微生物自身代谢，导致微生物死亡，达到微波灭菌的目的。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。第二章

制药卫生化学灭菌法是使用化学药品直接杀灭微生物的方法。化学灭菌法的目的在于减少微生物的数量，以控制一定的无菌状态。一般包括气体灭菌法和化学灭菌剂灭菌法。三、化学灭菌法第二章

制药卫生1．气体灭菌法气体灭菌法是通过使用化学药品的气体或蒸气对灭菌的物品、材料进行熏蒸，杀死微生物的方法。三、化学灭菌法第二章

制药卫生1．气体灭菌法气体灭菌法是通过使用化学药品的气体或蒸气对灭菌的物品、材料进行熏蒸，杀死微生物的方法。（1）环氧乙烷灭菌法具有较强的穿透力，易穿透塑料、纸板及固体粉末等物质，并易从被灭菌物品中消散。（2）甲醛蒸气熏蒸灭菌法甲醛蒸气与环氧乙烷相比，杀菌力更强，杀菌谱更广，但穿透力差，用于空气杀菌。（3）其他蒸气熏蒸灭菌法可用丙二醇、乳酸灭菌。丙二醇和乳酸的杀菌力不如甲醛，但对人体无害。第二章

制药卫生2．化学灭菌剂灭菌法本法是以化学药品作为消毒剂，配成有效浓度的液体，采用喷雾、涂抹或浸泡的方法达到消毒的目的。常用灭菌剂包括：甲醛、过氧乙酸、氢氧化钠、过氧化氢、次氯酸钠等。第二章

制药卫生无菌操作法是将整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。本法适用于不能用加热灭菌或不宜采用其他方法灭菌的无菌制剂的制备，如一些不耐热的药物，需要制成注射用粉针剂、眼用软膏、皮试液等。无菌分装和无菌冻干是最常见的无菌生产工艺。无菌操作必须在无菌操作室或无菌操作柜内进行，无菌操作室(柜)多利用层流洁净技术，确保所用的一切用具、材料以及操作空间应严格灭菌。无菌操作法对保证不耐热产品的质量至关重要，无菌操作室的灭菌是关键。四、无菌操作法第二章

制药卫生1．无菌操作室的灭菌无菌操作室应定期灭菌，常用甲醛、戊二醛、乳酸或丙二醇等蒸气熏蒸。室内的空间、用具、地面、墙壁等用75%的乙醇、甲酚、新洁尔灭等消毒剂喷洒或擦拭。其他用具尽量用热压灭菌法或干热灭菌法处理。每天工作前开启紫外线灯1小时，以保证操作环境的无菌状态。四、无菌操作法第二章

制药卫生2．无菌操作操作人员进入无菌操作室前应按规定沐浴风淋和换上无菌的工作衣、帽、口罩和鞋子，内衣和头发不得暴露，双手应按规定洗净并消毒后方可进行操作，以免造成污染。操作过程中所有的容器、用具、器械均要经过灭菌。第二章

制药卫生3．无菌检查法无菌检查法是用于检查要求无菌的药品、生物制品、医疗器具、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法。制剂经无菌操作法处理后，须经无菌检查法验证已无微生物存在，才能使用。《中国药典》2020年版四部(通则1101)规定的无菌检查法包括薄膜过滤法和直接接种法。1．了解层流与非层流洁净技术。2．熟悉洁净室空气洁净度级别及对应生产操作。3．掌握空气洁净技术的定义及净化的目的。学习目标第二章

制药卫生§2-2洁净室与空气洁净技术第二章

制药卫生GMP规定，制剂生产车间应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空气净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤功能，保证药品的生产环境符合要求。空气净化根据不同的生产工艺要求可分为工业洁净和生物洁净两大类。工业洁净应除去空气中悬浮的尘埃；生物洁净不仅应除去空气中的尘埃，还应除去悬浮的微生物，以创造空气洁净的环境。一、概述第二章

制药卫生1．空气净化的目的制药工厂空气净化系统，能有效控制空气中的含尘浓度，降低细菌污染水平，防止产品和洁净区受到微生物污染，防止用于制药生产的病毒、致病菌和芽孢菌的扩散和污染，防止诸如青霉素或其他高活性药品的扩散和污染，防止固体粉尘的扩散污染。第二章

制药卫生2．空气洁净技术空气净化技术主要是通过空气过滤，利用多孔过滤介质截留或吸附粉尘，控制空气(洁净空气室、洁净工作台)的洁净度，以保证产品纯度，提高成品率的一门技术。空气净化系统最主要的设备是空气过滤器，可分为初效过滤器、中效过滤器、高效过滤器。第二章

制药卫生2．空气洁净技术初效过滤器主要滤除大于5µm的悬浮粉尘，且有延长中、高效过滤器寿命的作用，过滤效率可达20%～80%。中效过滤器主要滤除大于1µm的尘粒，过滤效率可达20%～70%，一般置于高效过滤器之前。高效过滤器主要滤除小于1µm的尘埃，对0.3µm以上的微粒的过滤效率在99.97%以上，一般装于通风系统的末端，必须在中效过滤器保护下使用。过滤器常制成单元过滤器的形式，根据需要，可将多个单元过滤器连贯组合。第二章

制药卫生采用空气洁净技术，能使洁净室达到一定的洁净度，可满足各类药剂的需要。洁净室的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。无菌药品生产所需的洁净区可分为A级、B级、C级、D级4个级别。二、洁净室空气净化的标准第二章

制药卫生1．洁净室空气洁净度级别洁净度级别悬浮粒子最大允许数/（个/m3）静态(a)动态(b)≥0.5µm(d)≥5.0μm≥0.5μm(d)≥5.0μmA级(c)352020352020(a)B级(d)352029352,0002,900C级(d)352,0002,9003,520,00029,000D级(d)3,520,00029,000不作规定(e)不作规定(e)表2-2-1药品生产洁净室（区）空气洁净度级别表第二章

制药卫生2．无菌药品的生产操作环境示例洁净室应保持正压，洁净室之间按洁净度的高低依次相连，并有相应的压差(压差≥10Pa),以防止低级洁净室的空气逆流到高级洁净室。除有特殊要求外，洁净室的温度一般应为18～26℃，相对湿度为45%～65%，不同无菌制剂对生产操作环境的空气洁净度要求详见表。第二章

制药卫生2．无菌药品的生产操作环境示例洁净度级别最终灭菌产品的无菌操作示例C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封)直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗表2-2-3无菌药品生产环境的空气洁净度要求洁净度级别非最终灭菌产品的无菌操作示例B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌第二章

制药卫生洁净空气进入洁净室后，其流向直接影响室内洁净度。洁净室常用的空气洁净技术一般可分为：非层流型空调系统和层流洁净技术。三、空气洁净技术的应用第二章

制药卫生1．非层流型空调系统非层流型空调系统的气流运动形式是乱流，或称紊流，指空气流线呈不规则状态，各流线间尘埃易相互扩散。非层流型空调系统如图所示。系统的设备费用低，安装简单，但使用时不易将空气中的尘粒除净，只能达到稀释空气中尘粒浓度的效果，可使操作室内的洁净度达到D级或C级标准。

非层流型空调系统示意图第二章

制药卫生2．层流洁净技术层流洁净技术的气流运动形式是层流，是用高度净化的气流作载体，将操作室内产生的尘粒排出的空气净化方式。层流指空气流线呈同向平行状态，各流线间的尘埃不易相互扩散，亦称平行流。该气流即使遇到人、物等发尘体，进入气流中的尘埃也很少扩散到全室，而是随平行流迅速流出，洁净度可达A级，能够满足无菌操作的需要。第二章

制药卫生2．层流洁净技术（1）分类层流洁净室根据气流方向还可分为水平层流与垂直层流，如图。水平层流（左）与垂直层流（右）第二章

制药卫生2．层流洁净技术（2）层流净化工作台在药品生产或实验研究过程中，有些小规模的操作可用层流洁净工作台。洁净工作台的气流方向也可分为水平层流和垂直层流。洁净效果均可达到A级洁净度要求，能够满足无菌操作的需要。如图。第八章

其他制剂类制备实训项目2人员进入D级洁净区标准程序和方法一、实训目的1．掌握D级洁净区生产人员进出标准程序。2．掌握七步洗手法。第八章

其他制剂类制备二、器材准备1.实训场地：GMP模拟车间实训室。2.实训设施：更鞋柜、更衣柜、穿衣镜、烘手器等。3.实训材料：工作鞋、洁净工作服、口罩、手套、药用洗手液等。第八章

其他制剂类制备三、实训内容与步骤1.进入D级区的更衣程序（1）进入生产车间后，按《一般洁净区人员净化标准操作规程》要求，在门厅换上一般区工作鞋，进入男总更室或女总更室进行更衣，摘下手饰、手表等个人物品，存放在个人的更衣柜中，戴上工作帽、换上工作服后，通过洁净区入口再进入D级区一更。每进入一个洁净室或离开此洁净室随时将门轻轻关上。（2）进入D级区一更后，脱去一般区工作服及工作帽，再脱去外衣裤并放入更衣柜里，更鞋后进入洗手室。（3）进入洗手室，按照《洁净区洗手标准操作规程》洗手。佩戴眼镜者需用洗手液洗净眼镜，尤其是眼镜的鼻梁处，然后用纯化水冲洗干净，洗完后用自动烘手器将手及眼镜烘干。第八章

其他制剂类制备三、实训内容与步骤1.进入D级区的更衣程序（4）洗手后，进入二更室，先从洁净袋中取出洁净服，以先上后下的原则，先戴上口罩，再穿上洁净服上衣及裤子。（5）全部穿戴好后，面对镜子，整理好头发、口罩、洁净服。确保头发不外露、口罩及洁净服穿戴整齐。衣服穿戴过程中，不可将洁净服碰到地面，以免污染洁净服。（6）穿戴好衣服后，进入缓冲室，对于需接触物料及取样的岗位人员，在戴手套处戴上一次性手套。（7）戴好手套后，将手在自动感应手消毒器进行消毒，使消毒液充分润湿手部表面。再进入各自岗位进行生产操作。（8）每次进入D级洁净区，更换一次口罩。第八章

其他制剂类制备三、实训内容与步骤2.退出D级区的更衣程序（1）工作结束后，岗位人员退出到缓冲室，将一次性手套脱于手套存放桶里再退回到D级区二更室，以先下后上的原则，脱去洁净服裤子，再脱去洁净服上衣，最后将口罩摘下，一并放入相应收衣袋内。（2）将脱下的洁净服及口罩放于收衣桶内。再退回到一更后，穿回个人衣物，再穿戴好一般区的工作鞋、工作帽及工作服退出D级区。进出D级洁净区流程见图S-2-1，换洁净服的流程