创新药研发流程

2023/11/20创新药的研发流程2023-07-28贺志良chemZL

2023/11/20全球前十大制药企2023/11/20药物作用靶点先导化合物活性化合物候选药物临床前研究化学、制造和控制药代动力学安全性药理毒理研究制剂开发Pre-clinictoxicologystudiesCMCPharmacokinetics,PK临床研究Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验新药申请Newdrugapplication,NDAAPIInvestigationalNewDrugINDDMFCDE指导原那么INDsICH指导原那么创新药的一般流程2023/11/20Ivosidenib(AG-120)是由AgiosPharmaceuticals研发的一款IDH1抑制剂。拟用于治疗胆管癌和复发、难治性急性髓性白血病。目前美国FDA已经授予Ivosidenib孤儿药以及快速审评资格。2023年7月20正式美国上市。

ForexampleIvosidenib(AG-120)2023/11/20药物作用靶点Ivosidenib(AG-120)三羧酸循环〔代谢葡萄糖产生ATP,CO2〕异柠檬酸正常代谢为α-酮戊二酸，〔异柠檬酸脱氢酶〕IDH1/2，突变导致异柠檬酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸，2HG在突变的肿瘤细胞中累积，导致DNA或组蛋白过甲基化。IDH抑制剂通过作用于肿瘤细胞中的IDH突变位点.2023/11/20先导化合物到候选药Ivosidenib(AG-120)Firstinclass的药涉及做化合物的优化有100~1000个化合物更多，metoo和mebetter药可能只是根底上用同样的靶点再筛选几十种化合物。高通量筛选化合物催生研发效劳外包行业CRO〔化合物〕国内CRO企业：药明康德康龙化成凯莱英睿智化学桑迪亚泓博智源等蛋白结构，药物一半以上靶点是酶、30%是激酶AI或者的活性分子库2023/11/20临床前的研究Ivosidenib(AG-120)临床前CRO企业：药明康德康龙化成桑迪亚睿智化学等CDMO企业：合全药业博腾药业药石科技康龙化成凯莱英九洲药业等2023/11/20IND申请受理号原料药受理号：制剂受理号：申请人

化合物名称申请名称（中.英文）或实验室代号现名称是否经药典委员会核定：结构式明晰的化合物的立体构型分子式

分子量

剂型及给药途径备注：用于I期临床研究的暂定剂型规格备注：用于I期临床研究的暂定规格临床研究信息拟定的适应症，拟开展的临床研究项目。2023/11/20IND申请原料药合成化学反应式，精制方法及现有的试制模式化学反应式中需标明的反应条件、所用溶剂、试剂、催化剂等。提供关键物料的生产商、合成工艺和质量控制信息等。说明拟定的临床批次制备地址。原料药结构的确证列出结构确证使用的方法及方法及简要的结构解析总结。原料药关键理化特性列出可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等，理化性质。如可能，请列明不同介质（如不同的PH）中的具体溶解度数据。原料药质量控制项目方法限度

简述方法，如HPLC

对于涉及安全的关键项目需列出具体的检查方法和方法学验证总结，例如有关物质、残留溶剂、I类重金属检测方法等。关键批次分析数据需以附件形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床前研究等）的分析数据。另结合原料药的相关研究信息，附件形式提交杂质质谱分析结果。原料药稳定性总结提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完成）考察时间、考察项目变化趋势以及初步结论。列明初步的包装储存条件。2023/11/20IND申请制剂处方的组成、工艺描述及现有试制规模列明制剂的处方组成，提供简要的工艺描述，对于无菌制剂需提供详细的灭菌、除菌工艺条件，非常规工艺制剂需要提供较详细的工艺描述。说明拟定的临床批次制备地址。制剂的质量控制项目方法限度

简述方法，如HPLC

对于涉及安全性以及制剂学特性的关键项目需列出具体的检查方法和方法学验证总结，比如有关物质检查、溶出度、释放度检查等。关键批次分析数据需以附件形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床前研究等）的分析数据。另结合原料药的相关研究信息，附件形式提交杂质质谱分析结果。制剂稳定性总结提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完成）考察时间、考察项目变化趋势以及初步结论。临床需要进行配伍使用以及有特殊使用要求的制剂需要提供相关稳定性实验结果。列明拟定的包装和储存条件。2023/11/20I期临床新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验，称之为Ⅰ期临床试验。这一阶段的临床试验一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者，药理学及人体平安性评价试验，目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案和平安剂量提供依据。II期临床必须在真正的病人身上进行临床研究，即Ⅱ期临床试验。Ⅱ期的临床试验通常需要征集100－500名相关病人进行试验。其主要目的是获得药物治疗有效性资料。III期临床Ⅲ期的临床试验通常需1000－5000名临床和住院病人，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系.临床试验大医院合作。2023/11/20新药申请上市NDAIvosidenib2023/11/20API原料药原料药英文名API(ActivePharmaceuticalIngredient)原料药在ICHQ7A中的完善定义：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。AgiosPharmaceuticals可能找几家药厂生产原料药〔开始根本都是定制〕，制剂厂做制剂。药品上市许可持有人(MAH)制度仿制药〔等到专利过了20年〕GMP生产，CTD格式的DMF文件注册资料，生产验证,EHS等等概念。20