乳酸酸中毒的相关研究进展

乳酸酸中毒的有关研究进展乳酸是体内碳水化合物和非必需氨基酸非常重要的中间代谢产物，重症患者血中乳酸浓度升高的水平对患者预后甚至病死率有着重要的警示作用。本文通过综述乳酸酸中毒的临床意义及潜在的治疗办法，阐明乳酸对机体的作用及其对疾病预后的潜在乎义，为重症疾病治疗提供新的思路。[Abstract]Lactateisoneofthemostcrucialintermediatesincarbohydrateandnonessentialaminoacidmetabolism，inaddition，thepresenceofelevatedlactatelevelsincriticallyillpatientshasimportantimplicationsforprognosisandmortality.Thepaperreviewstheclinicalroleoflacticacidandthepotentialtreatments，elucidatestheimportantroleandprognosticsignificanceoflacticacidandprovidesnewthoughtsforthetherapiesofseverediseases.[Keywords]Lactatemetabolism；Lacticacidosis；Sepsis乳酸是机体细胞代谢的重要产物，鉴于细胞新陈代谢及细胞间互相作用的复杂性，乳酸是某种细胞的代谢废物，而有可能是另外某种细胞的代谢原料。重症患者血中乳酸浓度升高的水平对患者预后甚至病死率有着重要的警示作用。本文将从乳酸代谢和乳酸酸中毒的病理生理机制、乳酸酸中毒的病因与分类、乳酸酸中毒与重症疾病和脓毒症的关系、乳酸酸中毒的治疗方法以及对乳酸的展望等方面展开简短综述。1乳酸代谢血乳酸水平反映机体组织摄入与产出的平衡状态。葡萄糖在无氧条件或线粒体损伤时，分解为丙酮酸后在乳酸脱氢酶催化下生成乳酸。在正常状况下乳酸与丙酮酸的比值为10∶1，该比值的平衡由还原性辅酶Ⅰ（NADH）与辅酶Ⅰ（NAD）的比值决定。当组织缺氧时还原性辅酶Ⅰ（NADH）数量增加，则血中乳酸升高。事实上，乳酸是机体内重复运用率最高的中间代谢产物之一。机体每天大概产生1500mmol乳酸，其排泄重要通过肝脏（60%）和肾脏（30%）排出[1]。机体组织产生的乳酸经由肝脏和肾脏再摄入参加新陈代谢即科里循环（Coricycle）。肾脏排泄乳酸的下限是6～10mmol/L，因此只有血乳酸水平达成非常高的水平时，才会经肾脏排出[2]。安静状态下，机体乳酸重要来源于皮肤（25%）、红细胞（20%）、中枢神经系统（20%）、肌肉（25%）和胃肠道（10%）。在紧张状态下时，升高的乳酸重要来源于骨骼肌。早在20世纪30～70年代，乳酸被普遍认为是生理状态下对机体无用的终末代谢产物。Brooks[3]在1985年引入乳酸穿梭的概念。骨骼肌无论是在乳酸的产生，还是再摄入与运用都是乳酸穿梭的重要场合。在静息状态下，血中乳酸和丙酮酸浓度处在平衡状态。在应激或运动状态下，肌肉糖酵解增加，乳酸再摄取减少。在恢复期，甚至运动时间延长时，肌肉由乳酸产生场合变为乳酸消耗和有氧氧化场合。同时，心脏和脑在乳酸的再摄取、进行有氧氧化方面同样发挥一定作用。Miller等[4]采用阻断乳酸的办法进行实验，成果显示血中乳酸与葡萄糖竞争成为能源物质。在中低强度运动时，乳酸是一种非常重要的糖异生前体。红细胞和血浆在乳酸胞间穿梭过程中起着核心性作用。在运动过程中，骨骼肌产生乳酸，乳酸浓度随着肌肉、细胞间液、血浆到红细胞扩散递减。红细胞通过膜表面单氨酸转运蛋白将乳酸转运至胞内，且维持乳酸在一定的梯度水平。当红细胞被血液运输至乳酸再摄取区域时，即将乳酸运输至乳酸氧化组织。在多数状况下，红细胞能够摄取乳酸，并将乳酸浓度维持在肌肉与血浆乳酸梯度之间的平衡状态。Brooks[5]在1998年进一步提出乳酸胞内穿梭理论。该理论的基础在于乳酸脱氢酶是糖分解過程中速度最快的酶，并且丙酮酸与乳酸的平衡，更有助于乳酸的产生。乳酸产生在细胞质内，然后转运至线粒体内，在线粒体内由线粒体乳酸脱氢酶将乳酸重新转化为丙酮酸，然后在丙酮酸脱氢酶的作用下氧化成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环（Krebcycle）。2乳酸酸中毒乳酸在生理pH环境下能够完全电离成乳酸盐和H+。数十年来，始终存在着误解就是，大量产生的乳酸分解形成H+造成酸中毒的重要因素。普遍观点认为，人血中酸碱平衡重要遵照两个理论，一是Henderson-Hasselbach公式（1918），另一种是基础酸量过剩[6]。在Henderson-Hasselbach公式中，酸碱平衡取决于血浆[H+]与PCO2、PCO2与[HCO3-]。另首先，基础酸量过剩，描述的是基础酸量平衡，根据的是PCO2与基础酸值的关系（基础过剩是基础酸值超出的毫当量，或者是滴定PCO2为40mmHg（1mmHg=0.133kPa），温度为37℃的1L血至pH7.40所需酸量）。Robergs等[7]辩驳上述传统观点，理由在于乳酸脱氢酶参加的催化反映过程中产生的是乳酸盐而非乳酸，产生乳酸盐的同时消耗H+，从而减轻胞内酸中毒。该理论解释了高强的运动和组织缺氧时乳酸在酸代谢中的作用。Stewart随即提出基础酸平衡观点，进一步解释了乳酸盐在乳酸代谢中的作用[8]。参加该平衡的因子有碳酸氢根离子形成、碳酸盐离子形成、水分解和弱酸分解、电荷平衡和质量守恒。其中3个独立影响因素是PCO2、弱酸总量和强离子差别或全部强阳离子与全部强酸性阴离子间差别。在该理论模型中，乳酸盐是一种强离子，乳酸盐的蓄积可减少强离子差别，进而引发水和弱酸分解的变化。该理论解释了乳酸盐在引发乳酸酸中毒中的作用，即便其作用微乎其微，但乳酸盐不是引发[H+]升高的唯一因素。临床上，乳酸酸中毒发生于乳酸产生量增加或新陈代谢受损。鉴于肝脏乳酸盐代谢的巨大潜能，因产生量增加引发乳酸水平升高，经常在1～2h恢复至正常水平。如果乳酸酸中毒超出2h，意味着乳酸产生量持续增加或肝脏酸代谢功效下降。高乳酸血症定义为乳酸水平在2～5mmol/L，严重乳酸水平增高定义为乳酸水平>5mmol/L。乳酸酸中毒经常合并阴离子间隙增加，因素在于缓冲液中HCO3-消耗减少，而没有Cl-增加。阴离子间隙取决于未测量阴离子值，因此阴离子间隙变化可间接反映血乳酸水平。乳酸酸中毒分为阴离子间隙正常型和阴离子间隙增高型。阴离子间隙增高型发生在影响基础酸值的状况下，如实验室检测错误、容量减少引发的高蛋白血症，代谢性和呼吸性碱中毒（由磷酸果糖激酶激活引发），阴离子蛋白增加及严重的高磷酸血症。高乳酸血症也可发生在血浆正常pH值时或碱中毒时。碱中毒时发生乳酸酸中毒的因素在于复杂的基础酸性物质的存在，随着呼吸性或代谢性碱中毒掩盖了乳酸浓度的增加。通过比较阴离子间隙变化（△AG）与碳酸氢盐离子浓度变化（△HCO3）的比值δ（△AG/△HCO3）可反映基础酸平衡时复杂的物质变化。3病因与分类根据组织与否缺氧乳酸酸中毒可分为A型和B型。A型乳酸酸中毒是最常见的一组酸中毒形式，机制在于组织缺氧引发全身性或局部的灌注局限性，糖酵解增加，血携氧能力下降或组织氧交换能力下降。除了肌肉过量运动外，其它引发A型乳酸酸中毒的状况极少见。氧供不充足减缓了线粒体新陈代谢，引发丙酮酸盐向乳酸盐转换增加。作为副产品的NAD+产生增加，从而确保糖酵解的继续。如果低氧是其中唯一的影响因素，那么组织必然代偿性增加血流量。B型乳酸酸中毒较少见，该类型酸中毒存在于没有证据证明存在组织缺氧却存在高乳酸血症的状况下。但是，诸多引发B型乳酸酸中毒的状况掩盖了组织低灌注事实。常见的药品和毒素，如核苷酸反转录酶克制剂、酒精中毒、水杨酸类药品、丙泊酚和氰化物通过氧化磷酸化造成乳酸酸中毒[9]。二甲双胍通过克制线粒体呼吸链复合物1，克制肝糖异生，引发乳酸产量增加，代谢减少[10]。β2受体激动剂，涉及可卡因、肾上腺素、吸入性沙丁胺醇和特布他林刺激糖酵解，引发乳酸水平增加。其它某些疾病同样能够引发高乳酸血症。乳酸酸中毒在糖尿病酮症酸中毒中是一种很常见的体现，这可能是多因素作用的成果：二甲双胍的使用，红细胞产生D型乳酸盐增加，糖酵解引发L型乳酸盐增加[11]。乳酸酸中毒与白血病和肿瘤存在有关性，其机制可能是肿瘤细胞糖酵解活性增强（Warburg效应），肿瘤组织氧供局限性及肝转移引发的乳酸盐去除能力下降[12]。乳酸酸中毒有时随着发生于嗜铬细胞瘤或肾上腺切除术中的并发症，其机制可能是肾上腺诱发糖异生引发血浆中丙酮酸水平升高，同时儿茶酚胺引发血管收缩，造成局部组织缺血，糖酵解增加。严重肝脏疾病时，肝脏去除乳酸能力下降，进一步加剧乳酸酸中毒。维生素B1缺少同样会引发B型乳酸酸中毒，由于维生素B1是丙酮酸脱氢酶和糖酵解的重要辅因子[13]。脓毒症时多器官功效紊乱，造成动脉压减少，微循环功效紊乱，组织氧和营养物质摄取能力下降。Gore等[14]研究提示，脓毒症患者氧耗、葡萄糖与丙酮酸产生和氧化的比值均高于健康志愿者。因此，膿毒症引发的高乳酸盐与组织低氧供可能无关，而可能与乳酸产生增加有关。在低容量和中高容量休克患者体内肾上腺素水平均升高，作用于β2受体，调节肌肉产生大量的乳酸盐释放入血，而不是由于组织缺氧引发。4乳酸盐与重症疾病和脓毒症的关系重症疾病患者常随着高乳酸盐。该类患者出现乳酸盐水平升高时，意味着预后较差。在复苏早期，乳酸相较于血流动力学能更加好地预测患者预后。事实上，当患者血乳酸水平>5mmol/L，且存在酸中毒（pH<7.35）时，患者病死率高达80%[15]。Khosravani等[16]一项大样本回想性研究发现，血乳酸水平≥2mmol/L是成人需要入住重症监护病房（ICU）的独立危险因素。因此，乳酸水平含有评定急诊科和ICU患者危险等级的作用。以乳酸为导向的治疗办法，能够减少心脏手术患者术后病死率[17]，且不劣于中心静脉氧合导向治疗[18]。采用乳酸导向治疗期间，液体及血管扩张药使用量明显增加，在呼吸机支持治疗时间和ICU滞留时间方面下降[19]。因此，临床医生准备进行治疗解决时，发现乳酸水平升高，应提高警惕。脓毒症患者升高的乳酸水平，与脓毒症患者疾病严重程度存在有关性。Marik等[20]提出，高乳酸本身不是厌氧代谢引发，而是继发于应激反映和内源性或外源性儿茶酚胺所致。Marik等[20]进一步强调，氧运增加抵消存在的氧债，可能会给患者带来伤害，并且脓毒症患者复苏过程中，也不应以去除乳酸作为最后目的。5治疗5.1循环和呼吸支持治疗乳酸酸中毒时，应及时应用血管活性药品和肌松药恢复组织灌注[21]。酸血症时机体对血管活性药品的反映性下降，造成药品使用量增加。大剂量的血管活性药品持续作用于β2受体，进一步减少组织灌注，加剧高乳酸血症。因此，应合理滴定血管活性药品的剂量。晶体液和胶体液在恢复组织低灌注方面均是有效的。然而，羟乙基淀粉有增加患者急性肾损伤、出血及患者病死率的风险，因此，使用胶体时，应注意同时补充白蛋白。生理盐水会引发或加剧非阴离子间隙变化性酸中毒，并减少钙离子水平，造成心功效下降，并且高氯性液体与急性肾损伤存在有关性[22]。晶体液不会引发非阴离子间隙变化的代谢性酸中毒，并且能够减少急性肾损伤的风险，但有时会引发碱中毒。晶体液涉及碳酸氢盐和平衡盐溶液，如含乳酸盐的林格液、含醋酸盐和葡萄糖盐的等离子液体。组织氧供取决于心输出量、局部血流、血红蛋白浓度和氧分压。红细胞的携氧能力取决于血红蛋白水平不低于7g/dL。气管插管机械通气能提供适宜的吸入氧浓度，确保足够的氧分压。如果高碳酸血症，特别是酸中毒持续存在或恶化时，可使用有创机械通气。5.2提高微循環灌注微循环灌注低下持续存在，则患者临床预后较差甚至死亡。某些药品，如多巴酚丁胺、乙酰胆碱、硝酸甘油能够提高微循环灌注，减少高乳酸血症，甚至提高患者预后[23]。将来治疗乳酸酸中毒很有可能优先考虑提高微循环灌注5.3治疗乳酸酸中毒的原发疾病治疗乳酸酸中毒时应注意同时治疗原发病，如脓毒症患者使用适宜的抗生素；解决心律失常，复律治疗，及严重心衰患者的左心室辅助治疗；急性心梗的冠脉介入治疗；外伤、组织局部缺血或中毒性巨结肠的手术治疗；透析毒素或药品；停止使用部分药品；减小恶性肿瘤体积。5.4基础管理鉴于酸血症的潜在危害性，有医生建议为严重酸血症（血pH<7.2）患者静脉应用碳酸氢钠。但是碳酸氢盐在减少患者病死率或改善血流动力学方面尚缺少证据支持[24]。同时，碳酸氢盐的使用与胞内酸化和钙离子浓度减少存在很大的有关性。碳酸氢盐使用后，引发CO2聚集，造成细胞内酸化程度加剧；血中钙离子浓度取决于血pH值变化，当应用碳酸氢盐后，减少血钙离子水平，进一步引发心功效变化。大量快速使用碳酸氢盐时，会发生严重的细胞内酸化，妨碍CO2从组织内运出及肺的排出。透析治疗提高血症碳酸氢盐浓度，避免钙离子水平下降、容量负荷过重及血液高渗状态（使用碳酸氢盐的潜在并发症），并且能够去除代谢性酸中毒有关性物质（如二甲双胍）。其它减少CO2产生的缓冲液有三羟甲基氨基甲烷（THAM）和Carbicarb（碳酸钠和碳酸氢钠1∶1混合液）。现在只有THAM用于临床，但是这些缓冲液或其它减少CO2生成甚至消耗CO2的抱负缓冲液需要进一步实验验证。5.5将来可能的治疗办法乳酸酸中毒时Na+-H+交换酶NHE1激活，引发心脏Na+、H+超载。在脓毒症、低氧、出血性休克或心搏停止所致乳酸酸中毒的实验模型中，NHE1阻断剂能够改善乳酸酸中毒和低血压，提高心功效和组织氧供，改善复苏效果，减少病死率。癌细胞能够在有氧条件下进行糖酵解，运用乳酸作为原料[25]。肿瘤微环境产生的乳酸和质子是肿瘤增殖、维持和代谢的重要调节因子。LDH和乳酸转运蛋白克制剂用于治疗癌症，也能够用于治疗肿瘤有关性乳酸酸中毒。6展望乳酸盐是体内重要代谢产物，是机体代谢状况的“晴雨表”。随着对乳酸盐及其亚型检测技术水平的提高，对乳酸盐作用及代谢的不停进一步，乳酸目的导向治疗有可能成为重症疾病（如脓毒症）治疗的核心靶点。[参考文献][1]CanoN.Bench-to-bedsidereview：glucoseproductionfromthekidney[J].CritCare，，6（4）：317-321.[2]BellomoR.Bench-to-bedsidereview：lactateandthekidney[J].CritCare，，6（4）：322-326.[3]BrooksGA.Lactate：glycolyticendproductandoxidativesubstrateduringsustainedexerciseinmammals-the“lactateshuttle”[J].CircRespirMetabProcLifeSci，1985：208-218.[4]MillerBF，FattorJA，JacobsKA，etal.Lactateandglucoseinteractionsduringrestandexerciseinmen：effectofexogenouslactateinfusion[J].JPhysiol，，544（Pt3）：963-975.[5]BrooksGA.Mammalianfuelutilizationduringsustainedexercise[J].CompBiochemPhysiolMolBiol，1998，120（1）：89-107.[6]KurtzI，KrautJ，OrnekianVJ.Acid-baseanalysis：acritiqueofStewartandbicarbonate-centeredapproaches[J].AmRenalPhysiol，，294（5）：F1009-F1031.[7]RobergsRA，GhiasvandF，ParkerD.Thewanderingargumentfavoringalacticacidosis[J].AmRegulIntegrCompPhysiol，，291：R238-R239.[8]FenclV，LeithDE.Stewart’squantitativeacid-basechemistry：applicationsinbiologyandmedicine[J].RespirPhysiol，1993，91（1）：1-16.[9]KrautJA，MadiasNE.Lacticacidosis[J].NEnglJMed，，371（24）：2309-2319.[10]DeFronzoR，FlemingGA，ChenK，etal.Metformin-associatedlacticacidosis：Currentperspectivesoncausesandrisk[J].Metabolism，，65（2）：20-29.[11]FeenstraRA，KiewietMKP，BoermaEC，etal.Lacticacidosisindiabeticketoacidosis[J].BMJCaseRep，，：bcr203594.[12]ScorzaFA，FinstererJ.Seafoodconsumptionforimprovingcardiacandcerebralmanifestationsofmitochondrialencephalopathy，lacticacidosis，andstroke-likeepisodes[J].AnnTranslMed，，5（17）：369.[13]ShahS，WaldE.TypeBlacticacidosissecondarytothiaminedeficiencyinachildwithmalignancy[J].Pediatrics，，135：e221-e224.[14]GoreDC，JahoorF，HibbertJM，etal.Lacticacidosisduringsepsisisrelatedtoincreasedpyruvateproduction，notdeficitsintissueoxygenavailability[J].AnnSurg，1996，224：97-102.[15]StacpoolePW，WrightEC，BaumgartnerTG，etal.Naturalhistoryandcourseofacquiredlacticacidosisinadults.DCA-LacticAcidosisStudyGroup[J].AmJMed，1994，97（1）：47-54.[16]KhosravaniH，ShahporiR，StelfoxHT，etal.Occurrenceandadverseeffectonoutcomeofhyperlactatemiainthecriticallyill[J].CritCare，，13（3）：R90.[17]JansenTC，vanBommelJ，MulderPG，etal.Theprognosticvalueofbloodlactatelevelsrelativetothatofvitalsignsinthepre-hospitalsetting：apilotstudy[J].CritCare，，12（6）：R160.[18]BakkerJ，NijstenMW，JansenTC.Clinicaluseoflactatemonitoringincriticallyillpatients[J].AnnIntensiveCare，，3（1）：12.[19]JansenTC，vanBommelJ，SchoonderbeekFJ，etal.Earlylactate-guidedtherapyinintensivecareunitpatients：amulticenter，open-label，randomizedcontrolledtrial[J].AmJRespirCrit